Мартксель (100 мг)

МНН: Пеметрексед
Производитель: Эриохим С.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Pemetrexed
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№022166
Период регистрации: 22.04.2016 - 22.04.2021

Инструкция

Саудалық атауы

Мартксель

Халықаралық патенттелмеген атауы

Пеметрексед

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат 100 мг және 500 мг

Құрамы

белсенді зат – пеметрексед

(пеметрексед динатрий түрінде) 100 мг және 500 мг,

қосымша заттар: маннитол, натрий гидроксиді және/немесе хлорсутек қышқылы рН 7.2 дейін

Сипаттамасы

Ақ немесе ақ дерлік түсті лиофилизацияланған ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Фолий қышқылының аналогтары. Пеметрексед.

АТХ коды L01BA04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Пеметрекседтің таралуының тұрақты көлемі 16.1 л тең. Шамамен 81% пеметрексед плазма ақуыздарымен байланысады. Бүйрек жеткіліксіздігі дәрежесі пеметрекседтің байланысуына әсер етпейді. Пеметрексед бауырда метаболизмге шектеулі ұшырайды. Препараттың 70-тен 90% дейіні енгізгеннен кейін 24 сағаттан соң бүйректермен өзгермеген күйінде шығарылады. Пеметрекседтің жалпы плазмалық клиренсі минутына 91.8 мл құрайды және плазмадан жартылай шығарылу кезеңі бүйрек функциясы қалыпты науқастарда (креатинин клиренсі 90 мл/мин) 3.5 сағатты құрайды. Жалпы жүйелі әсері/экспозициясы (AUC) және пеметрекседтің плазмадағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) дозаға пропорциональді жоғарылайды. Пеметрекседтің фармакокинетикасы емдеудің бірнеше циклы бойы өзгермейді. Бүйрек функциясы бұзылған жағдайда пеметрексед клиренсінің төмендеуі және AUC жоғарылауы жүреді.

Фармакодинамикасы

Мартксель тимидилат-синтетазаны (ТS), дигидрофолат-редуктазаны (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаны (GARFT) тежейтін, тимидинді және пуринді нуклеотидтердің биосинтезінің негізгі фолат-тәуелді энзимамдері болып табылатын көпмақсатты антифолат болып табылады. Пеметрексед қалпына келтірілген фолаттардың тасымалдаушысының және ақуыздық фолат-байланыстыратын тасымалдау жүйесінің көмегімен жасушаларға түседі, ол жерде фолил-полиглутамат-синтетаза энзимінің көмегімен жылдам және тиімді полиглутаматты түрге айналады.

Полиглутаматты түрлер жасушаларда іркіліп қалады және тимидилат-синтетаза (ТS) мен глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаның (GARFT) ең күшті тежегіштері болып табылады. Полиглутамация – бұл ісік жасушаларында және аз дәрежеде қалыпты тіндерде кездесетін, уақыт және концентрациясына тәуелді үдеріс. Полиглутамацияланған метаболиттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзартылған, соның салдарынан препараттың ісік жасушаларындағы әсері артады. Алимта™ мен цисплатинді біріктіріп қолданғанда in vitro зерттеулерде ісікке қарсы әсердің синергизмі байқалды.

Қолданылуы

  • цисплатинмен біріктірілімде жергілікті таралған немесе метастаздық жайпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обырымен пациенттерді бастапқы емдеуде, сквамозды жасушалардың басым гистологиясымен жағдайларды қоспағанда

  • жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес өкпе обырымен платина препараттарының негізінде бірінші желі химиотерапиясының төрт циклінен кейін ауруы дереу үдемеген пациенттерді монотерапия түрінде демеуші емдеу үшін

  • жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес өкпе обырымен пациенттерді монотерапия түрінде екінші желі емі үшін

сквамозды жасушалардың басым гистологиясымен жағдайларды қоспағанда

  • цисплатинмен біріктірілімде бұрын химиотерапия қабылдамаған операция жасауға болмайтын плевраның қатерлі мезотелиомасымен пациенттерді емдеу үшін

Мартксель жайпақ жасушалы ұсақ жасушалы емес өкпе обырымен пациенттерді емдеуге АРНАЛМАҒАН.

Қолдану тәсілі және дозалары

Мартксель 10 минут ішінде көктамыр ішіне тамшылатып енгізіледі.

Цисплатинмен біріктірілген ем

Әрбір 21- күндік циклдің бірінші күні Мартксельдің ұсынылған дозасы – 500 мг/м2.

Әрбір 21- күндік циклдің бірінші күні Мартксельді енгізгеннен кейін шамамен 30 минуттан кейін 2 сағаттың ішінде көктамыр ішіне тамшылатып енгізілетін (цисплатиннің қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қара) Цисплатиннің ұсынылған дозасы 75 мг/м2.

Пациенттер цисплатинді енгізгенге дейін және/немесе кейін талапқа сай құсыққа қарсы ем және сәйкес гидратация алуы тиіс.

Монотерапия

Әрбір 21- күндік циклдің бірінші күні Мартксельдің ұсынылған дозасы – 500 мг/м2.

Мартксельді қолдануды бастар алдындағы ұсынымдар

Мартксельмен емді бастағанға дейін 1 күн бұрын, енгізілген күні және Мартксельді енгізгеннен кейін келесі күні дексаметазонды (немесе аналогын) 4 мг дозада күніне 2 рет тағайындау тері реакцияларының жиілігі мен айқындығын төмендетеді. Препараттың уыттылығын азайту үшін, Мартксель қабылдайтын пациенттерге фолий қышқылының препараттары немесе құрамында тәуліктік дозада фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы керек.

Тәуліктік дозада фолий қышқылы (350 мкг-ден 1000 мкг дейін, орташа 400 мкг) Мартксельді алғаш енгізер алдындағы 7 күн ішінде кем дегенде 5 күн тағайындалуы керек және осындай дозалауды барлық емдеу циклі бойы және Мартксельді соңғы енгізгеннен кейін 21 күн бойы жалғастыру керек.

Пациенттерге Мартксельді алғаш енгізер алдындағы 7 күн ішінде және содан кейін емді бастағаннан кейін әрбір 3 циклден кейін В12 витаминін 1000 мкг дозада бұлшықет ішіне бір рет енгізу керек. В12 витаминінің сол дозада кейінгі енгізулері Мартксельді енгізген күні жүргізілуі мүмкін.

Мониторлау

Препараттың әрбір дозасын енгізер алдында Мартксель қабылдайтын пациенттерге лейкоциттерді дифференциациялау және тромбоциттер санын анықтауды қоса, қанның толық талдауын жүргізу керек. Химиотерапияның әрбір циклін бастар алдында бүйрек және бауыр функциясын бағалау үшін қанның биохимиялық талдауын жүргізу керек.

Химиотерапияның кез келген циклін бастар алдында нейтрофилдердің абсолютті саны ≥1500 жасуша/мм3 және тромбоциттер ≥100000 жасуша /мм3 болуы керек. Креатинин клиренсі минутына ≥45 мл болуы керек. Жалпы билирубин қалыптың жоғары шегінен 1,5 еседен жоғары болмауы керек. Сілтілі фосфатаза (СФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейлері қалыптың жоғары шегінен 3 еседен артық аспауы тиіс. СФ, АСТ және АЛТ құрамы қалыптың жоғары шегінен ≤5 есе болуы бауыр ісігі болған жағдайда байқалады.

Дозаны төмендетуге қатысты ұсынымдар

Қайталау курстары алдында дозаны түзету гематологиялық көрсеткіштердің төменгі шегіне немесе алдыңғы емдеу циклі ішінде ең жоғары гематологиялық емес уыттылыққа негізделуі керек. Емдеу уыттылықтан кейін қалпына келу мақсатында кейінге қалдырылуы мүмкін. Қалпына келуіне қарай пациенттерге Мартксельді монотерапияда немесе цисплатинмен біріктірілімде қолдануға қатысты 1-3 кестедегі ұсынымдарды қолданып емді жалғастыру керек.

1кесте

Мартксельді (монотерапияда немесе біріктірілген емде) және цисплатинді дозалау режимі – Гематологиялық уыттылық

Нейтрофилдердің ең төмен құрамы <500/мкл және

тромбоциттердің ең төмен құрамы 50 000/мкл

Алдыңғы дозадан 75% (Мартксель мен цисплатиннің)

Тромбоциттердің ең төмен құрамы < 50 000/мкл қан кетусіз нейтрофилдердің ең төмен құрамына тәуелсіз

Алдыңғы дозадан 75% (Мартксель мен цисплатиннің)

Тромбоциттердің ең төмен құрамы < 50 000/мкл қан кетумен нейтрофилдердің ең төмен құрамына тәуелсіз

Алдыңғы дозадан 50% (Мартксель мен цисплатиннің)

а Бұл кpитеpийлер қан кетудің анықталуына сәйкес келеді ≥ Обырды зерттеудің Ұлттық Институтының Жалпы қабылданған Уыттылық Кpитеpийіне сәйкес 2 нұсқасы (CTC v2.0; NCI 1998) 2 дәреже.

3 дәрежедегі гематологиялық емес уыттылық дамуында (нейроуыттылықты қоспай), көрсеткіштері қалпына келгенше, емді бастағанға дейінгі деңгейге сәйкес келгенше кейінге қалдыру керек.

Ары қарай емді 2 кестеде көрсетілген ұсынымдарға сәйкес жалғастыру керек.

2 кесте

Мартксель (монотерапияда немесе біріктірілген емде) мен цисплатиннің дозалау режимі – Гематологиялық емес уыттылық a,b

 

Мартксель дозасы (мг/м2)

Цисплатин дозасы (мг/м2)

Шырышты қабаттардың қабынуын қоспағанда 3 немесе 4 дәрежедегі кез келген уыттылық

Алдыңғы дозадан 75%

Алдыңғы дозадан 75%

Ауруханаға жатқызуды талап ететін (сатысына тәуелсіз) диарея немесе 3 немесе 4 дәрежедегі диарея

Алдыңғы дозадан 75%

Алдыңғы дозадан 75%

3 немесе 4 дәрежедегі шырышты қабаттардың қабынуы

Алдыңғы дозадан 50%

Алдыңғы дозадан 100%

а Обырды зерттеудің Ұлттық Институтының Жалпы қабылданған Уыттылық Кpитеpийі, 2 нұсқасы (CTC v2.0; NCI 1998)b Нейроуыттылықты қоспай

Нейроуыттылық жағдайында Мартксель мен цисплатиннің ұсынылған дозасын түзету 3 кестеде берілген. Пациенттерде егер 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық байқалса емді тоқтату керек.

3 кесте

Мартксель (монотерапияда немесе біріктірілген емде) мен цисплатиннің дозалау режимі – Нейроуыттылық

Уыттылық дәрежесі

Мартксель дозасы (мг/ м2)

Цисплатин дозасы (мг/м2)

0-1

Алдыңғы дозадан 100%

Алдыңғы дозадан 100%

2

Алдыңғы дозадан 100%

Алдыңғы дозадан 50%

Егер пациентте гематологиялық және гематологиялық емес 3 немесе 4 дәрежедегі уыттылық байқалса дозаны екі рет төмендеткеннен кейін Мартксельмен ем тоқтатылуы керек немесе 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық болған жағдайда дереу тоқтатылуы керек.

Бүйрек функциясының бұзылуымен пациенттер

Мартксель креатинин клиренсі минутына <45 мл пациенттерге енгізілмеуі керек. Мартксельді және қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) креатинин клиренсі минутына <80 мл пациенттерге бір мезгілде енгізгенде сақтық шараларын сақтау керек.

Бауыр функциясының бұзылуымен пациенттер

АСТ, АЛТ немесе жалпы билирубин мен пеметрексед фармакокинетикасы арасындағы өзара байланыс анықталған жоқ. Әйтсе де қалыптың жоғары шегінен >1,5 есе жоғары билирубин деңгейі және/немесе қалыптың жоғары шегінен >3,0 есе жоғары (бауырда метастаздары жоқ) немесе қалыптың жоғары шегінен >5,0 есе жоғары (бауырда метастаздарының болуы) трансаминазалар деңгейі секілді бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер арнайы зерттелген жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Клиникалық зерттеулер деректері бойынша 65 жастағы және одан асқан пациенттерде 65 жасқа дейінгі пациенттермен салыстырғанда жағымсыз құбылыстар дамуының жоғары қаупі байқалған жоқ. Барлық пациенттерге ұсынылғандардан басқа дозаны төмендету талап етілмейді.

Балалар мен жасөспірімдер

Плевраның қатерлі мезотелиомасы мен өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында педиатриялық популяцияда Мартксельді қолдануға қатысты сәйкес келетін деректер жоқ.

Препаратты дайындау және енгізудегі сақтық шаралары

Мартксель инфузиялық ерітінділерін дайындауда және олармен жұмыс жасағанда сақтық шараларын сақтау керек. Қолғап кию ұсынылады. Мартксель ерітіндісі теріге тиген жағдайда теріні дереу сабын және сумен мұқият жуу керек. Мартксель ерітіндісі шырышты қабаттарға тиген жағдайда оларды сумен жуу керек.

Мартксель іріңдіктің түзілуін туындататынын зат болып табылмайды. Мартксель экстравазациясында арнайы антидот жоқ. Мартксель экстравазациясы жағдайында іріңдіктің түзілуін туындатпайтын басқа дәрілермен жағдайлардағы сияқты экстравазацияны емдеуге қатысты жергілікті емшарамен жасау керек.

Ерітінді дайындау

Көктамырішілік инфузия жасау үшін Мартксельді қалпына келтіру және ары қарай сұйылтуда асептикалық техниканы қолдану керек.

Еріткіш ретінде тек 0,9 % натрий хлориді ерітіндісі қолданылады!

Мартксель құрамында кальций бар еріткіштермен, оның ішінде инъекцияға арналған Рингер лактат ерітіндісімен, USP және инъекцияға арналған Рингер ерітіндісімен, USP физикалық сыйымсыз және оларды қолдануға болмайды.

Мартксельді басқа препараттармен және еріткіштермен бір мезгілде енгізу зерттелген жоқ, және сондықтан ұсынылмайды. Енгізер алдында ерітіндіні қатты заттардың болуына және түсінің өзгеруіне тексеру керек.

Мартксель мен ұсынылатын еріткіш құрамында микробқа қарсы консерванттар болмағандықтан, енгізу үшін алынған ерітіндіні сұйылтқаннан кейін 2-8°C температурада сақтағанда 24 сағат ішінде қолдану керек. Қолданылмаған ерітіндіні жою керек.

Жағымсыз әсерлері

Сирек жағдайларға қарағанда жиірек кездесетін жағымсыз реакциялар келесі градацияға сәйкес берілген: өте жиі (≥10%), жиі (≥1%, <10%), кейде (≥0,1%, <1%), сирек (≥0,01%, <0,1%), өте сирек (<0,01%).

Препараттың монотерапия түрінде немесе біріктірілімде қолданылуына тәуелсіз Мартксельді қолданумен байланысты жиірек кездесетін жағымсыз әсерлер анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопениямен байқалатын сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі және анорексия, жүрек айнуы, құсу, диарея, іш қату, фарингит, мукозит және стоматитпен байқалатын асқазан-ішек уыттылығы болып табылады.

Басқа жағымсыз әсерлер бүйрек уыттылығын, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауын, алопеция, жоғары шаршағыштық, сусыздану, бөрту, инфекция, сепсис және нейропатияны қамтиды. Сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз пайда болуы мүмкін.

Клиникалық зерттеулер барысында байқалған жағымсыз реакциялар*

* Клиникалық зерттеулер әртүрлі жағдайларда жүргізілетін болғандықтан, жағымсыз реакциялар жиілігі басқа зерттеулердегі жиілікпен тікелей салыстыру мүмкін емес және клиникалық практикада байқалатын жағымсыз реакциялар жиілігін білдірмеуі мүмкін.

Мартксель монотеpапиясы (фолий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

  • гемоглобин деңгейінің төмендеуі

  • шаршағыштық

  • диарея, құсу, жүректің айнуы, анорексия

  • стоматит, фарингит

  • бөртпе, тері түлеуі

Жиі

  • тромбоцитопения

  • инфекция/жұқтыру (нейтропениясыз), фебрильді нейтропения

  • аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, қышыну, алопеция

  • аланинтрансфераза (АЛТ) және аспартаттрансферазаның (АСТ) жоғарылауы

  • креатинин деңгейінің жоғарылауы

  • моторлы нейропатия, сенсорлық нейропатия

  • мультиформалы эритема

  • іштің ауыруы, іш қатуы

  • қызба

Кейде

  • суправентрикулярлық аритмия

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖӨО) – цисплатинмен біріктірілім (фолий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

  • гемоглобин деңгейінің төмендеуі

  • креатинин деңгейінің жоғарылауы

  • шаршағыштық

  • жүрек айнуы, құсу, анорексия, іш қату, диарея (колостомиясыз)

  • стоматит, фарингит

  • алопеция, тері бөртпесі

  • креатинин клиренсінің төмендеуі

Жиі

  • диспепсия, қыжыл

  • сенсорлы нейропатия, дәм сезудің бұзылуы

  • бөртпе, терінің түлеуі

  • фебрильді нейтропения, инфекция/жұғу,қызба

  • дегидратация

  • АЛТ және АСТ жоғарылауы

  • бүйрек жеткіліксіздігі

  • конъюнктивит

Кейде

  • аритмия

  • кеуденің ауыруы

  • гамма-глутамилтранспептидазаның (ГГТ) жоғарылауы

  • моторлы нейропатия

Ұсақ жасушалы емес өкпе обырын (ҰЖӨО) –құрамында платина бар препараттармен индукциялық емдеуден кейін демеуші ем (фолий қышқылы мен В12 и витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі

  • АЛТ жоғарылауы

  • шаршағыштық

  • жүрек айнуы, анорексия

  • бөртпе, терінің түлеуі

Жиі

  • нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

  • АСТ жоғарылауы

  • құсу, диарея, іш қату

  • шырышты қабаттың қабынуы, стоматит

  • сенсорлы нейропатия, моторлы нейропатия, бас айналуы

  • алопеция, қышыну

  • ауыру, ісіну, қызба (нейтропения болмағанда)

  • бүйрек функциясының бұзылуы (креатинин клиренсі төмендеуін, креатинин деңгейінің жоғарылауын, шумақтық сүзіліс жылдамдығының төмендеуін, бүйрек жеткіліксіздігін қоса)

  • көздің сыртқы қабатының ауыруы (оның ішінде конъюнктивит), жас ағуының күшеюі

Кейде

  • суправентрикулярлы аритмия

  • мультифомалы эритема

  • фебрильді нейтропения, аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық

Ұсақ жасушалы емес өкпе обырын (ҰЖӨО) – Мартксельдің цисплатинмен біріктірілімімен индукциялық емдеуден кейін демеуші ем (фолий қышқылы мен В12 и витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия

  • шаршағыштық

  • жүрек айнуы

Жиі

  • нейтропения, тромбоцитопения

  • фебрильді нейтропения

  • құсу

  • шырышты қабаттың қабынуы, стоматит

  • ісінуі

Кейде

  • қарыншалық тахикардия

  • естен тану

  • ауыру

  • ішектің бітелуі

  • депрессия

  • бүйрек жеткіліксіздігі

  • өкпе артериясының эмболиясы

Ұсақ жасушалы емес өкпе обырын (ҰЖӨО) – алдыңғы химиотерапиядан кейін (фолий қышқылы мен В12 и витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия, лейкопения, нейтропения

  • жүрек айнуы, анорексия, құсу, диарея

  • стоматит, фарингит

  • шаршағыштық

  • бөртпе, терінің түлеуі

Жиі

  • тромбоцитопения

  • АЛТ және АСТ жоғарылауы

  • іштің ауыруы, іш қату

  • қызба

  • қышыну

  • алопеция

  • аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, фебрильді нейтропения, инфекция/жұғу

  • мультиформалы эритема

  • моторлы нейропатия, сенсорлы нейропатия

  • креатинин деңгейінің жоғарылауы

Кейде

  • суправентрикулярлы аритмия

Плевраның қатерлі мезотелиомасы (ПҚМ) (фолий қышқылы мен В12 витаминін қосумен)

Өте жиі

  • анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

  • гемоглобин деңгейінің төмендеуі

  • креатинин деңгейінің жоғарылауына, креатинин клиренсінің төмендеуі

  • жүрек айнауы, құсу, анорексия, диарея, іш қату

  • стоматит, фарингит

  • шаршағыштық

  • сенсорлы нейропатия

  • бөртпе

  • алопеция

Жиі

  • фебрильді нейтропения, инфекция/жұғуы, қызба

  • кеуденің ауыруы

  • конъюнктивит

  • диспепсия, дәм сезудің бұзылуы

  • дегидратация

  • есекжем

  • АСТ, АЛТ, ГГТ жоғарылауы

  • бүйрек жеткіліксіздігі

Кейде

  • аритмия

  • моторлы нейропатия

Клиникалық зерттеулер барысында, әдетте, басқа цитоуытты агенттермен біріктірілімде тағайындағанда, кейде миокард инфарктісін, стенокардия, ми қан айналымының бұзылуы және транзиторлық ишемиялық шабуылды қоса, елеулі жүрек-қантамырлық және цереброваскулярлық құбылыстардың пайда болуы туралы хабарланды. Пациенттердің көбінде анықталған бұзылыстармен кардиоваскулярлық қауіп факторлары байқалды.

Клиникалық зерттеулер барысында кейде панцитопения, колит (кейде өліммен аяқталатын ішектен және тік ішектен қан кету, ішектің тесілуі, ішек некрозы және соқыр ішектің қабынуын қоса), интерстициальді пневмонит, тыныс алу жеткіліксіздігі (кейде өліммен аяқталатын), ісіну, эзофагиттің (оның ішінде сәулемен) пайда болуы туралы хабарланды.

Клиникалық зерттеулер жүргізудің сирек жағдайларында гепатиттің әлеуетті елеулі жағдайларының дамуы туралы хабарланды.

Клиникалық зерттеулер барысында шамамен 1% пациенттерде, кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын сепсистің дамуы байқалды.

Клиникалық зерттеулердің деректері бойынша келесі жағымсыз реакциялар қосымша фолий қышқылын және В12 витаминін қабылдаған пациенттерде байқалды: артерия гипертензия (11%), кеуденің ауыруы (8%) және тромбоз/эмболия (6%).

Әйелдермен салыстырғанда (16%) ерлерде бөртпенің арту жағдайларын (24%) қоспағанда, Мартксель препаратын қабылдаудың қауіпсіздігіне жынысы мен нәсілінің әсері жөнінде деректер жоқ.

Мартксель препаратын жалғастырылған демеуші ем ретінде қолданылуын бағалауға қатысты PARAMOUNT III фазасының ақырғы зерттеу нәтижелері Мартксель препаратының цисплатинмен біріктірілімдегі режимінен кейін Мартксельмен жалғастырылған демеуші ем қабылдаған соңғы сатыдағы жайпақ жасушалы емес ЖМӨО пациенттерде аурудың үдеуінсіз өміршеңдіктің және жалпы өміршеңдіктің айтарлықтай жоғарылауын көрсетті.

Аурудың өршуінсіз жалпы жағдайын 0/1 (n=539) бағалаумен Мартксель препаратын цисплатинмен біріктірілімде 1-ші желі химиотерапиясы аясындағы пациенттер ауру өршігенге дейін, нәтижелі белгісіне қарай еммен біріктірілімде (n=359) немесе нәтижелі белгісіне қарай еммен біріктірілімде плацебо (n=180) Мартксель препаратымен демеуші ем алу үшін (әрбір 21-күндік циклдің 1-ші күні 500 мг/м2) 2:1 арақатынасында топтары бойынша рандомизацияланды. Мартксель препараты мен цисплатинді біріктірілімде 1-ші желі химиотерапиясы нәтижесінде рандомизацияланған пациенттер ішінде ісіктің толық және ішінара регрессиясы 44,9% пациентте, аурудың тұрақтануы – 51,9% тіркелді.

Сондай-ақ барлық пациенттер В12 витаминін, фолий қышқылы мен дексаметазонды қабылдады. Плацебо тобындағы рандомизациядан 11,0 аймен салыстырғанда (1-ші желі химиотерапиясы басынан 14,0 ай, р=0,0195) Мартксель препаратының жалғастырылған демеуші емі тобындағы жалпы өміршеңдік медианасы рандомизациядан 13,9 ай құрады (1-ші желі химиотерапиясы басынан 16,9 ай). Плацебо тобындағы (p<0.0001) 2,8 аймен салыстырғанда Мартксель препаратының жалғастырылған демеуші емі тобындағы өршусіз өміршеңдік медианасы 4,1 ай.

Постмаркетингтік хабарлар деректері бойынша жағымсыз реакциялар :

Мартксельмен монотеpапия және Мартксельдің цисплатинмен біріктірілімі

Кейде

  • жедел бүйрек жеткіліксіздігі

  • Мартксельмен емдегенге дейін, емдеу кезінде немесе емнен кейін сәулемен ем алған пациенттерде сәулелік пневмонит

  • шеркергі ишемия (кейбір жағдайларда аяқ некрозына әкелетін)

Сирек

  • иммунитетпен байланысты гемолиздік анемия

  • бұрын сәулемен ем алған пациенттерде сирек жағдайларда бұрын сәулемен ем алған аймақта жергілікті қабыну реакциясы байқалады («радиациялық жады»)

  • буллезді жағдай, Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз (кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын)

  • гемолиздік анемия

  • анафилаксиялық шок

  • интерстициальді пневмонит

  • колит, панкреатит

  • ісіну

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • пеметрекседке немесе препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

  • жүктілік және лактация кезеңі

  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

  • сары қызбаға қарсы вакцинамен қатар қолдану

  • креатинин клиренсі минутына 45 мл кем

Дәрілермен өзара әрекеттесу

Пеметрексед, негізінен өзгермеген түрінде шумақтық сүзіліс және өзекшелік сөлініс жолымен бүйректермен шығарылады. Мартксель препаратын нефроуытты препараттармен, (мысалы, аминогликозидтер, ілмектік диуретиктер, платина препараттары, циклоспорин) және/немесе бүйректермен шығарылатын заттармен, (мысалы, пробенецид, пенициллин) бір мезгілде қолдану пеметрексед клиренсінің потенциальді төмендеуіне әкелуі мүмкін.

in vitro зерттеулері нәтижесінде, Мартксель препараты іс жүзінде P450 цитохромы изоферменттерімен (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2) метаболизденетін препараттармен іс жүзінде өзара әрекеттеспейді.

Фолий қышқылы және В12 витамині Мартксель препаратының уыттылығын төмендетеді, сондықтан 3 - 4 дәрежедегі гематологиялық және гематологиялық емес уыттылықта Мартксель препаратының дозасын төмендетуге қажеттілік сирек пайда болады. Пациенттерге фолий қышқылы немесе құрамында фолий қышқылы 350 мкг-ден 1000 мкг дейін (орташа 400 мкг) тәуліктік дозада мультивитаминдер тағайындау керек.

Фолий қышқылы тәуліктік дозада Мартксель препаратын бірінші рет енгізер алдында апта бойы кем дегенде 5 күн ішінде тағайындау керек.

Осындай дозалау барлық емдеу циклі кезінде және Мартксель препаратын соңғы рет енгізгеннен кейін 21 күн ішінде жалғасуы керек.

Пациенттерге сондай-ақ Мартксель препаратын бірінші рет енгізгенге дейін бір апта бұрын, ал содан кейін емді бастаған соң әрбір 3 циклден кейін В12 витаминін 1000 мкг дозада бұлшықет ішіне бір рет енгізу керек. В12 витаминін сол дозада кейінгі енгізулер Мартксель препаратын енгізген күні жүргізілуі мүмкін. Мартксель препаратының Фармакокинетикасы фолий қышқылын ішке қабылдағанда, В12 витаминін бұлшықет ішіне қолданғанда және цисплатинмен біріктіріп қолданғанда өзгермейді. Цисплатин Мартксель препаратының фармакокинетикасына әсер етпейді және Мартксель препаратын қолданғанда платинаның жалпы клиренсі бұзылмайды.

Мартксель препаратымен емді бастағанға дейін 1 күн бұрын, Мартксель препаратын енгізген күні және енгізгеннен кейінгі күндері дексаметазонды (немесе аналогын) 4 мг дозада күніне 2 рет тағайындағанда Мартксель тері реакцияларының жиілігі мен айқындығын төмендетеді.

Мартксель препаратын бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 80 мл/мин) науқастарда ибупрофенмен (күніне 4 рет 400 мг) бір мезгілде қолдануға болады. Ибупрофенді Мартксель препаратымен бірге тағайындағанда жеңіл немесе орташа дәрежедегі ауырлықтағы бүйрек жеткіліксіздігімен (креатинин клиренсі 45 - 79 мл/мин) науқастарда сақтық шараларын сақтау керек.

Төмен және орташа дозаларда тағайындалған (325 мг әрбір 6 сағатта), аспирин Мартксель прпаратының фармакокинетикасына әсер етпейді. Аспириннің жоғарырақ дозасының Мартксель прпаратының фармакокинетикасына әсері белгісіз.

Мартксель препаратын бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге (креатинин клиренсі 80 мл/мин) қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСП) бірге тағайындағанда препарат дозасын түзету талап етілмейді.

Мартксель препаратын жеңіл немесе орташа дәрежедегі ауырлықтағы бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерге (креатинин клиренсі 45 - 79 мл/мин) ҚҚСП бірге тағайындағанда сақтық шараларын сақтау керек.

Жеңіл немесе орташа дәрежедегі ауырлықтағы бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерге Мартксель препаратын ҚҚСП (мысалы, ибупрофенмен) немесе аспиринмен жоғарырақ дозаларда бірге тағайындаудан Мартксель препаратын қабылдар алдында 2 күн бұрын, қабылдаған күні және Мартксель препаратын қабылдағаннан кейін 2 күн ішінде аулақ болу керек.

Жартылай шығарылу кезеңі қысқа ҚҚСП (мысалы, диклофенак, индометацин) Мартксель препаратын қабылдар алдында 2 күн бұрын, қабылдаған күні және Мартксель препаратын қабылдағаннан кейін 2 күн ішінде қабылдауға болмайды.

Мартксель препараты мен жартылай шығарылу кезеңі ұзақ ҚҚСП (мысалы, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) арасында өзара әрекеттесу мүмкіндігі туралы деректердің болмауының салдарынан, жеңіл немесе орташа дәрежедегі ауырлықтағы бүйрек жеткіліксіздігімен ҚҚСП қабылдайтын барлық пациенттер Мартксель препаратын қабылдағанға дейін кем дегенде 5 күн бұрын, қабылдаған күні және қабылдағаннан кейін 2-күннің ішінде оларды қабылдауды тоқтату керек.

Егер қосымша ҚҚСП тағайындау талап етілсе, пациенттерге уыттылықты, әсіресе бүйрек және асқазан-ішек жолы тарапынан миелосупрессия мен уыттылықты қатаң мониторингілеу керек.

Тромбоздың даму қаупінің артуына байланысты ісік ауруларымен пациенттерде антикоагулянттарды жиі қабылдау байқалады. Ауру кезінде коагуляция статусының жоғары жекелей өзгергіштігін ескеріп пероральді антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиотерапия арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігі пероральді антикоагулянттармен емді жүргізу туралы шешім қабылдаған жағдайда Халықаралық қалыптастырылған қатынасты (ХҚҚ) мониторингілеу жиілігін арттыруды талап етеді.

Мартксель препараты Рингер лактат ерітіндісі және Рингер ерітіндісімен сыйымсыз.

Мартксель препаратын басқа препараттармен және ерітінділермен бір мезгілде тағайындау зерттелген жоқ сондықтан ұсынылмайды.

Мартксель препаратын сары қызбаға қарсы вакцинамен вакцинальді аурудың өліммен аяқталатын түрінің даму қаупіне байланысты бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде. Мартксель препаратын басқа тірі аттенуинирленген вакциналармен өліммен аяқталу мүмкіндігімен жүйелі аурулардың пайда болу қаупіне байланысты бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Олардың негізгі ауруының аясында әлсіреген иммунитетпен пациенттерде қауіптің жоғарылауы байқалды. Болған жағдайда белсенділігі жойылған вакцинаны (мысалы, полиомиелитке қарсы вакцина) қолдануға болады.

Айрықша нұсқаулар

Мартксель ісікке қарсы препараттарды қолдануда тәжірибесі бар дәрігердің бақылануымен тағайындалуы керек.

Мартксель нейтропения, тромбоцитопения және анемиямен (немесе панцитопения) білінетін сүйек кемігінің функциясын бәсеңдетуі мүмкін. Миелосупрессия әдетте дозаны лимиттейтін уыттылық болып табылады.

Пациенттер емдеу кезінде миелосупрессияның барына мониторингіленуі керек және Мартксель препаратын нейтрофилдердің абсолютті санына (НАС) ≥1500 и тромбоциттердің ≥100 000 жасуша/мм3 жеткенше пациенттерге тағайындауға болмайды. Емнің кейінгі циклдерінде дозаны төмендету НАС көрсеткішіне, тромбоциттер санына және алдыңғы циклдің ең жоғары гематологиялық емес уыттылығына негізделген.

Мартксель қабылдайтын пациенттер еммен байланысты гематологиялық және гастроинтестинальді уыттылықпен байланысты профилактикалық шара ретінде фолий қышқылын және В12 витаминін қабылдауы керек.

Дексаметазонмен (немесе аналогымен) алдыңғы ем тері реакциясының жиілігі мен білінуінің ауырлығын төмендетеді.

Препаратты қолданудың басында нейтрофилдердің абсолютті саны мкл-де 1 500, тромбоциттер мкл-де 100 000, креатинин клиренсі минутына ≥45 мл. Мартксель препаратын әрбір енгізер алдында лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттерді санаумен қанның жалпы талдауын жүргізу керек.

Бүйрек және бауыр функциясын бағалау үшін әлсін-әлсін қанның биохимиялық талдауын жүргізу керек.

Асцит немесе плевриттің клиникалық біліністерімен науқастарға Мартксель препаратын қолдануды бастар алдында жалқықты дренаждаудауды жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек, өйткені осы жағдайлардың Мартксель препаратының әсеріне ықпалы белгісіз.

Онкологиялық науқастарда иммундық статусын бәсеңдетумен байланысты тірі аттенуирленген вакцинаны қатар қолдану ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер. Клиникалық зерттеулерде 65 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда 65 жастағы және одан асқан пациенттерде жағымсыз әсерлер дамуының жоғары қаупі байқалған жоқ. Дозаларды төмендету режимі барлық пациенттер үшін жалпы ұсынымдарға сәйкес болуы керек.

Балалар мен жасөспірімдер. Мартксель препаратын 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдануға болмайды, өйткені осы популяцияда қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуымен пациенттер. Креатинин клиренсінің минутына 45 мл кем емес көрсеткішінде препараттың дозасы мен енгізу режимін түзету талап етілмейді. Креатинин клиренсінің минутына 45 мл кем көрсеткішімен пациенттерге Мартксель препаратын қолдануға болмайды (препаратты науқастардың осы категориясында қолдануға қатысты деректердің жеткіліксіз болуына байланысты).

Жеңіл және орташа бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттер (креатинин клиренсі 45-тен 79 мл/мин дейін) Мартксель препаратын қолданғанға дейін 2 күн ішінде, 2 күннен кейін және тікелей тағайындалған күні ибупрофен және аспирин ( күніне >1,3 г) секілді қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды қабылдаудан аулақ болу керек. Жеңіл және орташа бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзартылған ҚҚСП қабылдау Мартксель препаратын енгізгенге дейін 5 күн бұрын, енгізілген күні, және енгізгеннен кейін 2 күннен кем емес уақытқа тоқтатылуы керек.

Жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса, бүйрек тарапынан елеулі бұзылыстар, Мартксель прпаратымен монотерапияда немесе басқа химиотерапиялық препараттармен біріктірілген емде байқалды.

Организмінде жоғарыда аталған бұзылыстар пайда болған көптеген пациенттерде дегидратация, гипертония немесе диабетті қоса, бүйрек функциясы бұзылуының даму қаупінің бастапқы факторлары болды.

Бауыр функциясының бұзылуымен пациенттер. Мартксель препаратын бауыр функциясының бұзылуымен пациенттерде (билирубин құрамының қалыптың жоғары шегінен (ҚЖШ) 1.5 еседен аса жоғарылауы); трансаминазалар деңгейінің ҚЖШ 3 еседен астам (бауырда метастазалары болмағанда) немесе ҚЖШ 5 еседен астам (бауырда метастазалары болғанда) қолдануға қатысты деректер жоқ.

Мартксель препаратын цисплатинмен біріктірілімде қолданғанда асқазан-ішектік уыттылық болуына байланысты ауыр сусыздану байқалды. Осылайша, пациенттер Мартксель препаратымен ем жүргізгенге дейін және/немесе кейін құсуға қарсы препараттармен талапқа сай ем және сәйкес гидратациялық ем алуы керек.

Мартксель препараты генетикалық бұзылыстар туындатуы мүмкін. Жыныстық жетілген ерлерге Мартксель препаратымен емдеу кезінде және емнен кейін 6 айға дейін әке болуға болмайды. Жүкті болуға қарсы препараттарды қолдану ұсынылады. Мартксель препаратының қайтымсыз белсіздікті туындатуының әлеуетті мүмкіндігін ескеріп, ерлерге емді бастағанға дейін шәуhетті сақтауға қатысты кеңес алу ұсынылады.

Бала туатын жастағы әйелдер Мартксель прпаратымен ем кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолдануы керек.

Мартксель препаратымен емдеуге дейін, емдеу кезінде немесе емдеуден кейін сәулемен ем алған пациенттерде радиациялық пневмония жағдайы тіркелген. Аталған пациенттерге айрықша назар аудару және басқа радиосезімтал агенттер қолданғанда сақтық шараларын сақтау керек.

Сирек жағдайларда, әдетте басқа цитоуытты агентпен біріктірілімде тағайындағанда Мартксель препаратының клиникалық зерттеулері барысында миокард инфарктісін, цереброваскулярлы бұзылыстарды қоса, жүрек-қантамыры жүйесі тарапынан елеулі бұзылыстардың пайда болуы туралы хабарланды. Анықталған бұзылыстармен пациенттердің көбінде кардиоваскулярлық қауіп факторының бары анықталды.

Дәрілік заттардың көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне Мартксель препараты білдіретін әсерге зерттеу жүргізілген жоқ. Әйтсе де препаратты қолдану нәтижесінде шарашағыштықтың даму мүмкіндігі туралы хабарланды, осыған байланысты пациенттерге Мартксель препаратымен емдеуде көлік құралдарын жүргізу немесе қауіпті механизмдерді басқарудан бас тарту керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: Мартксель препаратының артық дозалануының күтілген симптомдары нейтропения, тромбоцитопения және анемиямен байқалатын сүйек кемігінің бәсеңдеуін қамтиды. Сондай-ақ, қызбасыз екіншілік инфекцияның қосылуы, диарея, шырышты қабаттың қабынуы, сенсорлы полинейропатия, бөртпе байқалуы мүмкін.

Емі: лейковорин немесе тимидинді дереу қолдануды қоса, (лейковориннің ұсынылған дозасы 100 мг/м2, көктамыр ішіне бір рет, ары қарай - 50 мг/м2, көктамыр ішіне әрбір 6 сағатта 8 күн ішінде) белгісіне қарай ем.

Қанның клиникалық талдауын және демеуші ем жүргізуді мониторлау керек. Кальций фолинаты немесе фолий қышқылын Мартксель препаратының артық дозалануын емдеуде қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Мартксель препаратының диализге ұшырау қабілеті белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

100 мг немесе 500 мг препараттан пластмасса қақпағымен және алюминий қалпақпен қаусырылған және резеңке бромбутилді тығынмен тығындалған сыйымдылығы 10 мл (100 мг доза үшін) және сыйымдылығы 50 мл (500 мг доза үшін) I типтегі түссіз шыны құтыларға салынған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салады.

Сақтау шарттары

150-ден 30 C-ге дейінгі температурада.

Дайындалған ерітінді: 2 – 8 С температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Қолданылмаған ерітіндіні жою керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Эриохим С.А. (Eriochem S.A.), Аргентина

Ruta 12 km 452, Colonia Avellaneda (CP 3.107), Departamenta Parana, Entre Rios

Тіркеу куәлігінің иесі

Эриохим С.А. (Eriochem S.A.), Аргентина

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«НФ Фарма» ЖШС

Алматы қ-сы, Достық даңғылы, 38, 8 этаж, Б блогы, 804 кеңсе

Тел.: +7(727) 345-10-12

Факс: +7(727) 291-85-33

e-mail: dr.noushad@reliable.kz

Прикрепленные файлы

291238741477976247_ru.doc 140.5 кб
888892581477977510_kz.doc 207.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники