Мезавант

МНН: Месалазин
Производитель: Космо С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Mesalazine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121786
Период регистрации: 30.10.2015 - 30.10.2020

Инструкция

Торговое название

Мезавант

Международное непатентованное название

Месалазин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, с пролонгированным высвобождением, 1.2 г

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: месалазин 1200 мг,

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза) 7MF, натрия карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза) НХF, воск карнаубский, кислота стеариновая, кремния диоксид коллоидный гидратированный, натрия крахмал гликолят (карбоксиметилкрахмал) (тип А), тальк, магния стеарат, вода очищеннаяа,

состав оболочки: тальк, сополимер кислоты метакриловой (тип А), сополимер кислоты метакриловой (тип В), триэтилцитрат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), полиэтиленгликоль 6000, этанола, этанол/вода очищеннаяа.

а - Удаляется в процессе производства

Описание

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, с пролонгированным высвобождением, красно-коричневого цвета, эллипсоидной формы, с гравировкой «S476» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Кишечные противовоспалительные препараты. Аминосалициловая кислота и аналогичные препараты. Месалазин.

Код АТХ A07EC02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Механизм действия месалазина (5-ASA) не до конца ясен, но, по-видимому, его действие является топическим, и поэтому клиническая эффективность препарата Мезавант не коррелирует с фармакокинетическим профилем. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (Ac-5-ASA), которая фармакологически неактивна.

Всасывание

Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что после приема здоровыми добровольцами препарата натощак однократно в дозе 1.2 г месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. На сцинтиграфических изображениях обнаруживаются следы радиоактивно меченного месалазина на протяжении толстой кишки, что указывает на распространение месалазина по всему этому отделу желудочно-кишечного тракта. Полный распад таблетки препарата Мезавант и высвобождение месалазина происходило примерно через 17.4 часа.

После приема препарата Мезавант здоровыми добровольцами в дозе 2.4 г или 4.8 г один раз в сутки в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22% от принятой дозы.

В исследовании приема однократной дозы, препарат Мезавант принимался здоровыми добровольцами натощак в дозах 1.2 г, 2.4 г и 4.8 г. Концентрация месалазина в плазме достигала определяемого уровня через 2 часа (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 часов (медиана). Фармакокинетические параметры варьировали в широких пределах у разных субъектов. Величина системного воздействия месалазина, выражаемая в значении площади под кривой «концентрация – время» (AUC) была пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз препарата от 1.2 г до 4.8 г. Максимальная концентрация месалазина в плазме (Cmax) повышалась почти прямо пропорционально в диапазоне доз от 1.2 г до 2.4 г, и менее, чем пропорционально, в диапазоне доз от 2.4 г до 4.8 г, со значением, нормированным по дозе при 4.8 г, составляющим, в среднем, 74% от нормированного значения при 2.4 г, исходя из геометрических средних значений.

В фармакокинетическом исследовании однократной и многократных доз препарата Мезавант после приема доз 2.4 г и 4.8 г вместе с обычной пищей 56 здоровыми добровольцами, концентрации месалазина в плазме достигали определяемых уровней через 4 часа, а максимального значения - через 8 часов после приема однократной дозы. В равновесной концентрации (которая, как правило, достигалась через 2 дня после приема дозы), накопление 5-аминосалициловой кислоты превышало значение, которое ожидалось, исходя из фармакокинетики однократной дозы, в 1.1- и в 1.4-раза для доз 2.4 г и 4.8 г, соответственно.

Прием препарата Мезавант однократно в дозе 4.8 г с пищей с высоким содержанием жира приводил к дальнейшей задержке поглощения, и концентрации месалазина в плазме достигали определяемых уровней примерно через 4 часа после приема дозы. Тем не менее, прием пищи с высоким содержанием жира приводил к повышению величины системного воздействия месалазина (среднего Cmax на 91%, среднего AUC на 16%) по сравнению с результатами после приема натощак. В исследованиях фазы 3 препарат Мезавант принимался с пищей.

