Летрозол-Тева (2.5 мг)

МНН: Летрозол
Производитель: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Letrozole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121777
Период регистрации: 30.10.2015 - 30.10.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 158.29 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Летрозол-Тева

Халықаралық патенттелмеген атауы

Летрозол

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 2.5 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 2,5 мг летрозол,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, жүгері крахмалы, магний стеараты, лактоза моногидраты, коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий крахмалы гликоляты (А типі)

қабық құрамы: опадри II 85F32723 Yellow: темірдің сары тотығы (Е172), макрогол 3350, титанның қостотығы (Е171), тальк, индигокармин (Е132), поливинил спирті, тартразин (Е102)

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, дөңес беткейлі, бір жағында «93» және екінші жағында «В1» өрнегі бар күңгірт-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы гормональді препараттар. Гормондар антагонистері және олардың аналогтары. Ферменттер тежегіштері. Летрозол.

ATХ коды L02BG04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі. Летрозол асқазан-ішек жолынан тез және толық сіңеді (биожетімділігінің орта шамасы 99,9% құрайды). Ас ішу сіңірілу жылдамдығын мардымсыз төмендетеді (қандағы летрозолдың ең жоғары концентрациясына жету уақытының орташа мәні /Тсmax/ летрозолды аш қарынға қабылдағанда 1 сағат және тамақпен қабылдағанда 2 сағат құрайды; қандағы летрозолдың ең жоғары концентрациясының орташа мәні /Тсmax/ аш қарынға қабылдағанда 129  20,3 нмоль/л және тамақпен қабылдағанда 98,7  18,6 нмоль/л құрайды), алайда летрозолдың сіңу дәрежесі («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы бойынша бағалағанда) өзгермейді. Сіңу жылдамдығындағы аздаған өзгерістердің клиникалық мәні жоқ деп бағаланады, сондықтан летрозолды ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Таралуы. Летрозолдың қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы шамамен 60% құрайды (көбінесе альбуминмен - 55%). Летрозолдың эритроциттердегі концентрациясы оның қан плазмасындағы деңгейінің 80% жуығын құрайды. 2,5 мг 14C-таңбаланған летрозолды қабылдаудан кейін қан плазмасындағы радиобелсенділіктің 82% шамасы өзгермеген белсенді зат үлесінде болды. Демек, летрозол метаболиттерінің жүйелік әсері онша зор емес. Летрозол тіндерде тез және кеңінен таралады. Тепе-тең күйдегі кезеңінде болжамды таралу көлемі 1,87  0,47 л/кг жуық құрайды.

Метаболизмі және шығарылуы. Летрозол фармакологиялық белсенді емес карбинол қосылысының түзілуімен едәуір дәрежеде метаболизмге ұшырайды. Летрозолдың метаболизмдік клиренсі 2.1 л/сағ. құрайды, бұл бауырдағы қан ағымы шамасынан аз (90 л/сағатқа жуық). Летрозолдың өз метаболитіне өзгеруі P450 цитохромы 3A4 және 2A6 изоферменттерінің әсер етуімен жүзеге асатыны анықталған. Басқа әлі сәйкестендірілмеген метаболиттерінің шағын санының түзілуі, сондай-ақ өзгермеген препараттың несеппен және нәжіспен шығарылуы летрозолдың жалпы элиминациясында аз ғана рөл атқарады. Дені сау еріктілерге менопаузадан кейінгі кезеңде 2,5 мг 14C-таңбаланған летрозол енгізуден кейін өткен 2 аптаның ішінде несепте 88,2  7.6%, нәжісте 3,8  0,9% радиобелсенділік анықталды. 216 сағатқа дейінгі кезеңде несепте анықталған радиобелсенділіктің кем дегенде 75% бөлігі (летрозол дозасы шамасының 84,7  7,8%) карбинол метаболитінің глюкуронидті конъюгаттары, 9% жуығы басқа сәйкестендірілмеген екі метаболит және 6% өзгермеген летрозол болды. Қан плазмасынан болжамды соңғы жартылай шығарылу кезеңі 2 тәулікке жуық құрайды. 2,5 мг препаратты күнделікті қолданудан кейін летрозол тепе-тең концентрациясына 2-ден 6 аптаға дейінгі шекте жетеді, осы орайда ол дәл сол дозаны бір рет қабылдаудан кейінгіден шамамен 7 есе жоғары. Сонымен қатар тепе-тең концентрациясының мәні препараттың бір реттік дозасын қабылдаудан кейін тіркелген шамалар бойынша есептеулер негізінде жорамалдауға болатын тепе-тең концентрациясының мәнінен 1,5-2 есе асып түседі. Бұл летрозолды 2,5 мг дозада күнделікті қолдану кезінде оның фармакокинетикасының дозаға байланыссыз сипатта болатынын көрсетеді. Летрозолдың тепе-тең концентрациясы емделу барысында ұзақ уақыт сақталатындықтан, летрозол жинақталуының жалғасуы болмайды деп қорытынды жасауға болады.

Пациенттердің жекелеген топтарындағы фармакокинетикасы. Бүйрек функциясының әртүрлі жағдайындағы дені сау еріктілерде жүргізілген зерттеулерде (24-сағаттық креатинин клиренсі 9-дан 116 мл/мин дейін ауытқыды) 2,5 мг дозада летрозолды бір рет қабылдаудан кейін оның фармакокинетикасының өзгермейтіні атап өтілген. Бауыр функциясының әртүрлі жағдайындағы дені сау еріктілерде жүргізілген ұқсас зерттеуде бауыр функциясының орташа айқын бұзылуы бар тұлғаларда «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданының (AUC) орта шамалары дені сау тұлғалардағыдан 37% жоғары болды, бірақ бауыр функциясының бұзылуынсыз тұлғаларда байқалған мәндер диапазоны шегінде қалды. Бұдан басқа, сүт безі обырының кең таралған түрлеріне шалдыққан 359 пациент әйелде бүйрек функциясы бұзылуының (креатинин клиренсінің есептік мәндері 20-50 мл/мин құрады) немесе бауыр функциясы бұзылуының плазмадағы летрозол концентрациясына қандай да бір әсері білінбеген.

Летрозол фармакокинетикасы жас ерекшелігіне байланысты емес.

Фармакодинамикасы

Летрозол-Тева препаратының белсенді заты – Летрозол ароматаза белсенділігінің жоғары спецификалық тежегіші болып табылады

Ісік тінінің өсуі эстрогендердің қатысуына байланысты болатын жағдайларда солар арқылы көтермелеу әсерлерінің жойылуы ісіктің өсуін бәсеңдетудің алғышарты болып табылады.

Менопаузадан кейінгі әйелдерде эстрогендер көбінесе бүйрек үсті бездерінде синтезделетін андрогендерді (бірінші кезекте, андростендион мен тестостерон) эстронға және эстрадиолға айналдыратын ароматаза ферментінің қатысуымен түзіледі. Сондықтан ароматаза ферментін спецификалық тежеу арқылы шеткергі тіндерде және ісік тінінде эстрогендер биосинтезінің бәсеңдеуіне жетуге болады.

Летрозол ароматазаны осы ферменттің суббірлігі - P450 цитохромы гемімен бәсекелес байланысу арқылы тежейді, нәтижесінде бұл барлық тіндерде эстрогендер биосинтезін төмендетеді.

Менопаузадан кейінгі дені сау әйелдерде летрозолдың 0,1, 0,5 және 2,5 мг құрайтын бір реттік дозасы, қан сарысуындағы эстрон мен эстрадиолдың деңгейін (бастапқы деңгеймен салыстырғанда) 75-78% және, тиісінше, 78% төмендетеді. Ең жоғары төмендеуіне 48-78 сағаттан соң жетеді.

Менопаузадан кейінгі сүт безі обырының кең таралған түріне шалдыққан әйелдерде летрозолды 0,1-ден 5 мг дейінгі дозада күнделікті қолдану қан плазмасындағы эстрадиол, эстрон және эстрон сульфаты деңгейлерінің бастапқы деңгейінен 75-95% төмендеуіне әкеледі. Препаратты 0,5 мг және одан көп дозада пайдаланғанда көп жағдайларда эстрон мен эстрон сульфаты концентрациялары пайдаланылған гормондарды анықтау әдісінің сезімталдық шегінен төмен болып шығады. Бұл препараттың осы дозалары арқылы эстрогендер синтезін айқынырақ бәсеңдетуге болатынын көрсетеді. Эстрогендер супрессиясы пациент әйелдердің бәрінде емделу кезеңі бойына сақталды.

Менопаузадан кейінгі 0,1-5 мг тәуліктік дозадағы летрозолмен ем жүргізілген пациент әйелдерде қан плазмасындағы кортизол, альдостерон, 11-деоксикортизол,17-гидроксипрогестерон, адренокортикотропты гормон (АКТГ) концентрациясының, сондай-ақ ренин белсенділігінің клиникалық мәнді өзгерістері анықталмаған. Летрозолмен 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 және 5 мг тәуліктік дозада 6 және 12 апта емделуден кейін АКТГ-мен стимуляциялау тестісі өткізілгенде альдостерон немесе кортизол синтезінің байқалымды азаюы анықталмаған. Осылайша, глюкокортикоидтар мен минералокортикоидтарды қосудың қажеті жоқ.

Менопаузадан кейінгі дені сау әйелдерде летрозолды 0,1, 0,5 және 2,5 мг дозаларда бір рет қолданудан кейін қан плазмасында андрогендер (андростендион және тестостерон) концентрациясының өзгерісі анықталмаған. Менопаузадан кейінгі 0,1-ден 5 мг дейінгі тәуліктік дозада летрозол алған пациент әйелдерде де қан плазмасында андростендион деңгейінің өзгерістері білінбеген. Оның бәрі эстрогендер биосинтезі бөгелісінің эстрогендер ізашарлары болып табылатын андрогендердің жиналуына әкелмейтінін көрсетеді. Летрозол алған пациент әйелдерде қан плазмасында лютеиндеуші және фолликулдарды стимуляциялаушы гормондар концентрацияларының өзгерістері білінбеген, сондай-ақ тиреотропты гормон, трийодтиронин (T3) және тироксин (T4) деңгейлері бойынша бағаланатын қалқанша без функциясының өзгерістері білінбеген.

Қолданылуы

- ерте сатылардағы сүт безінің гормон-оң обырына шалдыққан менопаузадан кейінгі кезеңдегі әйелдерде сүт безі обырын адъювантты емдеуде

- тамоксифенмен алдын ала стандартты адъювантты ем алған ерте сатыдағы сүт безінің гормон-оң обырына шалдыққан менопаузадан кейінгі кезеңдегі әйелдерде адъювантты емді жалғастыруда

- осының алдында антиэстрогендермен ем алған менопаузадан кейінгі (табиғи немесе жасанды шақыртылған) әйелдерде сүт безі обырының кең таралған түрлерінде

- сүт безінің гормон-оң обыры бар менопаузадан кейінгі әйелдердегі бірінші желідегі емде

- менопаузадан кейінгі әйелдерде эстрогендерге оң рецепторларымен сүт безі обырының жергілікті түрлерін неоадъювантты емдеуде кейіннен ағзаны сақтап қалатын операция жасаумен бастапқыда мұндай операция көрсетілімді саналмаған жағдайларда. Операция жасалған соң жалпы

қабылданған емдеу сызбаларын ескере отырып, кейіннен Летрозол-Тева тағайындау мәселесін шешу керек.

Қолдану тәсілі және дозалары

Ересектер және егде жастағы пациенттер. Летрозол-Теваның ұсынылатын дозасы күнделікті тәулігіне бір рет 2,5 мг құрайды. Кеңейтілген адъювантты ем кезінде Летрозол-Тевамен емдеу 5 жыл бойы немесе аурудың қайталануы басталғанша жалғастырылуы тиіс. Неоадъювантты ем кезінде емдеу курсы 4-8 ай құрайды, ісік көлемі азаймаған жағдайда препаратты тоқтатып, емдеуді қайта қарау ұсынылады.

Метастаздары бар пациент әйелдерде Летрозол-Тева емін аурудың үдеу белгілері білінгенше жалғастырады. Егде жастағы пациент әйелдерде Летрозол-Тева дозасын түзету қажет емес.

Балалар. Препарат педиатрия тәжірибесінде қолданылмайды.

Бауыр және/немесе бүйрек функциясы бұзылған пациент әйелдер. Бауыры зақымданған немесе бүйрегі зақымданған ( 10 мл/мин креатинин клиренсінде) пациент әйелдерде препарат дозасын түзету қажет емес.

Жағымсыз әсерлері

Әртүрлі жағымсыз әсерлердің пайда болу жиілігін бағалау кезінде мынадай градациялар пайдаланылды: өте жиі (10), жиі (1%-дан <10% дейін), кейде (0.1%-дан <1% дейін), сирек (0.01%-дан <0.1% дейін), өте сирек (<0.01%), жиілігі белгісіз (қолда бар деректерден есептеу мүмкін емес).

Өте жиі

- гиперхолестеринемия

- буынның ауыруы

- қан кернеулер

- қатты терлеу

- қатты шаршау (соның ішінде, астения және дімкәстану)

Жиі

- артериялық гипертензия

- жүрек айну, құсу, диспепсия, іш қату, диарея, абдоминальді ауыру

- анорексия, тәбеттің артуы, дене салмағының артуы

- бас ауыру, бас айналу

- алопеция, терінің құрғауы, бөртпе (соның ішінде эритематозды, теңбілді-папулезді, псориаз тәрізді және везикулярлы бөртпе)

- миалгия, сүйектердің ауыруы, остеопороз, сүйектердің сынуы

- депрессия

- шеткергі ісінулер

- қынаптық қан кетулер

Кейде

- лейкопения

- жүрек қағу (метастаздары бар пациенттер), тахикардия, ишемиялық жүрек-қантамырлық асқынулар (соның ішінде стенокардия ұстамаларының білінуі немесе өршуі, хирургиялық араласу қажет болатын стенокардия, миокард инфарктісі, миокард ишемиясы)

- тромбофлебит (соның ішінде беткейлік және терең көктамырлардың)

- ісік ошақтарындағы ауыру (метастаздары бар пациенттер)

- мазасыздық (соның ішінде күйгелектік), ашушаңдық

- ұйқышылдық, ұйқысыздық, есте сақтаудың нашарлауы, дизестезия (соның ішінде парестезия, гипостезия), дәм сезудің бұзылуы, ми қан айналымының жедел бұзылуы, білезік өзегі синдромы

- артриттер

- ентігу, жөтел

- стоматит, ауыздың құрғауы

- бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы

- несеп жүйесінің инфекциялары, жиі несеп шығару

- қынаптық бөліністер, қынаптың құрғауы, сүт бездерінің ауыруы

- катаракта, көздің тітіркенуі, көрудің бұлыңғырлануы

- қышыну, есекжем

- жайылған ісінулер, температураның көтерілуі, шырышты қабықтардың құрғауы, шөлдеу

- салмақ жоғалту

Сирек

- өкпе эмболиясы, артериялық тромбоз, цереброваскулярлық инфаркт

Өте сирек

- гепатит

Жиілігі белгісіз

- анафилактикалық реакциялар

- ангионевроздық ісіну, уытты эпидермалық некролиз, мультиформалы эритема

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затқа немесе кез келген қосымша затқа жоғары сезімталдық

- менопауза алдындағы кезеңге тән эндокриндік статус (егер толық менопаузаның бар екенінің көрсеткіштері болмаса)

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

- тұқым қуалайтын лактозаны, галактозаны көтере алмаушылық, Лапп-лактоза жеткіліксіздігі және глюкоза-галактоза малабсорбциясы

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Летрозол, негізінен, бауырда P450 цитохромы ферменттері – CYP3A4 және CYP2A6 әсерімен летрозол метаболитіне метаболизденеді. Осылайша, летрозолдың жүйелі шығарылуы CYP3A4 және CYP2A6 изоферменттеріне әсер ететін дәрілік препараттарға байланысты болады.

Қан сарысуындағы летрозол деңгейін арттыратын дәрілік препараттар.

CYP3A4 және CYP2A6 изоферменттерінің тежегіштері летрозол метаболизмінің төмендеуіне әкеліп, сол арқылы оның қан плазмасындағы концентрациясын арттырады. Летрозол-Теваны изоферменттер белсенділігін бәсеңдететін препараттармен (CYP3A4- кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин; CYP2A6- метоксален) бір мезгілде қолдану летрозол әсерін күшейтуі мүмкін. Аталған препараттарды Летрозол-Тевамен бірге тағайындағанда сақ болу керек.

Қан сарысуындағы летрозол деңгейін бәсеңдететін дәрілік препараттар.

CYP3A4 изоферментінің индукторлары летрозол метаболизмін күшейтіп, сол арқылы оның қан плазмасындағы концентрациясын азайтады. CYP3A4 изоферменттерін белсенділендіретін препараттарды (мысалы, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал және шайқурай) бір мезгілде қолдану летрозолдың фармакологиялық әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Бұл аталған препараттарды Летрозол-Тевамен бірге тағайындағанда ескеру керек.

CYP2A6 изоферментінің қандай да бір белгілі индукторы туралы деректер жоқ. Летрозол арқылы жүйелік плазмалық концентрациялары өзгеріске ұшырайтын дәрілік препараттар.

In vivo, летрозол Р450 цитохромының CYP2A6 және CYP2C19 (соңғысы орташа) изоферменттерінің белсенділігін бәсеңдетеді. Мұны летрозолды шығарылуы, негізінен, CYP2C19 изоферментіне және емдік индексі шектеулі (мысалы, фенитоин, клопидогрел) дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындағанда ескеру қажет. CYP2A6 изоферментіне тән емдік индексі шектеулі дәрілік заттар туралы деректер жоқ.

Летрозолды циметидинмен (белгілі CYP2C19 және CYP3A4 спецификалық емес тежегіші) және варфаринмен (летрозолдың мақсатты тобында біріктірілген емде кеңінен пайдаланылатын емдік терезесі тар сезімтал CYP2C9 тән субстрат) өзара әрекеттесуінің клиникалық зерттеулері Летрозол-Тева препаратын осы дәрілік заттармен бірге қолданудың клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесулерге әкелмейтінін көрсеткен.

Айрықша нұсқаулар

Креатинин клиренсі < 10 мл/мин пациент әйелдерде Летрозол-Тева қолдану туралы деректер жоқ. Ондай пациент әйелдерге Летрозол-Теваны тағайындар алдында емдеудің әлеуетті қаупі мен күтілетін әсерінің арасындағы арақатынасты мұқият таразылау керек. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класы) пациент әйелдерде летрозолдың жартылай шығарылу уақыты, дені сау адамға қарағанда, шамамен екі есе ұзағырақ. Ондай науқастар дәрігердің барынша ұқыпты қадағалауын талап етеді.

Летрозол-Тева препаратымен емдеу кезінде сүйек аппараты саулығының жалпы жағдайына мониторинг жүргізу ұсынылады, өйткені остеопороз және/немесе сүйектің сынуы пайда болған жағдайлар тіркелген.

Емдеуді бастар алдында, егер менопауза жағдайы айқын болмаса, зертханалық зерттеулер жүргізген жөн, лютеиндеуші гормон (ЛГ), фолликул-стимуляциялаушы гормон (ФСГ) және/немесе эстрадиол деңгейін анықтау қажет. Летрозол-Тева препаратын менопаузадан кейінгі әйелдерге ғана тағайындауға болады.

Летрозол-Тева препаратын тамоксифенмен немесе басқа да антиэстрогендермен немесе құрамында эстроген бар препараттармен бірге тағайындау ұсынылмайды, өйткені бұл заттар летрозолдың фармакологиялық әсерін әлсіретуі мүмкін.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препаратпен емделу кезінде жалпы әлсіздік пен бас айналу байқалатындықтан, пациент әйелдерге олардың автокөлік жүргізуі немесе механизмдерді басқаруы үшін қажет болатын физикалық және/немесе психикалық қабілеттерінің нашарлауы мүмкін екенін ескерту керек.

Артық дозалануы

Қазіргі уақытқа дейін Летрозол-Теваның артық дозалануы туралы мәліметтер жоқ.

Симптомдары: артық дозалану жағдайында препараттың жағымсыз әсерлері күшеюі мүмкін.

Емі: симптоматикалық ем жүргізу.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий фольгадан және поливинилхлоридті/поливинилиденхлоридті үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салады.

Пішінді 3, 6 және 9 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Тіркеу куәлігінің иесі

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Қаптаушы

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, Венгрия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС

050040 Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 19,

«Нұрлы Тау» бизнес орталығы 1 Б, 603, 604 кеңсе

Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34

E-mail: Safety.Kazakhstan@tevapharm.com

 

Прикрепленные файлы

635686551477976358_ru.doc 89.5 кб
368759501477977552_kz.doc 119.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники