Ленанжио

Ленанжио

Леналидомид

Капсулалар, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг

Ленанжио 5 мг, капсулалар

белсенді зат – 5 мг леналидомид,

қосымша заттар: маннитол (перлитол СД 200), микрокристалды целлюлоза (Avicel PH 200LM), натрий кроскармеллозасы, магний стеараты

капсула: титанның қостотығы (E171), желатин.

қара сия: шеллак, темірдің қара тотығы (Е172), калий гидроксиді.

Ленанжио 10 мг, капсулалар

белсенді зат – 10 мг леналидомид,

қосымша заттар: маннитол (перлитол СД 200), микрокристалды целлюлоза (Avicel PH 200LM), натрий кроскармеллозасы, магний стеараты

капсула: желатин, FD & С BLUE 2 (Е132), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171).

қара сия: шеллак, темірдің қара тотығы (Е172), калий гидроксиді.

Ленанжио 15 мг, капсулалар

белсенді зат – 15 мг леналидомид,

қосымша заттар: маннитол (перлитол СД 200), микрокристалды целлюлоза (Avicel PH 200LM), натрий кроскармеллозасы, магний стеараты

капсула: желатин, FD & С BLUE 2 (Е132), титанның қостотығы (Е171).

қара сия: шеллак, темірдің қара тотығы (Е172), калий гидроксиді.

Ленанжио 25 мг, капсулалар

белсенді зат – 25 мг леналидомид,

қосымша заттар: маннитол (перлитол СД 200), микрокристалды целлюлоза (Avicel PH 200LM), натрий кроскармеллозасы, магний стеараты

капсула: титанның қостотығы (E171), желатин.

қара сия: шеллак, темірдің қара тотығы (Е172), калий гидроксиді.

5 мг доза үшін

Қақпақшасында қара сиямен «RDY» және корпусында «5 mg» деп жазылған мөлдір емес қақпақшасы және ақ түсті корпусы бар қатты желатин капсулалар, өлшемі №4.

Капсула ішінде – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ.

10 мг доза үшін

Қара сиямен «RDY» деп жазылған мөлдір емес бозғылт жасыл түсті қақпақшасы және қара сиямен «10 mg» деп жазылған мөлдір емес бозғылт сары түсті корпусы бар қатты желатин капсулалар, өлшемі №2.

Капсула ішінде – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ.

15 мг доза үшін

Қара сиямен «RDY» деп жазылған мөлдір емес көгілдір түсті қақпақшасы және қара сиямен «15 mg» деп жазылған мөлдір емес ақ түсті корпусы бар қатты желатин капсулалар, өлшемі №1.

Капсула ішінде – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ.

25 мг доза үшін

Қақпақшасында қара сиямен «RDY» және корпусында «25 mg» деп жазылған мөлдір емес қақпақшасы және ақ түсті корпусы бар қатты желатин капсулалар, өлшемі №0.

Капсула ішінде – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Иммуносупрессанттар. Басқа иммунодепрессанттар. Леналидомид.

ATХ коды L04AX04

Фармакокинетикасы

Леналидомид құрылымына көмірсудың асимметриялық атомы кіреді және, соған сәйкес, ол S( ) және R(+) оптикалық белсенді түрлерінде болуы мүмкін. Леналидомид осы изомерлердің рацемиялық қоспасы түрінде болады. Леналидомид, әдетте, органикалық еріткіштерде жақсы ериді және 0.1N HCl буферлік ерітіндісінде ең жоғары ерігіштігіне жетеді.

Сіңуі

Леналидомид дені сау еріктілердің аш қарынға ішке қабылдауынан кейін асқазан-ішек жолынан тез сіңеді, плазмадағы ең жоғары концентрациясына қабылдаудан кейін 0,5 және 2 сағаттар арасында жетеді. Көптеген миеломасы бар пациенттерде, дені сау еріктілердегі сияқты, ең жоғары концентрациялары (Cmax) және концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы (AUC) дозаның артуына пропорционал ұлғаяды. Көп реттік дозаларын қабылдау дәрілік препараттың жиналуына алып келмейді. Плазмада леналидомидтің S- және R- энантиомерлерінің салыстырмалы экспозициясы, тиісінше, шамамен 56% және 44% құрайды.

Майлы және жоғары калориялы тағамды қатар қабылдау дені сау еріктілерде препараттың сіңу дәрежесін төмендетеді, бұл концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан (AUC) мәнінің шамамен 20% төмендеуіне және плазмадағы Cmax концентрациясының 50% азаюына алып келеді. Алайда, көптеген миеломасы бар пациенттермен жүргізілген леналидомидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған негізгі тіркеу сынақтарында дәрілік препарат ас ішуге байланыссыз қабылданды. Демек, леналидомидті тамақпен де, аш қарынға да қабылдауға болады.

Таралуы

Көптеген миеломамен науқастар мен дені сау еріктілердің қан плазмасы ақуыздарымен (14C)-леналидомидтің іn vitro байланысуы, тиісінше, 23% және 29% құрайды.

Биотрансформациясы және шығарылуы

Іn vitro метаболизмін зерттеу нәтижелері Р450 цитохромы жүйесі изоферменттерінің адамда леналидомид метаболизміне қатыспайтынын көрсетеді, сондықтан леналидомид пен Р450 цитохромы жүйесі изоферменттерін тежейтін препараттарды бірге қолданғанда метаболизмдік дәрілік өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Іn vitro зерттеулерінің нәтижелері леналидомидтің CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A немесе UGT1A1 изоферменттерін тежеу әсерінің болмауын көріністеді. Осылайша, леналидомидтің осы изоферменттер субстраттарымен бір мезгілде тағайындалғанда кез келген клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесулердің дамуына ықпал ету ықтималдығы аз.

Леналидомидтің негізгі бөлігі несеппен шығарылады. Бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде жалпы клиренстегі бүйректік экскреция үлесі 90% құрайды; 4% леналидомид нәжіспен шығарылады.

Леналидомид организмде мүлде метаболизденбейді, қабылданған дозаның 82%-ы өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Гидрокси-леналидомид пен N-ацетил-леналидомид, тиісінше, шығарылатын дозаның 4,59% және 1,83% бөлігін құрайды. Леналидомидтің бүйректік клиренсі шумақтық сүзіліс жылдамдығынан асып кетеді, сондықтан да үдеріс әрі баяу, әрі белсенді сипатта болады.

Тәулігіне 5-тен 25 мг дейінгі дозаларда қабылдағанда плазмадан жартылай шығарылу кезеңі дені сау еріктілерде шамамен 3 сағат, ал көптеген миеломасы бар пациенттерде 3-тен 5 сағатқа дейін құрайды.

Егде жастағы пациенттер

39-дан 85 жасқа дейінгі пациенттер үшін жас ерекшелігінің леналидомид клиренсіне (плазмадағы экспозициясы) әсері анықталмаған. Егде жаста бүйрек функциясының жоғары бұзылу ықтималдығын ескеріп, препарат дозасын таңдауда сақ болу және ем аясында бүйрек функциясын мұқият бақылап отыру керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Леналидомид фармакокинетикасы бүйрек функциясының ісіктік емес тектегі бұзылуы бар пациенттерде зерттелген. Орташа бүйрек жеткіліксіздігі, ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар және бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттерде AUC мәндері, бүйрек функциясы қалыпты науқастар мен жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарды біріктірген топпен салыстырғанда, тиісінше, шамамен 2,5, 4 және 5 есе жоғарылады. Леналидомидтің жартылай шығарылу кезеңі креатинин клиренсі > 50 мл/мин пациенттердегі шамамен 3,5 сағаттан бүйрек функциясы төмендеп кеткен КК < 50 мл/мин пациенттердегі 9 сағаттан артық уақытқа дейін ұзарады. Алайда бүйрек функциясының бұзылуы леналидомидтің асқазан-ішек жолынан сіңуіне әсер етпейді. Дені сау еріктілер мен көптеген миеломасы бар науқастар арасында Cmax мәнінің айырмашылығы байқалмайды. Препараттың 30% шамасы диализдің 4-сағаттық сеансы барысында организмнен шығарылды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Ауырлығы жеңіл дәрежедегі (N=16, жалпы билирубин >1 и ≤1,5 x ҚЖШ, қалыптың жоғары шегі, немесе АСТ > ҚЖШ) бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттердің фармакокинетикалық деректеріне жасалған қауымдық талдау ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігінің леналидомид клиренсіне (плазмадағы экспозиция) әсерінің жоқ екенін көрсетті. Орташа және ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қатысты деректер алынбаған.

Басқа ішкі факторлар

Фармакокинетикалық деректердің қауымдық талдауы ересек пациенттерде дене салмағы (33-135 кг), жынысы, нәсілі және онкогематологиялық ауру типінің леналидомид клиренсіне клиникалық мәнді әсер етпейтінін көрсетті.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Леналидомидтің әсер ету механизмі ісікке қарсы, антиангиогенді, проэритропоэздік және иммуномодуляциялау қасиеттеріне негізделген. Леналидомид көптеген миеломаның (КМ) плазмалық ісікті жасушаларын және 5 хромосоманың цитогенетикалық ақаулары бар жасушаларды қоса, гемопоэздік ісіктердің кейбір желілерінде ісіктер пролиферациясын тежейді. Леналидомид T-жасушалар және өзіндік киллер-жасушалар (КЖ) арқылы жасушалық иммунитетті арттырады, сондай-ақ T-жасушалар КЖ пролиферациясын индукциялайды. Леналидомид эндотелий жасушаларының көшуі мен адгезиясын және ұсақ тамырлардың түзілуін бөгеп, ангиогенезді тежейді, сонымен қатар CD34+ діңді гемопоэздік жасушалармен фетальді гемоглобиннің экспрессиясын индукциялайды және қабындыратын цитокиндердің (мысалы, α-ісік некрозы факторы (α-ІНФ) мен интерлейкин ИЛ 6) моноциттермен секрециясын тежейді.

Леналидомид құрамында DDB1 — зақымданған дезоксирибонуклеин қышқылымен (ДНҚ) байланысатын ақуыз, куллин 4 (CUL4) және 1куллиндер (Roc1) реттегіші болатын куллин-RING E3-убиквитинлигаза ферментті кешенінің компоненті – цереблонмен тікелей байланысады. Леналидомидтің қатысуымен цереблон транскрипцияның В-жасушалық факторлары түрінде болатын Aiolos және Ikaros тектестігінің ақуыздарын байланыстырады, бұл олардың убиквитинделуіне және кейіннен цитоуытты әрі иммуномодуляциялау әсерлерін туғызатын деградацияға алып келеді.

• сүйек кемігін трансплантациялау көрсетілмеген, емделмеген көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін

• емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдаған көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін дексаметазонмен біріктірілімде

Емдеуді қатаң түрде көптеген миеломасы (КM) бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен бастау және жүргізу керек.

Дозалануы

Алғаш анықталған КМ

Сүйек кемігін трансплантациялау көрсетілмеген пациенттерде аурудың үдеуіне дейін дексаметазонмен біріктірілген леналидомид

Егер нейрофилдердің абсолютті саны (НАС) <1,0 х 109/л және (немесе) тромбоциттер саны <50 х 109/л болса, леналидомидпен емдеуді бастауға болмайды.

Ұсынылатын доза

Леналидомидтің бастапқы ұсынылатын дозасы қайталамалы 28-күндік циклдардың 1-21 күн аралығында күніне 1 рет 25 мг құрайды. Ұсынылатын дексаметазон дозасы қайталамалы 28-күндік циклдардың 1, 8, 15 және 22 күндері күніне 1 рет ішке 40 мг құрайды. Пациенттер леналидомидпен және дексаметазонмен емделуді аурудың үдеуіне немесе жақпаушылық белгілерінің білінуіне дейін жалғастыра алады.

Дозаны қадамдап азайту

*Екі өнім үшін дозаны азайтуды тәуелсіз басқаруға болады

75 жастағы және одан асқан пациенттер үшін бастапқы дексаметазон дозасы әр 28-күндік емдеу циклының 1, 8, 15 және 22 күндері күніне 20 мг құрайды.

Ауырлығы орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін күніне 1 рет 10 мг құрайды.

Емдеу және оны жаңғырту барысында дозаны өзгерту:

Тромбоцитопения, нейтропения дамуында немесе ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі уыттылықтың басқа түрлерінде леналидомид дозаларын өзгерту.

Тромбоцитопения

ª Егер дозаны шектейтін уыттылығы (ДШУ) циклдың 15-ші күнінен кейін дамыса, ең болмаса, ағымдағы 28-күндік циклдың қалған кезеңінде леналидомидпен емдеу тоқтатылуы тиіс.

Нейтропения

Нейтропения жағдайында дәрігер пациентке өсу факторы препараттарын тағайындау мүмкіндігін қарауы тиіс.

Леналидомид дозасын төмендеткенде гематологиялық ДШУ дамуы салдарынан, егер леналидомид /дексаметазонмен емді жалғастыру сүйек кемігі функциясының жақсаруына алып келсе (кемінде келесі 2 цикл ішінде ДШУ болмаса, сондай-ақ ағымдағы дозалау режимінде жаңа цикл басында НАС ≥1500/мкл және тромбоциттер саны ≥ 100 000/мкл болса), емдеуші дәрігердің қалауына қарай келесі жолы оны (бастапқы дозаға дейін) арттыруға болады.

Сүйек кемігін трансплантациялау көрсетілмеген пациенттерде демеуші монотерапиямен жалғасатын мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілген леналидомид

Егер НАС < 1,5 х 109/л және (немесе) тромбоциттер саны < 75 х 109/л болса, леналидомидпен емді бастауға болмайды.

Ұсынылатын доза

Препарат ішу арқылы (ішке) қабылданады. Леналидомидтің бастапқы ұсынылатын дозасы қайталама 28-күндік циклдың 1-21 күні аралығында күніне 1 рет 10 мг (жалпы саны 9 циклға дейін), ал қайталама 28-күндік циклдың 1-4 күндері ішке қабылданатын мелфалан 0,18 мг/кг және преднизолон 2 мг/кг құрайды. Толық 9 циклды бітірген немесе жақпаушылық салдарынан біріктірілген ем ала алмайтын пациенттерге аурудың үдеуіне дейін қайталама 28-күндік циклдың 1-21 күні аралығында күніне 1 рет 10 мг дозада леналидомидпен монотерапия тағайындалады. Дозаны өзгерту клиникалық және зертханалық деректер негізінде жүргізілуі тиіс.

Емдеу және оның жаңғырту барысында дозаны өзгерту:

Төменде леналидомид қолданумен байланысты екенін жоққа шығаруға болмайтын тромбоцитопения, нейтропения дамуында немесе ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі уыттылықтың басқа түрлерінде дозаны өзгерту мүмкіндіктері ұсынылған.

Дозаны қадамдап азайту

ª- егер нейтропения уыттылықтың бірден-бір көрінісі болса, емге гранулоцитарлық колониястимуляциялау факторын (Г-КСФ) қосу және леналидомидпен емдеуді сол дозада жалғастыру керек.

Тромбоцитопения

Нейтропения

ª- Егер пациент осындай ем қабылдамаса, Г-КСФ тағайындау. Нейтропения – ДШУ бірден-бір көрініс болса, келесі циклдың бірінші күні Г-КСФ және мелфаланмен емдеуді бұрынғы дозасында жалғастыру. Керісінше жағдайда келесі циклда леналидомидті келесі төменірек деңгейдегі дозада қолдану.

Нейтропения жағдайында дәрігер пациентке өсу факторы препараттарын тағайындау мүмкіндігін қарауы тиіс.

Емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Ұсынылатын дозалануы

Леналидомидтің бастапқы ұсынылатын дозасы қайталама 28-күндік циклдың 1-21 күндері тәулігіне 1 рет ішке 25 мг құрайды. Ұсынылатын дексаметазон дозасы алғашқы 4 емдеу циклының әр 28-күндік циклының 1 4, 9 12 және 17 20 күндері тәулігіне 1 рет ішке 40 мг, ал артынша әр келесі 28-күндік циклдың 1 4 күндері күніне 1 рет 40 мг құрайды.

Емдеуді жалғастыру немесе дозаны модификациялау клиникалық және зертханалық көрсеткіштер негізінде жүргізіледі («Айрықша нұсқауларын» қараңыз). Дәрігер науқастың жай-күйін және ауру сатысын назарға ала отырып, дексаметазон дозасын мұқият таңдау керек.

Егер НАС < 1,0 x 109/л, және/немесе тромбоциттер саны < 75 x 109/л, немесе, сүйек кемігінің плазмалық жасушалармен инфильтрациялануына қарай, тромбоциттер саны < 30 x 109/л құраса, леналидомидпен емдеуді бастауға болмайды.

Емдеу немесе оны жаңғырту барысында ұсынылатын дозаларын түзету

Төменде берілген дозаның түзетулері Ленанжио қолданумен байланысты екенін жоққа шығаруға болмайтын тромбоцитопения, нейтропенияны немесе ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі уыттылықтың басқа түрлерін бақылау үшін ұсынылған.

Дощзаны қадамдап азайту

Тромбоцитопения

Нейтропения

Нейтропения жағдайында пациентке өсу факторы препараттарын тағайындау мүмкіндігін қарауы тиіс.

Барлық пациенттер

Леналидомидпен емдеу аясында 3 немесе 4 дәрежедегі уыттылық түрлерінің дамуында емдеу тоқтатылуы тиіс. Емдеуді, дәрігердің шешіміне қарай, уыттылықтың айқындылық дәрежесі ≤ 2 дәрежеге дейін төмендегенде келесі төменірек деңгейдегі дозада жаңғыртуға болады.

Тері бөртпесінің 2 немесе 3 дәрежесінде леналидомид қабылдауда үзіліс жасау немесе оны тоқтату қарастырылуы тиіс. Ангионевроздық ісіну, 4 дәрежедегі бөртпе, эксфолиативті немесе буллезді бөртпе кезінде немесе Стивенс-Джонсон синдромына (СДС) немесе уытты эпидермалық некролизге (УЭН) күдік туындағанда леналидомид қолдануды тоқтату керек. Емдеуді осы реакциялар басылған соң жаңғыртуға болмайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар мен жасөспірімдер

Ленанжио қолайсыз қауіпсіздік бейініне байланысты 18 жасқа дейінгі балаларда қолдануға ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер (65 жастан асқан)

Леналидомид қабылдаған, КМ алғаш анықталған 75 жастағы және одан асқан пациенттерде күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар (ЖДР) байқалады және емдеуді тоқтатуға әкелген ЖДР жиірек білінді. КМ алғаш анықталған 75 жастағы және одан асқан пациенттерге емдеуді тағайындар алдында мұқият тексеру өткізу қажет.

Алғаш анықталған КМ

Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған 75 жастағы және одан асқан пациенттер үшін дексаметазонның бастапқы дозасы әр 28-күндік емдеу циклының 1, 8, 15 және 22 күндері күніне 20 мг құрайды.

Жеке жақпаушылық болғанда 75 жастағы және одан асқан пациенттер препарат қолдануды тоқтатуы тиіс.

Емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Леналидомид/дексаметазон немесе плацебо/дексаметазон қабылдаған топтарда 65 жастағы және одан асқан пациенттер пайызы елеулі өзгешеленбеген. Үлкен жас тобындағы науқастарда препаратқа көбірек сезімталдық мүмкіндігін жоққа шығаруға болмаса да, жасырақ пациенттер мен егде жастағы пациенттерде леналидомид тиімділігі мен қауіпсіздігінің негізгі айырмашылықтары жоқ. Егде жастағы пациенттер үшін бүйрек функциясының бұзылу ықтимылдығы зор болғандықтан препаратты абайлап қабылдауға кеңес беріледі, препарат дозасын сақтықпен таңдау керек, емделу кезінде бүйрек функциясын мониторингтеу ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Леналидомид көбінесе бүйрекпен шығарылады. Осыған байланысты, бүйрек функциясының бұзылу дәрежесінің артуына қарай, емге төзімділік төмендейді, сондықтан дозаны таңдауда сақтық таныту керек; бүйрек функциясын бақылау ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігінің жеңіл түрі бар пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі, сондай-ақ бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы пациенттер үшін емнің басында және оны жалғастыру барысында дозалау режимінің келесі өзгертулері ұсынылады.

БЖТС III фазасына (КК < 30 мл/мин, диализ жасау талап етіледі) зерттеулер жүргізілмеген.

1 Емге жауап болмаса, бірақ жағымдылығы жақсы болса, 2 емдеу циклынан соң препараттың дозасын тәулігіне 1 рет 15 мг дейін арттыруға болады.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде леналидомидпен емдеу басталған соң кейіннен леналидомид дозасын модификациялау, жоғарыда сипатталғандай, пациентке емнің жекеше жағымдылығына негізделуі тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Осы санаттағы тұлғалар үшін препаратты дозалау бойынша арнаулы нұсқаулар жоқ.

Қолдану тәсілі

Ішу арқылы.

Ленанжионы белгілі бір уақытта қабылдауға кеңес беріледі. Капсулаларды ашуға, сындыруға немесе шайнауға болмайды; оларды ас ішуге байланыссыз бүтіндей жұтып, сумен ішіп қабылдау керек. Егер доза қабылдауды өткізіп алған сәттен 12 сағаттан аз уақыт өтсе, пациентке өткізіп алған дозасын қабылдауға болады. Егер доза қабылдауды өткізіп алған сәттен 12 сағаттан көп уақыт өтсе, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды. Кезекті дозаны келесі күні әдеттегі уақытта қабылдау керек.

Қауіпсіздік бейіні бойынша жиынтық деректер

Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдайтын пациенттерде алғаш анықталған КМ

Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдау кезінде (Rd және Rd18), мелфалан/преднизолон/талидомид біріктірілімімен емделумен (MPT) салыстырғанда, жиірек (≥5%) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады:

• Пневмония (9,8%)

• Бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде жедел) (6,3%)

ЖДР-дан жиірек байқалғандары: диарея (45,5%), қатты қажу (32,8%), арқаның ауыруы (32,0%), астения (28,2%), ұйқысыздық (27,6%), бөртпе (24,3%), тәбеттің төмендеуі (23,1%), жөтел (22,7%), гипертермия (21,4%), сондай-ақ бұлшықеттердің түйілуі (20,5%).

Леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдайтын пациенттерде алғаш анықталған КМ

Леналидомидпен (MPR+R) немесе плацебомен (MPR+пл) демеуші емге ұласатын мелфалан, преднизолон және леналидомид қабылдау кезінде, мелфалан/преднизолон/плацебо біріктірілімімен емдеумен және одан кейін плацебо (MPпл+пл) тағайындаумен салыстырғанда, жиірек (≥5%) байқалған күрделі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады:

• фебрильді нейтропения (6,0%)

• анемия (5,3%)

ЖДР-дан жиірек байқалғандары: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), іш қату (34,0%), диарея (33,3%), бөртпе (28,9%), гипертермия (27,0%), шеткері ісінулер (25,0%), жөтел (24,0%), тәбеттің төмендеуі (23,7%) және астения (22,0%).

Емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Плацебо/дексаметазон тобына қарағанда, леналидомид/дексаметазон тобында жиірек байқалған ең көп ауыр жағымсыз реакцияларға мыналар жатады:

• Веналық тромбоэмболия (терең веналар тромбозы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы);

• Нейтропенияның 4-ші дәрежесі.

Леналидомид қабылдаған көптеген миеломамен науқастарда келесі жағымсыз реакциялар, плацебо/дексаметазон тобына қарағанда, леналидомид/дексаметазон тобында жиірек байқалды: әлсіздік (43,9%), нейтропения (42,2%), іш қату (40,5%), диарея (38,5%), бұлшықеттердің құрысуы (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) және бөртпе (21,2%).

Кесте түрінде көрсетілген жағымсыз реакциялар

Біріктірілген ем кезіндегі жағымсыз реакцияларға кесте түрінде шолу

Біріктірілген ем құрамында леналидомидпен ем қабылдаған пациенттерде байқалған жағымсыз реакциялар төмендегі кестеде берілген және жүйе-ағза кластары мен туындау жиілігі бойынша жүйеленген. Төменде берілген жағымсыз реакциялар жиілігі тиісінше келесі аралық бөліктерінде анықталды: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); жиі емес (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000) және өте сирек (<1/10000, бірлі-жарым жағдайларды қоса), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес).

Төмендегі кесте көптеген миеломамен науқастарда біріктірілген емде қолдану кезінде құрастырылған.

ЖДР негізгі клиникалық зертттеулерден кез келгенінің ең жоғары кездесу жиілігі туралы деректер негізінде төмендегі кестеде берілген тиісті санаттарға жатқызылды.

Клиникалық зерттеулерде дексаметазонмен және мелфалан және преднизонмен біріктірілген леналидомидпен ем қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттерде білінген жағымсыз реакциялар.

Тіркеуден кейінгі кезеңде тіркелген жағымсыз реакцияларға кесте түрінде шолу

Препаратты тіркеуден кейін қолдану кезінде леналидомид қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттерде анықталған ҚЖР

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Тератогенділік

Леналидомид туа біткен өмірге қатерлі ауыр ақаулардың дамуына алып келетін айқын тератогенді әсері бар зат – талидомидтің құрылымдық аналогы түрінде болады. Егер леналидомид жүктілік кезінде қабылданса, туа біткен ақаулардың даму қаупі зор. 

Нейтропения және тромбоцитопения

Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдайтын пациенттерде алғаш анықталған КМ

Алғаш анықталған КМ бар пациенттердегі дексаметазонның төмен дозаларымен леналидомидтің біріктірілімі 4 дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (MPT тобындағы 15%-бен салыстырғанда, Rd және Rd18 топтарында 8,5%). Ауырлығы 4 дәрежедегі фебрильді нейтропенияның білінуі жиі емес - 0,6% (MPT біріктірілімін қабылдаған пациенттерде - 0,7%).

Алғаш анықталған КМ бар пациенттердегі дексаметазонның төмен дозаларымен леналидомидтің біріктірілімі 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның туындау жиілігінің төмендеуімен байланысты (MPT тобындағы 11%-бен салыстырғанда, Rd және Rd18 топтарында 8,1%).

Мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілімде леналидомид қабылдаған пациенттерде алғаш анықталған КМ

Алғаш анықталған КМ бар пациенттердегі мелфаланмен және преднизолонмен леналидомидтің біріктірілімі 4 дәрежедегі нейтропенияның туындау жиілігінің артуымен байланысты (MPпл+пл тобындағы 7,8%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл топтарында 34,1%). 4 дәрежедегі фебрильді нейтропенияның аса жоғары жиілігі байқалды (MPпл+пл тобындағы 0,0%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл топтарында 1,7%).

Алғаш анықталған КМ бар пациенттерде леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен қолдану 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның аса жоғары жиілігімен қатар жүрді (емнің MPпл+пл тобындағы 13,7%-бен салыстырғанда, MPR+R/MPR+пл топтарында 40,4%).

Емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қолдану ауырлығы 4 дәрежедегі нейтропенияның даму жиілігінің жоғарылауымен қатар жүрді (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттердегі 0,6%-бен салыстырғанда, леналидомидті дексаметазонмен қабылдаған пациенттерде 5,1%). Ауырлығы 4 дәрежедегі фебрильді нейтропения леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қабылдаған пациенттерде білінуі жиі емес - 0,6% (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттерде - 0,0%).

Көптеген миеломада леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қолдану ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның даму ықтималдығының жоғарылауымен қатар жүрді (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған пациенттердегі 2,3% және 0,0%-бен салыстырғанда, дексаметазонмен леналидомид қабылдаған пациенттерде 9,9% және 1,4%).

Веналық тромбоэмболия

Көптеген миеломасы бар пациенттерде леналидомидті дексаметазонмен қолдану терең веналар тромбозы мен өкпе артериясының тромбоэмболиясының жоғары даму қаупімен қатар жүреді, ал мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілімінде бұл қауіп төмен болды. Эритропоэздік дәрілерді бір мезгілде тағайындау немесе анамнезде терең веналар тромбозының болуы пациенттердің осы тобында тромбоз асқынуларының қаупін арттыруы мүмкін.

Миокард инфарктісі

Леналидомид қабылдаған пациенттерде, әсіресе, белгілі қауіп факторлары болғанда миокард инфарктісі жағдайлары орын алды.

Геморрагиялық бұзылулар

Геморрагиялық асқынулар жүйе-ағза кластарына сәйкес берілді: қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар; жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар (бассүйекішілік қан құйылу); тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан (мұрыннан қан кету); асқазан-ішек жолы тарапынан (гингивальді, геморроидальді, ректальді қан кетулер); бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан (гематурия); жарақаттар, уыттанулар және манипуляция асқынулары (соғылулар) және тамырлық бұзылулар (экхимоздар).

Аллергиялық реакциялар

Аллергиялық реакциялар/аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы хабарланды.

Терінің ауыр реакциялары

Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермалық некролиздің (УЭН) дамуы туралы хабарламалар бар. Анамнезінде талидомид қабылдау кезінде бөртпенің ауыр түрлері болған пациенттерге леналидомидті тағайындауға болмайды.

Басқа жерде шоғырланған бастапқы қатерлі ісіктер

*Миеломасы бар пациенттерде клиникалық зерттуелерде білінген жаңа қатерлі жаңа түзілімдер леналидомидті дексаметазонмен қолданудан кейін, бақылаумен салыстырғанда, ең алдымен, терінің негіздік жасушалық немесе жалпақ жасушалық обыры түрінде болды.

Жедел миелолейкоз

Жедел миелолейкоз жағдайлары леналидомидті мелфаланмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде алғаш рет немесе мелфаланның жоғары дозасынан және дің жасушаларын аутологиялық трансплантациялаудан (ДЖТ) кейін бірден диагностикаланған клиникалық зерттеулерде байқалды. Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған КМ алғаш диагностикаланған пациенттерде жүргізілген клиникалық зерттеулерде, мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілген талидомидпен салыстырғанда, ЖМЛ байқалмаған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Тіркеуден кейінгі кезеңде бауыр тарапынан келесі бұзылулар тіркелген (жиілігі белгісіз): бауырдың жедел жеткіліксіздігі және холестаз (өлімге ұшырату ықтималдығы зор), уытты гепатит, цитолиздік гепатит, аралас цитолиздік/холестаздық гепатит. 

Рабдомиолиз

Сирек рабдомиолиз жағдайлары, олардың кейбірі - леналидомидті статиндер тобындағы препараттармен қабылдау кезінде байқалды.

Қалқанша без аурулары

Гипотиреоз және гипертиреоз жағдайлары хабарланды («Айрықша нұсқаулар: Қалқанша без аурулары» бөлімін қараңыз).

Асқазан-ішек жолының аурулары

Леналидомид қолдану аясында асқазан-ішек жолының тесілуі тіркелген. Асқазан-ішек жолының тесілуі сепсис ақынуларына және өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.

• жүктілік және лактация кезеңі

• бала туу қуаты сақталған әйелдер, Жүктіліктен сақтану бағдарламасының барлық қажетті талаптарын қадағалау мүмкін болатын жағдайларды қоспағанда

• леналидомидкке немесе препараттың қосымша компоненттеріне жоғары сезімталдық

Эритропоэздік дәрілік заттарды, сондай-ақ тромбоз қаупін арттыруы мүмкін басқа дәрілерді, мысалы, гормон алмастыратын ем препараттарын леналидомидті дексаметазонмен біріктірілімде қабылдайтын көптеген миеломасы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Ішуге арналған контрацептивтер

Леналидомид – ферменттер индукторы емес. Адам гепатоциттеріне жүргізілген in vitro зерттеулерінде леналидомид әртүрлі концентрацияларда CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4/5 индукциясын туындатпаған. Демек, егер леналидомид монотерапия ретінде қабылданса, гормональді контрацептивтерді қоса, препарат тиімділігінің төмендеуіне әкелетін индукциялау ықтималдығы аз. Алайда, белгілі болғандай, дексаметазон CYP3A4 цитохромының әлсіз орташа индукторы бола отырып, басқа ферменттер мен тасымалдаушыларға ықпал етуі мүмкін. Дексаметазон ішуге арналған контрацептивтер тиімділігін төмендетуі мүмкін. Жүктіліктен тиімді сақтану үшін Жүктіліктен сақтану бағдарламасында көрсетілген дәрілерді пайдалану қажет.

Варфарин

Леналидомидтің бірнеше 10 мг дозасын бір мезгілде қабылдау R- және S-варфариннің бір реттік дозасының фармакокинетикасына ықпал етпейді. Варфариннің 25 мг бір реттік дозасын бір мезгілде қабылдау леналидомид фармакокинетикасына әсер етпейді. Алайда, клиникалық қолдану кезінде (дексаметазонмен біріктіріп емдеу) өзара әрекеттесудің болуы-болмауы белгісіз күйде қалады. Дексаметазон – ферменттердің әлсіз орташа индукторы және оның варфаринге әсер етуі белгісіз. Емдеу кезінде варфарин концентрациясын мұқият бақылау ұсынылады.

Дигоксин

Леналидомидті тәулігіне 10  мг дозада дигоксинмен (0.5 мг, бір реттік доза) бір мезгілде тағайындау қан плазмасындағы дигоксин концентрациясының 90% СА (сенім аралығында) 14 % артуымен қатар жүреді [0.52%-28.2%]. Ем жағдайын өзгерткенде әсерінің құбылуы бола ма-болмай ма, белгісіз (леналидомидтің ең жоғары дозаларын және дексаметазонды қатарлас қабылдау). Осылайша, леналидомидпен емделу аясында дигоксин концентрациясын бақылап отыру ұсынылады.

Статиндер

Леналидомидті статиндер тобының препараттарымен біріктіріп қабылдағанда осы препараттар әсерлерінің қосылып кетуінен болатын жоғары рабдомиолиз қаупі бар. Осыған байланысты, емдеудің алғашқы апталарында мұқият клиникалық мониторинг өткізу және зертханалық қадағалау ұсынылады.

Дексаметазон

Бір мезгілде дексаметазонды (40 мг/күн) бір рет немесе көп рет қабылдау леналидомид фармакокинетикасына оны күніне 25 мг дозада көп рет қабылдағанда клиникалық мәнді әсерін көрсетпейді.

Р-гликопротеин (P-gp) тежегіштерімен өзара әрекеттесу

Леналидомид in vitro P-gp субстраты болып табылады, бірақ P-gp тежегіштерінің емес. Бір мезгілде P-gp хинидин күшті тежегішін (600 мг күніне 2 рет) немесе P-gp орташа тежегішін/темсиролимус субстратын (25 мг) көп рет қолдану леналидомид (25 мг/күн) фармакокинетикасына клиникалық мәнді әсерін көрсетпейді. Темсиролимус фармакокинетикасы леналидомидпен бірге қолдану кезінде өзгермеген.

Айрықша нұсқаулар

Жүктілікке қатысты сақтандырулар

Леналидомид – талидомидтің құрылымдық аналогы. Жүкті әйелдердің айқын тератогенді әсері бар талидомид қабылдауы шарананың ішкі ағзаларының ауыр және өмірге қатерлі бұзылуларын туындататыны белгілі. Маймылдарға жүргізілген леналидомидтің тәжірибелік зерттеулері талидомид үшін бұрын сипатталған нәтижелерге ұқсас нәтижелер көрсетті. Жүктілік кезінде леналидомид қабылдағанда туа біткен ақаулардың даму қаупі өте зор.

Жүктіліктен сақтану бағдарламасының барлық талаптарын қалтқысыз қадағалау, егер тек қабілетті еместігі сенімді расталмаған болса, бала туу қуаты сақталған бала туатын жастағы барлық пациенттерге тиісті болады.

Бала тууға қабілетті әйелдер

Пациент-әйел немесе ер жынысты пациентпен сексуалдық жұптас әйел, егер тізбеленген факторлардың ең болмаса біреуі болса, бала тууға қабілетті болып саналмайды:

• ≥50 жастағы әйел және табиғи аменореяның ≥1 жыл ұзақтығы*;

• гинеколог растаған аналық бездер функциясының мерзімінен бұрын әлсіреуі;

• анамнездегі екі жақты сальпингоофорэктомия немесе гистерэктомия;

• XY генотипі, Тернер синдромы, анатомиялық жатыр ақауы.

* Обырға қарсы ем салдарынан болатын немесе бала емізу кезеңіндегі аменорея бала туу қабілетінің болуын жоққа шығармайды.

Ұсынымдар

Бала туу қуаты сақталған әйелдерге, егер төменде көрсетілген талаптардың ең болмаса біреуі қадағаланбаса, леналидомид қабылдау қарсы көрсетілімді, соларға сәйкес әйелдер:

• шаранаға леналидомидтің тератогенді әсер етуі мүмкін екенін білуге;

• леналидомидпен емнің басталуына дейін 4 апта бойы, бүкіл емдеу курсы бойына және емнен кейін 4 апта бойы контрацепцияның тиімді әдістерін үздіксіз пайдалану қажеттілігін түсінуге;

• тіпті аменорея жағдайында тиімді контрацепция қағидаларының бәрін қадағалауға;

• тиімді контрацепцияның барлық қағидаларын қадағалауға қабілетті болуға;

• жүктіліктен болуы мүмкін зардаптарды, сондай-ақ жүкті боп қалғанынан күдіктенгенде жылдам кеңесу қажет екенін білуге және түсінуге;

• леналидомид тағайындаудан кейін және жүктілікке тестінің теріс нәтижелерін алудан соң бірден емдеуді шұғыл бастау қажеттілігін түсінуге;

• расталған стерилизация жағдайларын қоспағанда, әр 4 апта сайын жүктілікке тестіден өту қажеттілігін ұғуға және өтуге;

• леналидомидпен емделу аясында болуы мүмкін барлық жағымсыз зардаптарды және сақтандыру шараларын түсінетінін растауға тиісті болады.

Леналидомид қабылдайтын ерлер үшін фармакокинетикалық деректер емдеу барысында леналидомидтің ұрық сұйықтығынан өте төмен концентрацияларда табылатынын және дені сау еріктілер препаратты қабылдауды тоқтатқан соң 3 күн өткенде табылмайтынын көрсетті. Сақтандыру шарасы ретінде барлық ерлер:

• жүкті әйелмен немесе бала туу жасындағы әйелмен сексуалдық қатынас кезінде леналидомидтің тератогенді әсер ету қаупінің болу мүмкіндігін түсінуі;

• емделу кезеңінде және емді тоқтата тұру және/немесе емді аяқтаудан кейін 1 апта бойы жүкті әйелдермен немесе сенімді контрацепция әдістерін пайдаланбайтын бала туу жасындағы әйелдермен сексуалдық қатынас кезінде мүшеқаптар пайдалану (тіпті вазэктомия жасалған соң да) қажет екенін түсінуі;

• егер жұптас әйел ол Ленанжиомен емделіп жүрген кезде немесе Ленанжио емін тоқтатқан соң бірден жүкті болып қалса, өзінің емдеуші дәрігерін бұл жөнінде шұғыл хабардар етуі керектігін және өзімен жұптас әйелге де тератолог-дәрігер кеңесіне жүгіну керек болатынын түсінуі тиіс.

Бала туу қуаты сақталған әйелге леналидомидпен ем тағайындаған дәрігер:

• пациент-әйелдің Жүктіліктен сақтану бағдарламасының барлық талаптарын қанағаттандыруына, сондай-ақ Бағдарлама талаптарын дұрыс түсінетініне сенімді болуы;

• жоғарыда атап көрсетілген барлық талаптарды қадағалау жөнінде пациент-әйелдің келісімін алуы тиіс.

Контрацепция қағидалары

Бала туу қуаты сақталған әйелдер леналидомидпен емнің басталуына дейін 4 апта бойы, бүкіл емдеу курсы бойына және емнен кейін 4 апта бойы, сондай-ақ емдеуде үзіліс болған жағдайда контрацепцияның жоғары тиімді әдістерінің бірін пайдалануы тиіс. Тек қана бүкіл көрсетілген мерзім бойына сексуалдық қатынастардан толық бас тартатын, оны ай сайын құжат жүзінде растап отыратын әйелдер қосылмайды. Қажет болса, пациент-әйел контрацепцияның тиімді әдісін таңдау үшін маманға жіберілуі тиіс.

Контрацепцияның сай келетін әдістеріне:

• тері астына салынатын гормональді импланттар;

• левоноргестрел бөлетін жатырішілік жүйелер;

• медроксипрогестерон ацетатының депо-препараттары;

• жатыр түтіктерін байлап тастау;

• жұптасқа жасалған вазэктомия (ұрық сұйықтығының екі теріс талдауымен расталады);

• құрамында прогестерон бар овуляцияны тежейтін таблеткалар (мысалы, дезогестрел) жатады.

Біріктірілген ем құрамында леналидомидпен емдеу аясында тромбоэмболиялық асқынулардың жоғары қаупімен байланысты көптеген миеломамен науқастарға біріктірілген ішуге арналған контрацептивтерді қабылдау көрсетілмеген. Егер пациент-әйел қазіргі уақытта ішуге арналған контрацептивтер қабылдап жүрсе, тиімді контрацепция үшін ол жоғарыда атап көрсетілген әдістердің бірін пайдалану керек. Веналық тромбоэмболияның жоғары даму қаупі ұрықтануға қарсы біріктіріп ішуге арналған дәрілер қабылдауды тоқтатудан кейін 4-6 апта бойы сақталады. Ұрықтануға қарсы стероидты препараттардың тиімділігі дексаметазон бір мезгілде тағайындалғанда төмендеуі мүмкін.

Тері астына салынатын гормональді импланттар немесе левоноргестрел бөлетін жатырішілік жүйелер орнату сәтінде инфекциялық асқынулардың жоғарылау қаупімен және өздігінен болатын қынаптық қан кетулермен байланысты. Осыған байланысты, әсіресе, нейтропениясы бар пациент-әйелдерге профилактикалық тұрғыда антибиотиктер тағайындау қажет.

Имплантация сәтіндегі инфекциялық асқынулардың жоғары даму қаупімен және етеккір кезінде науқаста нейтропения немесе тромбоцитопения айқындылығын күшейтуі мүмкін көп қан жоғалтумен байланысты, әдетте, мыс бөлетін жатырішілік жүйелерді пайдалану ұсынылмайды.

Жүктілікке тестілер

Жүктілікті тексеретін сезімталдығы кемінде 25 мХБ/мл тестілер емдеуші дәрігердің, сексуалдық қатынастардан тұрақты да толық бас тартатындарды қоса, бала туу қуаты сақталған барлық әйелдерді бақылауға алуымен төменде берілген әдістемеге сәйкес орындалуы тиіс. Тестілер емдеу тағайындалған күні өткізіледі. Бала туу қуаты сақталған әйел леналидомидтің бірінші дозасын ем тағайындалған сәттен бастап 7 күннен кешіктірмей қабылдауы тиіс.

Емдеуді бастар алдында

Егер тіпті пациент-әйел емнің басталуына дейін соңғы 4 апта бойына контрацепцияның тиімді әдістерін пайдаланғанның өзінде, жүктілікке тестілер ем тағайындалған күні емдеуші дәрігердің бақылауымен немесе емдеуші дәрігерге қаралуға дейін 3 күн бұрын орындалады. Тест нәтижелері пациент-әйелдің леналидомидпен емделу басталған сәтте жүкті болмау дерегін растауы тиіс.

Қадағалау кезеңі және емдеудің аяқталуы

Жатыр түтіктері байланған пациент-әйелдерден басқа, жүктілікке тестілер әр апта бойы, соның ішінде леналидомид қабылдау аяқталған соң 4 апта өткеннен кейін де емдеуші дәрігердің бақылауымен орындалады. Осындай жүктілік тестілері емдеу кезекті тағайындалған күні немесе емдеуші дәрігерге тексерілуден 3 күн бұрын орындалады.

Ерлер

Дені сау еріктілерде леналидомид өте төмен концентрацияларда препаратты қабылдау кезінде ұрық сұйықтығынан табылды және препаратты қабылдауды тоқтатқан соң 3 күн өткенде табылмады («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Сақтандыру шарасы ретінде, әрі мысалы бүйрек жеткіліксіздігі салдарынан препараттың шығарылу уақыты ұзарған пациенттерде назарға ала отырып, барлық пациент-ерлер егер сексуалдық жұптасы – жүкті әйел немесе контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін пайдаланбайтын бала туу жасындағы әйел болған жағдайда (егер тіпті еркекке вазэктомия жасалса да) леналидомидпен емделудің бүкіл курсы бойына, емдеудегі үзілістер кезінде және ем аяқталған соң 1 апта бойы мүшеқап пайдалануы тиіс.

Қосымша сақтандыру шаралары

Пациент леналидомидті басқа тұлғаға бермеуі тиіс. Пайдаланылмаған препаратты емдеу аяқталған соң медициналық мекемеге қайтару қажет.

Пациенттерге леналидомидпен емделудің бүкіл курсы бойына және емдеу курсы аяқталған соң 1 апта бойы донор қанын немесе шәуһет тапсыруға рұқсат етілмейді.

Оқу материалдары, препаратты тағайындауға және беруге қойылатын шектеулер

Леналидомидпен ем қауіпсіздігін арттыру және тератогенді әсер ету қаупін төмендету үшін тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрігерлерді олардың пациенттеріне қажетті оқу материалдарымен қамтамасыз етеді, олар өзінде леналидомидтің тератогенді әсер ету мүмкіндігі туралы барлық қажетті ақпаратты, ем кезіндегі, дейінгі және кейінгі контрацепция жөніндегі ұсынымдар мен жүктілікке тестілерді пайдалану нұсқаулығын қамтиды. Дәрігер ер және әйел жынысты пациенттерді леналидомидтің тератогенді қаупі және, Жүктіліктен сақтану бағдарламасында көрсетілгендей, жүктіліктен сақтанудың қатаң шаралары туралы хабарландыруы және пациенттерін оқу-үйрету кітапшасымен, пациент картасымен және/немесе пациенттер карталарының ұлттық жүйесіне сәйкес баламалы құралмен қамтамасыз етуі тиіс. Бақыланатын тарату жүйесінде препаратты тағайындауды және/немесе беруді бақылауға арналған пациенттер карталарын және/немесе баламалы құралды пайдалану қамтылады. Шын мәнінде, жүктілікке тест, ем тағайындау және препаратты беру бір ғана күні болуы тиіс. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге леналидомид ем тағайындаудан және дәрігердің қадағалауымен орындалған тестінің теріс нәтижесін алудан кейін 7 күн ішінде берілуі тиіс.

Препарат бала туу қуаты сақталған әйелдерге емдеудің 4 аптасынан аспайтын, ал пациенттердің қалған санаттарының бәріне 12 аптадан көп емес уақытқа берілуі тиіс.

Басқа айрықша нұсқаулар және сақтандыру шаралары

Жүрек-қантамырлық бұзылулар

Миокард инфарктісі

Қауіп факторлары болған жағдайда, бірінші кезекте, анамнезде тромбоздардың болуын қоса, науқастардың жай-күйін бақылауға алып, сонымен қатар барлық басқарылатын қауіп факторларының (шылым шегу, артериялық гипертензия, гиперлипидемия) әсерін азайту мүмкіндігіне бағытталған әрекеттерді орындау қажет.

Веналық және артериялық тромбоэмболия

Көптеген миеломасы бар пациенттерде дексаметазонмен біріктірілген леналидомидпен емдеу веналық тромбоэмболиялардың (көбінесе терең веналар тромбоздары және өкпе артериясының тромбоэмболиялары) және артериялық тромбоэмболиялардың (көбінесе миокард инфарктісі және ми қан айналымының бұзылулары) жоғары даму қаупімен қатар жүреді. Веналық тромбоэмболия алғаш диагностикаланған КМ тұсында және миелодисплазиялық синдром монотерапиясында леналидомидті мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдау кезінде сирек байқалды.

Сондықтан, тромбоэмболиялардың қауіп факторлары бар, соның ішінде анамнезінде тромбоз болған пациенттердің жай-күйін бақылап отыру қажет. Шылым шегу, артериялық гипертензия, гиперлипидемия сияқты басқаруға болатын қауіп факторларын мүмкіндігінше жою шараларын қабылдау керек. Ең көп болжамды мән иеленетіндері - анамнездегі тромбоэмболиялық асқынулар, эритропоэтинмен қатар жүргізілген ем, орын басушы гормональді ем. Осылайша, эритропоэздік белсенділігі бар препараттар, сондай-ақ тромбоздардың даму қаупін арттыруы мүмкін препараттар (мыcалы, гормон алмастырушы ем) леналидомидті дексаметазонмен бірге қабылдайтын көптеген миеломамен науқастарға сақтықпен тағайындалуы тиіс. Гемоглобиннің 120 г/л жоғары концентрациясы эритропоэтинмен емдеуді тоқтатуға себеп болады.

Дәрігерлер мен пациенттер тромбоэмболияның даму мүмкіндігін айғақтайтын клиникалық симптомдарды мұқият бағалауы тиіс. Пациенттерге ентігу, кеуде қуысының ауыруы, қолдың немесе аяқтың ісінуі сияқты симптомдар білінген жағдайда дереу дәрігерге қаралу қажеттілігі ескертілу керек. Веналық тромбоэмболиялар профилактикасына арналған тромбозға қарсы препараттарды, әсіресе, қосымша қауіп факторлары бар пациенттерде пайдалану ұсынылады. Профилактикалық мақсатта тромбозға қарсы ем тағайындау шешімі әркімдегі жеке қауіп факторларын мұқият бағалаудан кейін қабылдану керек.

Тромбоэмболия симптомдары білінген жағдайда леналидомидпен емдеу тоқтатылып, антикоагулянттармен стандартты ем басталуы тиіс. Науқастың жай-күйі антикоагулянттармен емделу аясында тұрақтанып, кез келген тромбоэмболиялық асқынулар жойылған соң леналидомидпен емдеуді қауіп/пайдасына жағымды баға берілгенде бастапқы дозада жаңғыртуға болады. Пациент леналидомидпен емдеудің әріқарайғы бүкіл кезеңі бойына антикоагулянттар қабылдауды жалғастырған жөн.

Нейтропения және тромбоцитопения

Леналидомидтің дозаны шектейтін ауыр уыттылық құбылыстары нейтропения және тромбоцитопения болып табылады. Цитопенияны мониторингтеу үшін, лейкоциттер санын, қан формуласын, тромбоциттер санын, гемоглобин, гематокритті анықтауды қоса, толық қан талдауын леналидомидпен емнің басталуына дейін, емнің алғашқы 8 аптасында әр апта сайын, артынан ай сайын жасау қажет. Нейтропения дамуында препарат дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Нейтропения дамыған жағдайда өсу факторы препараттарын тағайындау мақсатқа сай. Пациенттер емдеуші дәрігеріне температураның кез келген көтерілуі туралы дер мезгілінде мәлімдеу қажеттілігі туралы хабарланған болуы тиіс. Леналидомидті басқа миелодепрессиялық препараттармен абайлап тағайындау керек.

Леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдайтын пациенттерде алғаш анықталған КМ

Нейтропенияның 4 дәрежесі, салыстыру тобына қарағанда, леналидомидті дексаметазонның төмен дозаларымен біріктіріп қабылдаған пациенттерде сирегірек байқалды (мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT) қабылдаған топтағы 15%-бен салыстырғанда, үздіксіз емдеу (Rd) немесе18 төрт апталық цикл бойы емдеу (Rd18) кезіндегі 8,5%). Фебрильді нейтропенияның 4 дәрежедегі көріністері леналидомид/дексаметазон тобында және салыстыру тобында бірдей жиілікте кездесті (MPT қабылдаған топтағы 0,7%-бен салыстырғанда, леналидомид/дексаметазон (Rd және Rd18) қабылдаған пациенттердегі 0,6%, «Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Пациенттерге, дозаны азайту қажет болуы мүмкін екендіктен, фебрильді көріністер туралы кідіріссіз хабарлау жөнінде кеңес беру керек.

Тромбоцитопенияның 3 немесе 4 дәрежелері, салыстыру тобына қарағанда, леналидомид/дексаметазон тобында аз дәрежеде байқалды (тиісінше, 11,1%-ға қарсы 8,1%). Пациенттер мен дәрігерлерге, әсіресе, бір мезгілде қолданылған дәрілік препараттар қан кетуге бейімділікті арттыруға қабілетті жағдайларда, петехиялар мен мұрыннан қан кетуді қоса, қан кету белгілерін және симптомдарын қадағалауға кеңес беріледі.

Емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдаған пациенттердегі КМ

Емнің, кем дегенде, бір желісін қабылдаған көптеген миеломамен науқастарда леналидомид пен дексаметазон бір мезгілде тағайындалғанда ауырлығы 4-ші дәрежедегі нейтропенияның даму қаупі өте жоғары (5,1% - леналидомид/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында және 0,6% - плацебо/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында). Ауырлығы 4-ші дәрежедегі фебрильді нейтропения көріністерінің тіркелуі жиі емес (0,6% - леналидомид/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында және 0,0% - плацебо/дексаметазон қабылдаған науқастар тобында). Пациенттерге фебрильді көріністер туралы шұғыл хабарлауға кеңес беру керек, дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Нейтропенияның дамуында пациентке өсу факторын тағайындаудың мақсатқа сай болуын қарау керек.

Ауырлығы 3-ші және 4-ші дәрежедегі тромбоцитопенияның жоғары даму жиілігі леналидомид пен дексаметазон бір мезгілде тағайындалған көптеген миеломамен науқастарда білінеді (леналидомид/дексаметазонмен емделу аясындағы науқастарда, тиісінше, 9,9 және 1,4% және плацебо/дексаметазонмен емделу аясында 2,3 және 0,0%). Дәрігер мен пациент тарапынан, әсіресе, бір мезгілде қолданылған дәрілік препараттар қан кетуге бейімділікті арттыруға қабілетті жағдайларда, петехиялар мен мұрыннан қан кетуді қоса, қатты қанағаштық белгілері мен симптомдарын мұқият бақылауға кеңес беріледі.

Нейтропениямен немесе онсыз инфекция

КМ бар пациенттер, пневмонияны қоса, инфекциялардың дамуына бейім. Леналидомидті, МПТ-мен емес, дексаметазонмен біріктіріп қабылдау кезінде инфекция жұқтырудың аса жоғары деңгейі байқалды. Ауырлығы ≥ 3 дәрежедегі инфекциялар пациенттердің үштен бірінен аз бөлігіндегі нейтропения жағдайларында дамыды. Инфекция жұқтырудың белгілі қауіп факторлары бар пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Барлық пациенттерге инфекцияның алғашқы белгілері (мысалы, жөтел, қызба және т. б.) білінгенде дереу дәрігерге қаралуға кеңес беріледі, бұл ерте емдегенде ауырлық дәрежесін төмендетуге мүмкіндік береді.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігімен науқастарда леналидомидтің бүйрекпен бөліну басымдылығын ескеріп, бүйрек функциясының жағдайын және леналидомид дозасын мұқият бақылау қажет.

Қалқанша без аурулары

Емдеуді бастар алдында қалқанша без функциясына ықпалын тигізуге қабілетті қатарлас ауруларды бағалау керек.

Емдеуді бастар алдында қалқанша без функциясына бағалау жүргізу және оны леналидомид қолдану аясында жүйелі бақылау ұсынылады.

Ісік лизисі синдромы

Леналидомидтің айқын антинеопластикалық белсенділігіне байланысты, әсіресе, ауқымды ісік көлемі бар науқастарда ісік лизисі синдромының дамуы мүмкін. Осы науқастарға жалпыға ортақ профилактикалық шараларды қолданумен тиісті қадағалау ұйымдастырылуы тиіс.

Аллергиялық реакциялар

Анамнезінде талидомидпен емделу кезеңіндегі аллергиялық реакцияларға көрсетілім бар пациенттер өз жай-күйін мұқият бақылап отыруы тиіс.

Терінің ауыр реакциялары

Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) мен уытты эпидермалық некролиздің (УЭН) дамуы көрініс беруі мүмкін, терідегі эксфолиативті немесе буллезді бөрту білінгенде немесе СДС әлде УЭН дамуына күдік туындағанда леналидомид қабылдауды дереу тоқтатып, осы реакциялар басылған соң да жаңғыртпаған жөн.  Тері реакцияларының басқа түрлері білінген жағдайда олардың айқындылығына қарай леналидомидті үзу немесе тоқтату қажеттілігін қарастыру керек. Леналидомидті анамнезінде талидомид қолдану аясындағы ауыр тері реакцияларына көрсетілім бар пациенттерге тағайындауға болмайды.

Пайдаланылмаған капсулалар

Пациенттер осы дәрілік препаратты ешқашан басқа тұлғаларға бермеуі тиіс. Пайдаланылмаған препаратты емдеу аяқталғанда емдеуші дәрігерге қайтару қажет.

Басқа жерде шоғырланған бастапқы қатерлі ісіктер

Леналидомидті (9 цикл) мелфаланмен және преднизолонмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде (100 адам-жылға 1,57), преднизолонмен біріктірілген мелфаланмен салыстырғанда (100 адам-жылға 0,74), екінші қайтара бастапқы ауқымды жаңа түзілімдерге шалдығудың 2,12 есе артуы білінді.

Аурудың үдеуіне дейін немесе 18 ай бойы леналидомидті дексаметазонмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде, MPT қабылдаумен салыстырғанда (100 адам-жылға 0,79), екінші қайтара бастапқы ауқымды жаңа түзілімдерге шалдығу (100 адам-жылға 0,16) көбеймеген.

Аурудың үдеуіне дейін немесе 18 ай бойы леналидомидті дексаметазонмен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде, MPT қабылдаумен салыстырғанда (100 адам-жылға 1,19), екінші қайтара бастапқы ауқымды жаңа түзілімдерге шалдығудың 1,3 есе артуы (100 адам-жылға 1,58) тіркелген.

Леналидомидті мелфаланмен біріктіріп тағайындар алдында немесе мелфалан мен АТСК жоғары дозаларын алудан кейін бірден гематологиялық ПОДЛ даму қаупіне көңіл бөлу керек. Дәрігерлер леналидомидті тағайындау шешімін қабылдар алдында да, леналидомидпен бүкіл емделу кезеңінде де онкологиялық ауруларды анықтауға арналған стандартты диагностикалық әдістерді пайдаланумен науқастарды мұқия тексеруі тиіс. Емдеуді жалпыға ортақ нұсқауларға сәйкес жүргізген жөн.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бірқатар жағдайларда қауіп факторлары қатар жүретін бауырдың вирустық аурулары, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы және антибиотиктермен емдеу мүмкіндігін қамтыса да, дәрілік препараттардан болатын күрделі гепатоуыттылық механизмдері белгісіз күйде қалады.

Симптомы білінбейтін сипатта және емдеуді тоқтатудан кейін қайтымды болатын бауыр сынамаларының ауытқулары жиі хабарланады. Бауыр сынамасының параметрлері бастапқы мәндерге дейін қалпына келген соң емдеуді препараттың азайтылған дозасында жалғастыруға болады.

Леналидомид бүйрекпен шығарылады. Препараттың қан плазмасында гематологиялық жағымсыз әсерлерінің немесе гепатоуыттылықтың туындау қаупін арттыруға қабілетті деңгейге жетуінен сақтану үшін бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзетудің маңыздылығына назар аудару керек. Бұрын өткерген немесе ағымдағы бауырдың вирустық аурулары бар пациенттерде, сондай-ақ леналидомидті бауыр функциясын бұзылуын туғызуы мүмкін екені белгілі препараттармен біріктіргенде бауыр функциясын бақылап отыруға кеңес беріледі.

Алғаш анықталған КМ бар пациенттер

Халықаралық сатыға бөлу жүйесіне сәйкес (ISS) III сатыдағы, ECOG шкаласы бойынша ≤2 балл қосындысымен немесе КК<60 мл/мин 75 жастан асқан пациенттерде леналидомидті біріктірілімде қабылдау кезінде жақпаушылықтың аса жоғары деңгейі байқалды (3 немесе 4 дәрежедегі ЖДР, күрделі ЖДР, емдеуді тоқтату). Леналидомидті басқа препараттармен біріктіріп тағайындар алдында егде жастағы пациенттерде жасын, ХСЖ III сатысын, ECOG ≤2 немесе КК<60 мл/мин мәндерін ескере отырып, осындай емнің жағымдылығын мұқият бағалау керек.

Катаракта

Көру қабілетін жүйелі бақылап отыруға кеңес беріледі.

Фертильділік, жүктілік және бала емізу

Бала туу қуаты сақталған әйелдер / Ерлер мен әйелдерге арналған контрацепция

Бала туу қуаты сақталған әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Егер леналидомидпен емделу кезінде пациент-әйел жүкті болып қалса, емдеуді дереу тоқтату керек, ал пациент-әйел тексерілу және әріқарай нұсқаулар алу үшін гинекологқа немесе тератология бойынша маманға жіберілуі тиіс. Егер леналидомидпен ем алып жүрген пациенттің жыныстық жұптас әйелі жүкті болып қалса, оған да тексерілу және нұсқаулар алу үшін гинекологқа немесе тератология бойынша маманға қаралуға кеңес беріледі.

Дені сау еріктілерде леналидомид препаратын қабылдау кезінде препарат өте төмен концентрацияларда ұрық сұйықтығынан табылады және қабылдауды тоқтатудан кейін 3 күн өткен соң табылмайды. Сақтандыру шарасы ретінде және бүйрек жеткіліксіздігінде препараттың шығарылу уақытының ұзаратынын ескеріп, егер олардың жыныстық жұптасы жүкті әйел немесе контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін пайдаланбайтын бала қуаты сақталған әйел болған жағдайда, пациент-ерлер леналидомидпен емделудің бүкіл курсы бойына, емдеу барысындағы үзілістерде және емдеуді тоқтатудан кейін 1 апта бойы мүшеқап пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Леналидомид  айқын тератогенді әсер иеленетін талидомидтің құрылымдық аналогы болып табылады. Жүкті әйелдердің талидомид қабылдауы шарананың ішкі ағзаларының ауыр және өмірге қатерлі бұзылуларын туғызатыны белгілі.

Бала емізу

Леналидомидпен емделу кезеңінде бала емізу тоқтатылуы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Леналидомидтің бас айналу, әлсіздік, ұйқышылдық және анық көрмеу сияқты кейбір жағымсыз әсерлері автокөлік басқару және аса қауіпті қызмет түрлерін орындау қабілетіне теріс әсер етуі мүмкін. Осыған байланысты, көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу кезінде ерекше сақтық таныту керек.

Артық дозалану жағдайында демеуші ем ұсынылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

7 немесе 10 капсуладан (5 мг; 10 мг; 15 мг немесе 25 мг дозалары үшін) поливинилхлоридтен (ПВХ) жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады.

3 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады.

28 капсуладан (5 мг және 10 мг дозалары үшін) немесе 21 капсуладан (15 мг және 25 мг дозалары үшін) және бір силикогель жастықшасымен бірге (ылғал сіңіргіш) «Балалардың ашып алуынан қорғау» жүйесімен бұралатын қақпағы бар тығыздығы жоғары полиэтилен құтыға салынады.

Құтының мойны біріктірілген материалдан: алюминий фольга/ полиэтиленмен ламинацияланған қағаздан жасалған фирмалық жарғақшамен баспаланады.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

«Dr. Reddy’s Laboratories Limited», Үндістан

Тіркеу куәлігін ұстаушының атауы және елі

«Dr. Reddy’s Laboratories Limited», Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттар сапасына қатысты шағымдар (ұсыныстар) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

Қазақстан Республикасындағы «Д-р Редди’с Лабораторис Лимитед»

Компаниясының өкілдігі: 050057 Алматы қ., 22 линия көшесі, 45, 7 абонент жәшігі,

тел.: 8 701 763 38 05 тел./факс: 8 (727) 394 12 94