В фармакокинетическом исследовании однократной дозы препарат Мезавант принимался в дозе 4.8 г натощак 71 здоровыми добровольцами мужского и женского пола (28 молодых (18-35 лет); 28 пожилых (65-75 лет); 15 пожилых (> 75 лет)). С увеличением возраста повышалась величина системного воздействия (до 2-кратного значения, исходя из значений AUCO-t, AUCO- и Cmax) месалазина и его метаболита, N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, но процент абсорбированного месалазина при этом не изменялся. С возрастом кажущийся период полувыведения месалазина увеличивался, хотя наблюдалась высокая вариабельность среди субъектов. Величины системного воздействия у отдельных субъектов отрицательно коррелировали с функцией почек, оцененной по клиренсу креатинина.

Распределение

После приема препарата Мезавант профиль распределения месалазина, предположительно является таким же, как и у других препаратов, содержащих месалазин. Месалазин имеет относительно небольшой объем распределения - примерно 18 л, что подтверждает минимальное проникновение присутствующего в системном кровотоке лекарственного препарата из сосудов во внесосудистое (экстраваскулярное) пространство. В условиях in vitro 43% месалазина и 78-83% N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты находятся в связанном с белками плазмы состоянии при концентрациях в плазме до 2.5 мкг/мл и до 10 мкг/мл, соответственно.

Биотрансформация

Единственным метаболитом месалазина является N-ацетил-5-аминосалициловая кислота, которая является фармакологически неактивной. Ее формирование опосредовано активностью N-ацетилтрансферазы-1 (NAT-1) в печени и в цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.

Выведение

Выводится поглощенный месалазин, главным образом, через почки, после метаболизации до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (ацетилирования). Однако в небольшом количестве лекарственный препарат также выводится в неизмененном виде с мочой. Из примерно 21-22% поглощенной дозы, менее 8% дозы выводится из организма в неизмененной форме с мочой в состоянии равновесной концентрации по истечении 24 часов, тогда как более чем 13% дозы выводится в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущиеся периоды полувыведения месалазина и его основного метаболита после приема препарата Мезавант в дозах 2.4 г и 4.8 г составляют, в среднем, 7-9 часов и 8-12 часов, соответственно.

Печеночная недостаточность

Нет данных о применении препарата Мезавант у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Системное воздействие месалазина вдвое выше у пожилых субъектов (> 65 лет, со средним клиренсом креатинина 68-76 мл/млн) по сравнению с субъектами молодого возраста (18-35 лет, среднее значение клиренса креатинина; 124 мл/мин) после однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г. Величина системного воздействия у отдельных субъектов отрицательно коррелировала с функцией почек, оцененной на основании клиренса креатинина.

Пожилые пациенты

В клинической практике следует учитывать потенциальное негативное влияние на безопасность применения препарата Мезавант у лиц пожилого возраста. Кроме того, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина могут приводить к повышению риска неблагоприятных реакций, связанных с нефротоксичностью (см. раздел «Особые указания»).

В различных клинических исследованиях препарата Мезавант, концентрации месалазина в плазме крови у женщин были до 2 раз выше, чем у мужчин.

Исходя из ограниченных фармакокинетических данных, фармакокинетика 5-ASA и Ac-5-ASA сравнима у пациентов европейской и латиноамериканской популяции.

Исследований по фармакокинетике у лиц пожилого возраста не проводилось.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия месалазина до конца не изучен, но, по-видимому, он оказывает местное противовоспалительное действие на эпителиальные клетки толстой кишки. Продукция слизистой оболочкой метаболитов арахидоновой кислоты, как за счет действия циклооксигеназы, так и липоксигеназы, повышается у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, и вполне возможно, что месалазин уменьшает воспаление за счет блокирования активности циклооксигеназы и ингибирования продукции простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает потенциалом ингибирования активации ядерного фактора каппа В (NFkB) и, следовательно, производства ключевых провоспалительных цитокинов. Совсем недавно, было сделано предположение, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR- (-форма рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом) может быть фактором развития язвенного колита. Агонисты рецепторов PPAR- показали эффективность в лечении язвенного колита, и появляется все больше доказательств того, что механизм действия месалазина может быть опосредован рецепторами PPAR-.

Фармакодинамические эффекты

Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1.2 г месалазина (5-аминосалициловой кислоты) в системе многокомпонентной матрицы. Ядро покрыто оболочкой, состоящей из сополимера метакриловой кислоты - метилметакрилата (1:1) и сополимера метакриловой кислоты - метилметакрилата (1:2), которые предназначены для задержки высвобождения месалазина до достижения значения рН приблизительно равного 7.

Клиническая эффективность и безопасность

Препарат Мезавант был исследован в рамках двух плацебо-контролируемых исследований III фазы сходного дизайна (SPD476- 301 и SPD476-302) с участием 623 рандомизированных пациентов с активным язвенным колитом легкой и средней степени тяжести. Прием препарата Мезавант в дозах 2.4 г/сутки и 4.8 г/сутки с пищей ассоциировался со статистически значимым преимуществом в результатах по сравнению с плацебо в отношении количества пациентов, достигших ремиссии язвенного колита после 8 недель лечения. Согласно индексу активности заболевания язвенным колитом (UC-DAI) ремиссия определялась как индекс UC-DAI < 1 с баллом 0 для ректального кровотечения и частоты стула и снижением по крайней мере на 1 балл для сигмоидоскопии от исходного уровня. В исследование 302 была включена внутренняя контрольная группа, получавшая препарат сравнения, месалазин с модифицированным высвобождением, в дозе 2.4 г/сутки (0.8 г вводят в 3 приема). В отношении первичной переменной, ремиссии, были достигнуты следующие результаты:

Исследование 301 (n=262#)

 
 

Плацебо

Мезавант, доза 2.4 г/сутки, разделенная на два приема

Мезавант, доза 4.8 г/сутки один раз в сутки

% пациентов в состоянии ремиссии

12.9

34.1*

29.2*

Исследование 302 (n=341#)

 

Плацебо

Мезавант, 2.4 г/сутки один раз в сутки

Мезавант, 4.8 г/сутки один раз в сутки

Месалазин с модифицированным высвобождением, 2.4 г/сутки, разделенная на три дозы

% пациентов в состоянии ремиссии

22.1

40.5*

41.2*

32.6NS

# На основании результатов для ITT-популяции;

*Статистически значимое отличие от плацебо (p<0.025);

NS Статистически не значимое отличие (p>0.05).

Показания к применению

- индукция ремиссии по клиническим и эндоскопическим показателям у больных с легким или умеренно выраженным язвенным колитом

- поддержание ремиссии у больных с язвенным колитом.

Способ применения и дозы

Препарат Мезавант принимается один раз в сутки, перорально. Таблетки нельзя разламывать или разжевывать и рекомендуется принимать с пищей.

Взрослые, включая пожилых людей (старше 65 лет)

Для индукции ремиссии следует принимать от 2.4 г до 4.8 г (от двух до четырех таблеток) один раз в сутки. Максимальная доза, 4.8 г/сутки, рекомендуется для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического ответа на прием более низких доз месалазина. При приеме максимальной дозы (4.8 г/сутки), эффект от лечения следует оценивать через 8 недель.

Для поддержания ремиссии следует принимать 2.4 г (две таблетки) один раз в сутки.

Дети и подростки

Мезавант не рекомендуется назначать детям до 18 лет, в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата в этой группе пациентов.

Не было проведено специальных исследований по применению препарата Мезавант у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Побочные действия

Побочные реакции на лекарственный препарат, о которых наиболее часто сообщалось в рамках объединенного анализа безопасности из клинических исследований препарата Мезавант, включавших 3611 пациентов, были: колит (включая язвенный колит) 5.8%, боли в животе 4.9%, головная боль 4.5%, отклонения функциональных тестов печени 2.1%, диарея 2.0% и тошнота 1.9%.

Побочные действия перечислены ниже (см. таблицу). В каждом классе системы органов побочные действия перечислены в соответствии с категорией частоты встречаемости: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); неизвестно (не может быть оценено исходя из имеющихся данных).

Побочные реакции на лекарственный препарат, связанные с приемом препарата Мезавант.

Класс системы органов

Категория частоты встречаемости

Побочная реакция

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

нечасто 

тромбоцитопения

редко

агранулоцитоз*

частота неизвестна

апластическая анемия*, лейкопения*, нейтропения*, панцитопения*

Нарушения со стороны имунной системы

редко

отек лица

частота неизвестна

гиперчувствительность*, анафилактический шок, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Нарушения со стороны нервной системы

часто 

головная боль*

нечасто 

головокружение, сонливость, тремор

частота неизвестна

невропатия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

нечасто 

боль в ушах

Нарушения со стороны сердца

нечасто 

тахикардия

частота неизвестна

миокардит*, перикардит*

Сосудистые расстройства

часто 

гипертония

нечасто 

гипотония

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

нечасто 

фаринголарингеальная боль

частота неизвестна

гиперчувствительный пневмонит (включая интерстициальный пневмонит, аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит), бронхоспазм

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто

вздутие живота, боль в животе*, колит, диарея*, диспепсия, рвота, метеоризм, тошнота

нечасто 

панкреатит, полип прямой кишки

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто

отклонения в биохимических показателях функции печени* (например, в уровнях аланинаминотрансферазы (АЛТ); аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина

частота неизвестна

гепатит, желчнокаменная болезнь

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто

зуд, сыпь*

нечасто 

акне, алопеция, крапивница

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

часто

артралгия, боль в спине

нечасто

миалгия

частота неизвестна

синдром, волчаночно-подобный синдром

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

редко

почечная недостаточность*

частота неизвестна

интерстициальный нефрит*, нефротический синдром*

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто

астения, усталость, лихорадка*

* см. раздел «Особые указания»

Противопоказания

- гиперчувствительность к салицилатам (включая месалазин) или любому вспомогательному компоненту препарата

- тяжелое нарушение функций почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2)

- тяжелое нарушение функций печени

- детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата у данной категории больных).

Лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия проводились у здоровых взрослых испытуемых с целью изучения любого влияния препарата Мезавант на фармакокинетику и безопасность трех наиболее часто используемых антибактериальных препаратов. Не было обнаружено никаких клинически значимых взаимодействий препарата Мезавант с амоксициллин, метронидазол или сульфаметоксазолом.

Однако, сообщалось о лекарственных взаимодействиях между месалазин-содержащими препаратами и рядом лекарственных средств:

- следует соблюдать осторожность при одновременном применении месалазина с препаратами, обладающими известным нефротоксическим действием, включая нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП) и азатиоприн, поскольку они могут увеличить риск развития неблагоприятных реакций со стороны почек.

- месалазин ингибирует активность тиопуриновой метилтрансферазы. Пациентам, получающим азатиоприн или 6-меркаптопурин, одновременное назначение месалазина следует проводить с осторожностью, так как это может повысить вероятность развития патологических изменений крови (см. разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

- прием препарата вместе с антикоагулянтами кумаринового ряда, например, с варфарином, может привести к снижению антикоагулянтной активности. Если назначение такой комбинации препаратов необходимо, то следует проводить тщательный контроль протромбинового времени.

Мезавант рекомендуется принимать с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Особые указания

Сообщения о случаях почечной недостаточности, включая нефропатию с минимальными изменениями, и о случаях острого/интерстициального нефрита были связаны с приемом препаратов, содержащих месалазин и про-лекарственные формы месалазина. Мезавант следует с осторожностью применять у пациентов с подтвержденной почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Рекомендуется проводить оценку функции почек всем пациентам до начала терапии и по крайней мере два раза в год в ходе терапии.

Пациенты с хронической дыхательной недостаточностью, особенно страдающие астмой, находятся в группе риска развития реакций гиперчувствительности и подлежат тщательному мониторингу.

После лечения месалазином серьезные патологические изменения со стороны крови отмечались редко. Если у пациента возникают необъяснимое кровотечение, кровоподтеки, пурпура, анемия, лихорадка или боль в горле, необходимо проведение исследований крови. В случае подозрений на развитие патологических изменений крови, лечение следует прекратить (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия»).

Индуцированные месалазином реакции гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит) редко наблюдались при приеме препарата Мезавант и других месалазин-содержащих препаратов. Следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам, страдающим состояниями, предрасполагающими к развитию миокардита или перикардита. Если подозревается такая реакция гиперчувствительности, впоследствии не должны назначаться препараты, содержащие месалазин.

В некоторых случаях прием месалазина ассоциировался с острым синдромом непереносимости, который иногда трудно отличить от внезапного обострения воспалительного заболевания кишечника. Хотя точная частота встречаемости этого осложнения не была определена, в контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина острый синдром непереносимости наблюдался у 3% пациентов. Его симптомы включают судороги, острую боль в животе и диарею с кровью, иногда лихорадку, головную боль и сыпь. Если подозревается острый синдром непереносимости, прием препарата необходимо немедленно прекратить, а в будущем не следует назначать препараты, содержащие месалазин.

Сообщалось о повышении уровня ферментов печени у пациентов, принимающих препараты, содержащие месалазин. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Мезавант пациентам с печеночной недостаточностью.

Лечение пациентов с аллергией на сульфасалазин следует проводить с осторожностью из-за потенциального риска развития реакций перекрестной чувствительности между сульфасалазином и месалазином.

Органическая или функциональная обструкция в верхних отделах желудочно-кишечного тракта может привести к отсрочке начала действия препарата.

Нарушения лабораторных тестов

Применение месалазина может привести к ложно завышенным результатам измерения мочевого норметанефрина методом жидкостной хроматографии с электрохимическим определением, по причине схожести хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина, N-ацетиламиносалициловой кислоты (N-Ac-5-ASA). Следует рассмотреть альтернативный, селективный метод анализа норметанефрина.

Дети

Мезавант не рекомендуется назначать детям до 18 лет, в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата в этой группе пациентов.

Беременность

Ограниченные данные о применении месалазина во время беременности не свидетельствуют о повышении риска врожденных пороков развития. Месалазин проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем при применении в терапевтических дозах у взрослых людей. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства. Месалазин следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует проявлять осторожность при назначении высоких доз препарата.

Лактация

Месалазин выводится с грудным молоком в небольшом количестве, а метаболит N-ацетил-5-аминосалициловая кислота – в более высокой концентрации. В период лактации месалазин следует применять с осторожностью и только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. У грудных детей были описаны случаи спорадической диареи. В случае возникновения диареи у младенца применение препарата следует прекратить.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния препарата Мезавант на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Считается, что препарат Мезавант не оказывает влияния на эту способность.

Передозировка

Препарат Мезавант относится к аминосалицилатам, а признаки отравления салицилатами включают следующие симптомы: шум в ушах, головокружение, головную боль, спутанность сознания, сонливость, отек легких, обезвоживание в результате повышенного потоотделения, диареи и рвоты, гипогликемию, гипервентиляцию, нарушение электролитного баланса и рН крови, а также гипертермию.

Лечение: в случае острой передозировки может быть полезным применение традиционной терапии при отравлении салицилатами. Гипогликемия и нарушение водно-электролитного баланса должны корректироваться с применением стандартной терапии. Необходимо поддерживать адекватную функцию почек.

Форма выпуска и упаковка

По 12 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из полиамид/алюминий/ПВХ пленки.

По 5 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Космо С.п.А, Лайнате, Милан, Италия

Упаковщик

Космо С.п.А, Лайнате, Милан, Италия

Владелец Регистрационного удостоверения:

ООО «Джонсон & Джонсон», Москва, Россия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон, 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com

Прикрепленные файлы

667706701477976408_ru.doc 137 кб
988830171477977620_kz.doc 149 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники