Летрозол-Тева (2.5 мг)

МНН: Летрозол
Производитель: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Letrozole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121777
Период регистрации: 30.10.2015 - 30.10.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 158.29 KZT

Инструкция

Торговое название

Летрозол-Тева

Международное непатентованное название

Летрозол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - летрозол 2,5 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала гликолят (тип А)

состав оболочки: опадри II 85F32723 Yellow: железа оксид желтый (Е172), макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, индигокармин (Е132), поливиниловый спирт, тартразин (Е102)

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, круглой формы, с выпуклой поверхностью, с гравировкой «93» на одной стороне и «В1» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Ферментов ингибиторы. Летрозол.

Код ATХ L02BG04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 129  20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7  18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время”) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87  0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2-х недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14C-меченого летрозола, в моче было обнаружено 88,2  7.6% радиоактивности, а в кале – 3,8  0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 ч (84,7  7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5 - 2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток. В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печении средние величины площади под кривой “концентрация-время” (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20 - 50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Фармакодинамика

Летрозол – активное вещество препарата Летрозол-Тева является высоко специфическим ингибитором активности ароматазы.

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли.

У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, трийодтиронина (T4) и тироксина (T3).

Показания к применению

- адъювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, с гормоно-позитивным раком молочной железы на ранних стадиях

- продолжение адъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным раком молочной железы на ранней стадии, предварительно получавших стандартное адъювантное лечение тамоксифеном

- распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами

- терапия первой линии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным раком молочной железы

- неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузе с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении Летрозол-Тева следует решать с учетом общепринятых схем лечения

Способ применения и дозы

Взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летрозол-Тева составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно. При расширенной адъювантной терапии лечение Летрозол-Тева должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания. При неоадъювантной терапии курс лечения составляет 4- 8 месяцев, в случае не уменьшения размера опухоли рекомендуется отмена препарата, и пересмотр лечения.

У пациенток с метастазами терапию Летрозол-Тева продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Летрозол-Тева.

Дети. В педиатрической практике препарат не применяется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. У пациенток с пораже-нием печени или с поражением почек (при клиренсе креатинина  10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные действия

При оценке частоты возникновения разных побочных эффектов использовались такие градации: очень часто (≥10%), часто (≥ 1% до < 10%), иногда

(≥ 0.1% до < 1%), редко (≥ 0.01% до < 0.1%), очень редко (< 0.01%), частота неизвестна (не может быть рассчитана из имеющихся данных)

Очень часто

  • гиперхолестеринемия

  • боль в суставах

  • приливы крови

  • усиленное потоотделение

  • повышенная утомляемость (в том числе, астения и недомогание)

Часто

  • артериальная гипертензия

  • тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, абдоминальная боль

  • анорексия, увеличение аппетита, увеличение массы тела

  • головная боль, головокружение

  • алопеция, сухость кожи, сыпь (в том числе, эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярная сыпь)

  • миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей

  • депрессия

  • периферические отеки

  • вагинальные кровотечения

Иногда

  • лейкопения

  • сердцебиение (пациенты с метастазами), тахикардия, ишемические сердечно-сосудистые осложнения (в том числе, появление или обострение приступов стенокардии, стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве, инфаркт миокарда, ишемия миокарда)

  • тромбофлебит (в том числе, поверхностных и глубоких вен)

  • боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами)

  • беспокойство (в том числе, нервозность), раздражительность

  • сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе, парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, острое нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала

  • артриты

  • одышка, кашель

  • стоматит, сухость во рту

  • повышение уровня печеночных ферментов

  • инфекции мочевой системы, частое мочеиспускание

  • вагинальные выделения, сухость влагалища, боль в молочных железах

  • катаракта, раздражение глаз, затуманенное зрение

  • зуд, крапивница

  • генерализованные отеки, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда

  • потеря веса

Редко

  • легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт

Очень редко

  • гепатит

Частота неизвестна

  • анафилактические реакции

  • ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу

- эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода (если отсутствуют показатели присутствия полной менопаузы)

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- наследственная непереносимость лактозы, галактозы, недостаточность Лапп-лактозы и малабсорбция глюкозы-галактозы

Лекарственные взаимодействия

Летрозол в основном метаболизируется в печени под влиянием ферментов цитохрома P450 - CYP3A4 и CYP2A6 в метаболит летрозола. Таким образом, системное выведение летрозола зависит от лекарственных препаратов, влияющих на изоферменты CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, увеличивающие уровень летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 приводят к снижению метаболизма летрозола, тем самым повышая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение Летрозол-Тева с препаратами, подавляющими активность изоферментов (CYP3A4- кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромици; CYP2A6- метоксален) могут усиливать действие летрозола. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении данных препаратов с Летрозол-Тева.

Лекарственные препараты, подавляющие уровень летрозола в сыворотке крови.Индукторы изофермента CYP3A4 усиливают метаболизм летрозола, тем самым уменьшая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение препаратов, активизирующих изофермент CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может приводить к снижению фармакологического эффекта летрозола. Это следует учитывать при совместном назначении данных препаратов с Летрозол-Тева.

Нет данных о каком-либо известном индукторе изофермента CYP2A6.Лекарственные препараты, системные плазменные концентрации которых подвергаются изменениям посредством летрозола.

In vivo, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2A6 и CYP2C19 (последнего умеренно). Это необходимо учитывать при одновременном назначении летрозола с лекарственными средствами, выведение которых в основном зависит от изофермента CYP2C19 и терапевтический индекс, которых ограничен (например, фенитоин, клопидогрел). Нет данных о лекарственных веществах с ограниченным терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6.

Клинические исследования взаимодействия летрозола с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (субстрат для чувствительной CYP2C9 с узким терапевтическим окном, широко используемый в комбинированной терапии в целевой группе летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол-Тева с этими лекарственными средствами не приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям.

Особые указания

Нет данных о применении Летрозол-Тева у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением Летрозол-Тева таким пациенткам следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класса С по шкале Чайлд-Пью) время полувыведения летрозола приблизи-тельно в два раза дольше, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения врача.

Рекомендуется мониторинг общего состояния здоровья костного аппарата во время лечения препаратом Летрозол-Тева, поскольку были зарегистрированы случаи возникновения остеопороза и/или переломов костей.

Перед началом лечения, если состояние менопаузы неясное, следует провести лабораторные исследования, необходимо определить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или эстрадиола. Препарат Летрозол-Тева может назначаться только женщинам в постменопаузе.

Совместное назначение препарата Летрозол-Тева с тамоксифеном или другими антиэстрогенами или эстроген-содержащими препаратами не рекомендуется, поскольку эти вещества могут ослабить фармакологическое действие летрозола.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружения, следует предупреждать пациенток о том, что их физические и/или психические способности, требующиеся для вождения автомобиля или управления механизмами, могут нарушаться.

Передозировка

Сведений о передозировке Летрозол-Тева к настоящему времени не имеется.

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление побочных эффектов препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной.

По 3, 6 и 9 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Владелец регистрационного удостоверения

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Упаковщик

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, Венгрия

 

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «ратиофарм Казахстан»

050000, Республика Казахстан г.Алматы, проспект Аль-Фараби 19,

Бизнес-центр Нурлы Тау 1Б оф.603,604

Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34

E-mail: Safety.Kazakhstan@tevapharm.com

 

Прикрепленные файлы

635686551477976358_ru.doc 89.5 кб
368759501477977552_kz.doc 119.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники