Летрозол-Тева (2,5 мг, Teva Pharmaceutical Industries Ltd)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Летрозол-Тева

Халықаралық патенттелмеген атауы

Летрозол

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 2.5 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 2,5 мг летрозол,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, жүгері крахмалы, магний стеараты, лактоза моногидраты, коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий крахмалы гликоляты (А типті)

қабық құрамы: опадри II 85F32723 Yellow: темірдің сары тотығы (Е172), макрогол 3350, титанның қостотығы (Е171), тальк, индигокармин (Е132), поливинил спирті, тартразин (Е102)

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, дөңес беткейлі, бір жағында «93» басқа жағында «В1» өрнегі бар, күңгірт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы гормональді препараттар. Гормондар антагонистері және олардың аналогтары. Ферменттер тежегіштері. Летрозол.

ATХ коды L02BG04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі. Летрозол асқазан-ішек жолынан жылдам және толық сіңеді (биожетімділігінің орташа шамасы 99,9% құрайды). Сіңу жылдамдығын тамақ елеусіз төмендетеді (летрозолдың қандағы ең жоғарғы концентрациясына жету уақытының орташа мәні /Тсmax/ летрозолды аш қарынға қабылдағанда 1 сағатты және тамақпен бірге қабылдағанда 2 сағатты құрайды; летрозолдың қандағы ең жоғарғы концентрациясының орташа мәні /Тсmax/ ашқарынға қабылдағанда 129  20,3 нмоль/л және тамақпен бірге қабылдағанда 98,7  18,6 нмоль/л құрайды), алайда летрозолдың сіңірілу дәрежесі ( “концентрация-уақыт” қисығы астындағы ауданды бағалау бойынша) өзгермейді. Сіңу жылдамдығындағы аздаған өзгерістердің клиникалық елеулі мәні жоқ, сондықтан летрозолды тамақ ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Таралуы.Летрозолдың қан плазмасының ақуыздарымен байланысуы шамамен 60% құрайды (негізінен альбуминмен - 55%). Летрозолдың эритроциттердегі концентрациясы оның қан плазмасындағы деңгейінің 80% жуығын құрайды. 2,5 мг 14C-таңбаланған летрозолды қабылдағаннан кейінгі қан плазмасындағы радиоактивтіліктің шамамен 82%-ы өзгермеген белсенді заттың үлесіне қалады. Осыған орай, летрозол метаболиттерінің жүйелік әсері төмен болады. Летрозол тіндерде жылдам әрі кең таралады. Оның таралу көлемі тепе-тең күйдегі кезеңінде 1,87  0,47 л/кг жуықты құрайды.

Метаболизмі және шығарылуы. Летрозол фармакологиялық белсенді емес карбинолды қосылыс түзе отырып, елеулі түрде метаболизмге ұшырайды. Летрозолдың метаболизмдік клиренсі 2.1 л/сағ құрайды, бұл бауыр қанағысындағыдан төмен (90 л/сағ жуық). Летрозолдың өзінің метаболитіне өзгеруі P450 цитохром 3A4 және 2A6 изоферменттерінің әсерінен екендігі анықталған. Басқа аздаған сәйкестендірілмеген метаболиттерінің түзілуі, сондай-ақ өзгермеген препараттың несеппен және нәжіспен шығарылуының летрозолдың жалпы элиминациясында аздаған рөлі бар. Дені сау еріктілерге постменопауза кезінде 2,5 мг 14C-таңбаланған летрозолды енгізгеннен кейінгі 2 апта ішінде несепте 88,2  7.6%, нәжісте – 3,8  0,9% радиоактивтілік анықталды. 216 сағатқа дейінгі кезеңде несепте анықталған радиоактивтіліктің 75% (летрозол дозасы шамасының 84,7  7,8%) карбинолды метаболиттің глюкуронидті конъюгаттарына, 9% жуығы - сәйкестендірілмеген екі метаболитке және 6% - өзгермеген летрозолға қатысты. Қан плазмасынан жартылай шығарудың соңғы кезеңі 2 тәулікке жуықты құрайды. 2,5 мг препаратты күнделікті қабылдаудан кейін летрозол тепе-теңдік концентрациясына 2 ден 6 аптаға дейінгі аралық шегінде жетеді, мұның өзі осы дозаны бір рет қабылдағаннан шамамен 7 есеге артық. Сонда да тепе-теңдік концентрациясының мәні, бір реттік қабылдаған препарат дозасынан кейінгі тіркелген шамаларды есептеу негізінде алдын ала айтуға болатын тепе-теңдік концентрациясының мәнінен 1,5 – 2 есеге артық. Бұл летрозолды күнделікті 2,5 мг дозада қабылдау, оның фармакокинетикасының дозаға байланысты емес екенін көрсетеді. Летрозолдың тепе-теңдік концентрациясы емдеу барысында ұзақ уақыт сақталатын болғандықтан, летрозол жинақталуының ұзаққа созылмайтыны жөнінде тұжырым жасауға болады.

Емделушілердің жеке топтарындағы фармакокинетикасы. Бүйрек қызметінің дәрежесі әр түрлі емделушілерде жүргізілген зерттеулерде (24-сағаттық креатинин клиренсі 9- дан 116 мл/мин дейін ауытқыды), 2,5 мг дозада бір рет қабылдаған летрозолдың фармакокинетикасына әсері байқалған жоқ. Осыған ұқсас, бауыр қызметінің дәрежесі әр түрлі ерікті адамдарға жүргізілген зерттеулерде, бауыр қызметінің бұзылуы орташа адамдарда “концентрация-уақыт ” (AUC) қисық асты ауданының орташа шамасы сау адамдарға қарағанда 37% жоғары екендігі анықталды, бірақ бауыр қызметі бұзылмаған адамдарда байқалған мәндердің ауқымында қалып отырды.

Бұдан өзге, бүйрек қызметінің бұзылуы (креатинин клиренсінің есептік мәні 20 - 50 мл/мин құраған) немесе бауыр қызметінің бұзылуының сүт бездері обырының жайылған түрлері бар 359 емделушіде плазмадағы летрозол концентрациясына қандай да бір әсері байқалмаған.

Летрозолдың фармакокинетикасы жас ерекшелігіне байланысты емес.

Фармакодинамикасы

Летрозол – Летрозол-Тева препаратының белсенді заты, ароматаза белсенділігінің жоғары арнайы тежегіші болып табылады

Ісіктердің өсуі эстрогендердің қатысуына байланысты жағдайларда, олардың солар арқылы стимуляциялаушы әрекеті ісіктің өсуін басуға қажетті шарт болып табылады.

Постменопауза кезінде әйелдерде эстрогендер негізінен ароматаза ферментінің қатысуымен түзіледі, ол бүйрекүсті бездерінде синтезделетін андрогендерді (бірінші кезекте, андростендион мен тестостерон) эстронға және эстрадиолға өзгертеді. Сондықтан ароматаза ферментін спецификалық тежеу арқылы шеткергі тіндер мен ісік тіндерінде эстрогендердің биосинтезін басуға болады.

Летрозол ароматазаны осы ферменттің суббірлігі - P450 цитохромы гемімен бәсекелесе байланыстыру арқылы тежейді, нәтижесінде бұл барлық тіндерде эстрогендер биосинтезін төмендетеді.

Постменопауза кезінде дені сау әйелдерде летрозолдың 0,1, 0,5 және 2,5 мг құрайтын бір реттік дозасы, қан сарысуында эстрон мен эстрадиолдың деңгейін (бастапқы деңгеймен салыстырғанда) тиісінше 75-78% және 78%-ға төмендетеді. Ең жоғары төмендеуіне 48-78 сағаттан кейін жетеді.

Постменопауза кезінде сүт безі обырының таралған түрі бар әйелдерде Летрозолды күнделікті 0,1-ден 5 мг дейінгі дозада қолдану қан плазмасында эстрадиол, эстрон және эстрон сульфаттың бастапқы деңгейінен 75-95% -ға төмендеуіне әкеледі. Препаратты 0,5 мг және одан жоғары дозада пайдаланғанда, көп жағдайда эстрон мен эстрон сульфаты концентрациясы гормондарды анықтау үщін қолданылатын тәсілдің сезімталдық шегінен төмен болып шығады. Бұл препараттың осы дозасы арқылы эстрогендер синтезін айқынырақ басуға болатынын көрсетеді. Эстрогендер супрессиясы барлық емделуші әйелдерде емдеу курсы бойына сақталды.

Постменопауза кезінде летрозолмен емдеу 0,1-5 мг тәуліктік дозада жүргізілген емделуші әйелдердің қан плазмасында кортизолдың, альдостеронның, 11-деоксикортизолдың, 17-гидроксипрогестеронның, адренокортикотропты гормонның (АКТГ) концентрациясының, сондай-ақ рениннің белсенділігінің клиникалық елеулі өзгерісі анықталған жоқ. Летрозолмен 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 және 5 мг тәуліктік дозада емдеуден 6 және 12 апта өткеннен кейін АКТГ мен стимуляциялау тестін жүргізгенде, альдостерон немесе кортизол синтезінің қандайда болсын байқалатын төмендеуі анықталмады. Сондықтан, глюкокортикоидтар мен минералокортикоидтарды қосудың қажеті жоқ.

Дені сау әйелдерде постменопауза кезінде летрозолды 0,1, 0,5 және 2,5 мг дозада бір рет қабылдаудан кейін, қан плазмасында андрогендер (андростендион және тестостерон) концентрациясының ешқандай өзгерісі анықталмаған немесе постменопауза кезінде летрозолды 0,1- ден 5 мг дейін тәуліктік дозада қабылдаған науқас әйелдерде де андростендионның плазмалық деңгейінің өзгерісі анықталмады. Бұл эстрогендер биосинтезін бөгеудің андрогендердің ізашарларының жинақталуына әкелмейтінін көрсетеді. Летрозол қабылдаған емделушілердің қан плазмасында лютеиндеуші және фолликулстимуляциялаушы гормондар концентрациясының өзгерісі байқалмаған, сондай-ақ тиреотропты гормонның, трийодтирониннің (T3) және тироксиннің (T4) деңгейлер бойынша бағаланатын қалқанша без қызметінің өзгеруі де анықталмады.

Қолданылуы

- сүт безі гормонды-позитивті обырының ерте сатысында, постменопауза кезінде әйелдердегі сүт безінің обырын адъювантты емдеуде

- тамоксифенмен алдын ала стандартты адъювантты ем алған, сүт безі гормонды-позитивті обырының ерте сатысында постменапаузадағы әйелдерде адъювантты емді жалғастыруда

- алдында антиэстрогендермен ем қабылдаған, постменопаузадағы (табиғи немесе жасанды туындатылған) әйелдерде сүт безі обырының таралған түрлерінде

- сүт безі гормонды-позитивті обыры бар постменопаузадағы әйелдерді бірінші сатылық емдеуде

- эстрогендерге оң рецепторлары бар постменопаузадағы әйелдерде сүт безі обырының жергілікті түрлерін бұдан кейін ағзаны сақтайтын операция жүргізілетін, бастапқыда мұндай операция көрсетілмеген жағдайларда неоадъювантты емдеуде. Операция жасалғаннан кейін

Летрозол-Теваны бұдан әрі тағайындау туралы мәселені емдеудің жалпы

қабылданған сызбасын ескере отырып шешу керек.

Қолдану тәсілі және дозалары

Ересектер және егде жастағы емделушілер. Летрозол-Теваның ұсынылатын дозасы күнделікті, тәулігіне бір рет 2.5 мг құрайды. Кеңейтілген адъювантты емдеуде Летрозол-Тевамен емді 5 жыл бойы немесе ауру қайталанғанға дейін жалғастыра беру ұсынылады. Неоадъювантты емдеу кезінде емдеу курсы 4-8 айды құрайды, ісік көлемі азаймаған жағдайда препаратты тоқтату, және емдеуді қайта қарау ұсынылады.

Метастаздары бар емделушілерде Летрозол-Теваны аурудың үдеу белгілері білінгенше жалғастырады. Егде жастағы емделушілерде Летрозол-Тева дозасын түзету қажет етілмейді.

Балалар. Препарат педиатрия тәжірибесінде қолданылмайды.

Бауыр және/немесе бүйрек қызметі бұзылған емделуші әйелдерде. Бауыр зақымдануы немесе бүйректің зақымдануы бар (креатинин клиренсі  10 мл/мин) емделуші әйелдерде препарат дозасын түзету қажет етілмейді.

Жағымсыз әсерлері

Әртүрлі жағымсыз әсерлердің пайда болу жиілігін бағалау кезінде мынадай градациялар пайдаланылды: " өте жиі" - 10, "жиі" - 1%-дан <10% дейін, " кейде " - 0,1%-дан <1% дейін, "сирек" - 0,01%-дан <0,1% дейін, "өте сирек" - <0,01%.

Өте жиі

- қан тебулер

- шаршағыштық, астения

- тершеңдік

- артралгия

Жиі

- артериялық гипертензия

- жүрек айну, құсу, диспепсия, іш қату, диарея

- анорексия, тәбеттің артуы, дене салмағының артуы, гиперхолестеринемия

- депрессия

- бас ауыруы, бас айналуы

- алопеція, бөртпе (оның ішінде эритематозды, теңбілді-папулезді, псориазға ұқсас және везикулярлы)

- миалгия, сүйектердің ауыруы, остеопороз, сүйектердің сынуы

- дімкәстік

- шеткергі ісінулер

Кейде

- жүрек қағуы, тахикардия, ишемиялық бұзылулар

- депрессия, қобалжу, ашушаңдық, күйгелектік, ұйқышылдық, ұйқысыздық, жадының нашарлауы, дәм сезудің бұзылуы, ми қан айналымының жедел бұзылуы, дисентезия, оның ішінде парестезия, гипостезия

- стоматит, ауыздың құрғауы, бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы

- несеп жүйесінің жұқпасы, несеп шығару жиілігінің артуы

- қынаптық қан кетулер, бөліністер, қынаптың құрғауы, ісік ошақтарының ауыруы

- ентігу, жөтел

- білектің «туннелді синдромы»

- ісік ошақтарының ауыруы

- өкпе эмболиясы, артериялық тромбоз, цереброваскулярлық бұзылулар

- лейкопения

- катаракта, көздің тітіркенуі, көрудің бұлдырауы

- беткейлік және терең тромбофлебит

- шаштың түсуі, тер бөлінудің артуы

- қышыну, терінің құрғауы, есекжем

- дене температурасының жоғарылауы, шырышты қабықтың құрғауы, шөлдеу

- дене салмағының азаюы

Өте сирек

- стенокардия (алғаш диагностика жасалған немесе оның жүру ағымының нашарлауы)

- миокард инфарктісі, ишемиялық инсульт, ми қан айналымының транзиторлы бұзылуы

- гепатит

- анафилактикалық реакция, уытты эпидермальді некролиз, мульти-формалы эритема

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затқа немесе кез-келген қосымша заттарына жоғары сезімталдық

- менопауза алдындағы кезеңге тән эндокриндік статус (егер толық менопаузаның көрсеткіштері болмаса)

- жүктілік және лактация кезеңі

- балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

- тұқым қуалайтын лактозаны, галактозаны көтере алмаушылық, Лапп-лактоза жетіспеушілігі және глюкоза-галактоза малабсорбциясы

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Летрозол негізінен бауырда P450 цитохром ферменттері - CYP3A4 және CYP2A6 әсерімен летрозол метаболитіне метаболизденеді. Осылайша, летрозолдың жүйелі шығарылуы CYP3A4 және CYP2A6 изоферменттеріне әсер ететін дәрілік препараттарға байланысты болады.

Қан сарысуында летрозол деңгейін ұлғайтатын дәрілік препараттар.

CYP3A4 және CYP2A6 изоферменттерінің тежегіштері летрозол метаболизмінің төмендеуіне әкеледі, сонысымен оның қан плазмасындағы концентрациясын жоғарылатады. Летрозол-Теваны изоферменттер белсенділігін басатын препараттармен (CYP3A4- кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромици; CYP2A6- метоксален) бір мезгілде қолдану летрозолдың әсерін күшейтуі мүмкін. Бұл препараттарды Летрозол-Тевамен бірге тағайындағанда сақ болған жөн.

Қан сарысуында летрозол деңгейін басатын дәрілік препараттар.

CYP3A4 изоферментінің тежегіштері летрозол метаболизмін күшейтеді, сонысымен оның қан плазмасындағы концентрациясын азайтады. CYP3A4 изоферменттерін белсенді ететін препараттарды (мысалы, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал және шайқурай) бір мезгілде қолдану летрозолдың фармакологиялық әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бұл препараттарды Летрозол-Тевамен бірге тағайындағанда осыны ескерген жөн.

CYP2A6 изоферментінің қандай да бір белгілі тежегіші туралы деректер жоқ. Летрозол арқылы жүйелік плазмалық концентрациялары өзгеріске ұшырайтын дәрілік препараттар.

In vivo, летрозол Р450 - CYP2A6 және CYP2C19 (соңғысы орташа) цитохром изоферменттерінің белсенділігін басады. Мұны летрозолды шығарылуы негізінен CYP2C19 изоферментіне және емдік индексі шектеулі (мысалы, фенитоин, клопидогрел) дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындағанда ескеру қажет. CYP2A6 изоферменті үшін емдік индексі шектеулі дәрілік заттар туралы деректер жоқ.

Летрозолды циметидинмен (белгілі CYP2C19 және CYP3A4 спецификалық емес тежегіштері) және варфаринмен (тар емдік терезесі бар летрозолдың мақсатты тобында біріктірілген емдеуде кеңінен пайдаланылатын сезімтал CYP2C9 арналған субстрат) өзара әрекеттесуін клиникалық зерттеулер Летрозол-Тева препаратын бұл дәрілік заттармен бірге қолдану клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесулерге әкелмейтінін көрсеткен.

Айрықша нұсқаулар

Креатинин клиренсі < 10 мл/мин емделуші әйелдерге Летрозол-Теваны қолдану туралы деректер жоқ. Мұндай емделуші әйелдерге Летрозол-Теваны тағайындар алдында ықтимал қауіп пен емдеудің күтілетін әсері арасындағы арақатынасты мұқият таразылап алған жөн. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) емделуші әйелдерде летрозолдың жартылай шығарылу уақыты сау адамға қарағанда шамамен екі есе ұзағырақ. Мұндай науқастар дәрігердің барынша мұқият бақылауын қажет етеді.

Летрозол-Тева препаратымен емдеу кезінде сүйек аппараты саулығының жалпы жағдайына мониторинг жүргізу ұсынылады, өйткені остеопороздың туындау және/немесе сүйектің сыну жағдайлары тіркелген. Менопаузаның жағдайы айқындалмаған болса, емді бастар алдында зертханалық зерттеулер жүргізу керек, лютеиндеуші гормон (ЛГ), фолликулостимуляциялаушы гормон (ФСГ) және/немесе эстрадиол деңгейін анықтау қажет. Летрозол-Тева препаратын тек постменопаузадағы әйелдерге ғана тағайындауға болады.

Летрозол-Тева препаратын тамоксифенмен немесе басқа да антиэстрогендермен немесе құрамында эстроген бар препараттармен бірге тағайындау ұсынылмайды, өйткені бұл заттар летрозолдың фармакологиялық әсерін әлсіретуі мүмкін.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препаратпен емдеу кезінде әлсіздік және бас айналу байқалғандықтан, автомобиль жүргізуге және механизмдергі басқаруда талап етілетін олардың физикалық және/немесе психикалық қабілеттерінің бұзылуы мүмкін екендігі туралы емделуші әйелдерге ескертілуі тиіс.

Артық дозалануы

Қазірге кезге дейін Летрозол-Теваның артық дозалануы туралы мәліметтер болмаған.

Симптомдары: артық дозаланған жағдайда препараттың жағымсыз әсерлері күшеюі мүмкін.

Емі: симптоматикалық ем жүргізу.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 таблеткадан алюминий фольгадан және поливинилхлоридті/поливинилиденхлоридті үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

3, 6 және 9 пішінді ұяшықты қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Тіркеу куәлігінің иесі

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Тева Чеш Индастриез с.р.о.» өкілдігі

050040 Қазақстан Республикасы

Алматы қ., Әл-Фараби даңғ. 19,

Нұрлы Тау бизнес орталығы 1 Б, 603 кеңсе

Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34

E-mail teva@teva.co.il