Левофолик

МНН: Динатрия левофолинат
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Натриевый левофолинат
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№025439
Информация о регистрации в РК: 09.12.2021 - 09.12.2026

Инструкция

Торговое наименование

Левофолик

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для внутривенного введения или инфузий 50 мг/мл, 1мл (50 мг), 4 мл (200 мг)

Фармакотерапевтическая группа

Прочие препараты. Другие лекарственные препараты все. Препараты, снижающие токсичность цитостатической терапии. Натрия левофолинат.

Код ATХ V03AF10

Показания к применению

- уменьшение токсичности и противодействие антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, при проведении цитотоксической терапии и при передозировке у взрослых и детей

- в комбинации с фторурацилом для цитотоксической терапии

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата

Динатрия левофолинат нельзя применять для лечения пернициозной анемии или других типов анемий, обусловленных дефицитом витамина В12. Прогрессирование неврологической симптоматики продолжается, несмотря на достижение гематологической ремиссии.

Противопоказания для комбинированного применения динатрия

левофолината и фторурацила:

- существующие противопоказания к фторурацилу

- тяжелая диарея

- беременность и кормление грудью

Комбинированную терапию динатрия левофолинатом и фторурацилом нельзя начинать или продолжать, если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта (независимо от тяжести поражения) до полного исчезновения всех патологических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного купирования симптомов в связи с возможностью быстрого ухудшения клинической картины и летального исхода.

Рекомендации по применению динатрия левофолината во время беременности или кормления грудью (для снижения токсичности метотрексата или в сочетании с фторурацилом) представлены в разделе «Беременность и кормление грудью», а также общих характеристиках лекарственных средств, содержащих метотрексат и фторурацил.

Необходимые меры предосторожности при применении

Динатрия левофолинат вводится внутривенно как в неразведенном виде путем инъекции или в разведенном виде путем инфузии и не должен вводиться интратекально. Имеется сообщение о летальном исходе после интратекального введения динатрия левофолината при передозировке метотрексата, введенного интратекально.

Общие

Комбинированная терапия динатрия левофолинатом с фторурацилом, а также последовательное введение метотрексата и динатрия левофолината возможно только под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Динатрия левофолинат является антидотом антагонистов фолиевой кислоты, например, метотрексата. Передозировка динатрия левофолината при его введении вслед за метотрексатом может привести к отсутствию эффекта метотрексата (чрезмерное «спасение»).

При применении динатрия левофолината одновременно с антагонистами фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазолом, пириметамином), эффективность антагонистов фолиевой кислоты может быть либо снижена, либо сведена к нулю.

Было показано, что при комбинированном назначении с фторурацилом динатрия левофолинат может приводить к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила. При применении фторурацила в дозе 600 мг/м2 (в/в болюсно один раз в неделю) совместно с динатрия левофолинатом отмечались случаи жизнеугрожающей диареи. При совместном применении фторурацила и динатрия левофолината дозы фторурацила должны быть существенно снижены по сравнению с

монотерапией.

Динатрия левофолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, фенитоина, примидона и сукцинимидов, и повышать частоту эпилептических припадков (вследствие снижения уровня ферментного активатора противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени в результате действия фолатов).

Специальные предупреждения

Динатрия левофолинат может маскировать клиническую картину пернициозной анемии и других видов анемии, вызванных дефицитом витамина В12.

Применение многих цитотоксических препаратов - прямых или непрямых ингибиторов синтеза ДНК (гидроксикарбамида, цитарабина, меркаптопурина, тиогуанина) приводит к развитию макроцитоза, который не следует лечить динатрия левофолинатом.

Эпилепсия

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, имеется риск повышения частоты эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому во время лечения и после прекращения введения динатрия левофолината рекомендуется проводить клинический мониторинг и при возможности мониторинг концентрации препаратов в плазме крови, и, если необходимо, коррекцию дозы противоэпилептических препаратов.

Применение динатрия левофолината в комбинации с фторурацилом

При применении динатрия левофолината в комбинации с фторурацилом, динатрия левофолинат может усиливать или изменять токсичность фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсичности фторурацила в комбинации с динатрия левофолинатом являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, которые могут иметь дозолимитирующее значение.

При проведении комбинированной терапии динатрия левофолинатом и фторурацилом в случае проявления токсических эффектов доза фторурацила должна быть снижена в большей степени, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии.

При применении динатрия левофолината в сочетании с фторурацилом токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются чаще и могут быть более тяжелыми, или даже жизнеугрожающими (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях необходимо отменить терапию фторурацилом и динатрия фолинатом и провести сопроводительную внутривенную терапию.

Если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта (независимо от тяжести поражения), не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и динатрия левофолинатом до полного купирования всех патологических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Поскольку диарея может являться проявлением токсического поражения желудочно-кишечного тракта, пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного купирования симптомов в связи с возможностью быстрого ухудшения клинической картины и летального исхода. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снизить дозу фторурацила до полного исчезновения симптомов. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического действия фторурацила. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития стоматита (язвы легкой или умеренной степени тяжести) и/или диареи (водянистый стул или опорожнение кишечника дважды в сутки) они должны немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Необходимо уделять особое внимание при лечении пожилых и ослабленных пациентов или пациентов, прошедших лучевую терапию, так как у них повышен риск развития тяжелой токсичности фторурацила, у таких пациентов рекомендуется начинать терапию со сниженных доз фторурацила.

Применение динатрия левофолината для уменьшения токсичности метотрексата

За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты, динатрия левофолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексатом) с целью уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект таких препаратов может быть нивелирован.

Более подробные рекомендации по снижению токсичности метотрексата можно найти в общей характеристике лекарственных средств, содержащих метотрексат.

При случайной передозировке антагонистами фолиевой кислоты, такими как метотрексат, лечение должно быть начато очень быстро, также как при неотложных состояниях. С увеличением временного интервала между введением антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) и динатрия левофолината, эффективность левофолиновой кислоты в снижении токсичности метотрексата уменьшается. Мониторинг уровня сывороточного метотрексата необходим для определения оптимальной дозы и длительности введения динатрия левофолината.

Замедленное выведение метотрексата из организма может быть связано с накоплением препарата в местах скопления патологических жидкостей (асцитной жидкости, плевральном выпоте), с почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или производных салициловой кислоты. В подобных случаях может потребоваться введение более высоких доз динатрия левофолината или его более длительное применение.

Динатрия левофолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, в частности, на нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках.

У пациентов с замедлением раннего выведения метотрексата может развиться обратимая почечная недостаточность и все виды токсичности, связанные с применением метотрексата.

Наличие у пациента почечной недостаточности или развившаяся почечная недостаточность, вызванная метотрексатом, могут способствовать замедленному выведению метотрексата из организма и потребовать введения более высоких доз динатрия левофолината.

Необходимо избегать применения излишне высоких доз динатрия левофолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, когда происходит накопление динатрия левофолината в результате нескольких курсов лечения.

В случае развития резистентности к метотрексату в результате снижения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолиновой кислоте, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений лабораторных показателей всегда следует учитывать факт применения пациентом других препаратов, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарственных препаратов, способных влиять на выведение метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе.

Беременность и период лактации

Беременность

Нет оснований полагать, что фолиновая кислота может способствовать развитию каких-либо неблагоприятных эффектов при применении во время беременности.

Метотрексат следует применять во время беременности только по строгим показаниям после определения соотношения пользы лекарственного препарата для матери с возможными рисками для плода. Отсутствуют какие-либо ограничения для применения динатрия левофолината с целью снижения токсичности и нейтрализации неблагоприятных эффектов метотрексата или других антагонистов фолиевой кислоты в случае проведения терапии такими препаратами при беременности и во время кормления грудью.

Как правило, фторурацил противопоказан к применению во время беременности и грудного вскармливания; это также касается комбинированного применения динатрия левофолината с фторурацилом.

Необходимо ознакомиться с краткими характеристиками препаратов для метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и лекарственных средств, содержащих фторурацил.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли динатрия левофолинат в грудное молоко. Динатрия левофолинат может применяться во время кормления грудью при необходимости проведения терапии в соответствии с показаниями к применению.

Однако, как метотрексат, так и фторурацил проникают в грудное молоко, поэтому данные лекарственные препараты противопоказаны для применения во время кормления грудью. Кормление грудью должно быть прекращено до начала лечения данными лекарственными средствами.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Динатрия левофолинат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Общее состояние пациента и основное заболевание могут оказывать более значимое влияние на способность осуществлять такую деятельность, чем применение динатрия левофолината.

Рекомендации по применению

Режимы дозирования

Динатрия левофолинат в комбинации с фторурацилом для цитотоксической терапии

Комбинированное назначение препарата Левофолик и фторурацила должно проводиться врачами с опытом проведения цитотоксической терапии комбинацией фторурацила и фолиновой кислоты. Используются различные режимы и различные дозы препаратов, без какой-либо дозы, доказанной как оптимальная. Нижеследующие режимы химиотерапии метастатического или распространенного колоректального рака у взрослых и пожилых людей представлены в качестве примеров:

Недельные режимы:

Умеренно высокая доза фторурацила: левофолиновая кислота в дозе 250 мг/м2 вводится в виде 2-часовой внутривенной инфузии в сочетании с внутривенным болюсным введением фторурацила в дозе 500-600 мг/м2, начатым через 1 час после начала внутривенной инфузии левофолиновой кислоты. Повторять один раз в неделю в течение 6 недель (1 курс). Повторять курсы через 2 недели. Количество курсов зависит от ответа опухоли на проводимое лечение.

Высокая доза фторурацила: левофолиновая кислота в дозе 250 мг/м2 вводится в виде внутривенной инфузии в течение 1 – 2 часов с последующим введением фторурацила в дозе 2600 мг/м2 в виде длительной 24-часовой инфузии. Повторять один раз в неделю в течение 6 недель (1 курс). Повторять курсы через 2 недели. Количество курсов зависит от ответа опухоли на проводимое лечение.

Двухнедельный режим (режим де Грамонта): левофолиновая кислота в дозе 100 мг/м2 вводится в виде 2-часовой внутривенной инфузии с последующим введением фторурацила сначала болюсно в дозе 400 мг/м2, затем в виде продленной 22-часовой инфузии в дозе 600 мг/м2 в течение 2-х последующих дней каждые две недели. Количество курсов зависит от ответа опухоли на проводимое лечение.

Месячные режимы:

Умеренно высокая доза левофолиновой кислоты: левофолиновая кислота вводится в дозе 100 – 250 мг/м2 с последующим введением фторурацила в дозе 370 мг/м2, оба препарата вводятся внутривенно болюсно ежедневно в течение 5 дней подряд.

Низкая доза левофолиновой кислоты (режим Мейо): левофолиновая кислота вводится в дозе 10 мг/м2 с последующим введением фторурацила в дозе 425 мг/м2, оба препарата вводятся в виде внутривенных болюсных инъекций ежедневно в течение 5 дней подряд.

Интервал между двумя первыми 5-дневными курсами химиотерапии (со умеренно высокими или низкими дозами левофолиновой кислоты) может составлять 4 недели (28 дней), а интервал между последующими курсами может составлять 5 недель (35 дней). Количество курсов химиотерапии зависит от ответа опухоли на лечение.

Коррекция режимов дозирования

При проведении комбинированной терапии с фторурацилом может потребоваться коррекция дозы фторурацила и изменение интервалов между курсами химиотерапии в зависимости от состояния пациента, ответа на проводимую терапию и дозолимитирующей токсичности фторурацила, описанной в инструкции к данному препарату. В подобных случаях снижать дозу динатрия левофолината не следует.

Применение у детей

Данные о применении комбинации левофолиновой кислоты и фторурацила у детей отсутствуют.

Левофолинат для уменьшения токсичности метотрексата

Так как режимы дозирования левофолината сильно зависят от режимов дозирования и способов введения высокодозного и среднедозного метотрексата, при выборе режимов дозирования левофолината необходимо руководствоваться протоколами введения метотрексата. Поэтому наилучшим подходом при выборе режимов дозирования левофолината является следование протоколам введения высокодозного или среднедозного метотрексата.

Снижение токсичности левофолината необходимо проводить при введении метотрексата в дозах, превышающих 500 мг/м2 площади поверхности тела, а также может быть целесообразно при дозах метотрексата от 100 мг до 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Нижеследующие рекомендации по дозированию у детей, взрослых и пожилых пациентов представлены в качестве примеров:

Доза и длительность введения левофолината в первую очередь зависит от характера терапии метотрексатом, проявлений токсичности, индивидуальных особенностей пациента в отношении выведения метотрексата из организма. Как правило, первое введение левофолината в дозе 7.5 мг проводится через 12 – 24 часа (самое позднее через 24 часа) после начала инфузионного введения метотрексата. Ту же дозу левофолиновой кислоты необходимо вводить каждые 6 часов до снижения уровня сывороточного метотрексата ниже 0.05 мкмоль/л. В дополнение к введению левофолината важно предпринимать меры, направленные на усиление выведения метотрексата из организма (например, подщелачивание мочи, поддержание диуреза).

Через 48 часов после начала введения метотрексата необходимо провести определение остаточного метотрексата в сыворотке крови. Если уровень остаточного метотрексата выше 0.05 мкмоль/л, введение левофолиновой кислоты должно быть изменено в соответствии с нижеследующей таблицей:

Остаточный уровень метотрексата в крови через 48 часов после начала введения метотрексата:

Дозы дополнительного введения левофолиновой кислоты каждые 6 часов в течение последующих 48 часов или до достижения остаточного уровня метотрексата ниже 0.05 мкмоль/л:

≥ 0.5 мкмоль/л

7.5 мг/м²

≥ 1.0 мкмоль/л

50 мг/м²

≥ 2.0 мкмоль/л

100 мг/м²

Метод и путь введения

Динатрия левофолинат вводится внутривенно как в неразведенном виде путем инъекции или в разведенном виде путем инфузии. Динатрия левофолинат нельзя вводить интратекально.

Меры предосторожности до начала работы или введения лекарственного средства

Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в стандартных асептических условиях. Препарат может быть разведен с помощью изотонического раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0.9 %) или раствора глюкозы 5%.

Динатрия левофолинат совместим с фторурацилом.

Необходимо использовать только прозрачные растворы без видимых частиц. Один флакон препарата предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат должен быть утилизирован в соответствии с утвержденными правила.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

При применении динатрия левофолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, не сообщалось о проявлениях передозировки. При применении метотрексата передозировка динатрия левофолинатом может привести к снижению эффективности метотрексата ("Экстренная терапия").

В случае передозировки при лечении комбинацией динатрия левофолината и фторурацила необходимо следовать рекомендациям по лечению передозировки фторурацила.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае

Сообщалось о следующих нежелательных эффектах, которые наблюдались во время лечения динатрия левофолинатом со следующей частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000); неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени серьезности.

Все показания

Очень редко

- аллергические реакции, включающие анафилактоидные /анафилактические реакции, крапивница

Редко

- бессонница, возбуждение и депрессия после введения высоких доз

- рост числа эпилептических припадков

- желудочно-кишечные расстройства после введения высоких доз

Нечасто

- лихорадка после введения препарата в форме раствора для инъекций

В комбинации с фторурацилом

В основном профиль безопасности комбинации динатрия левофолината и фторурацила зависит от выбранного режима химиотерапии фторурацилом, так как динатрия левофолинат усиливает токсичность фторурацила.

Очень часто

- недостаточность функции костного мозга, в том числе с летальным исходом

- мукозит, в том числе стоматит и хейлит. Сообщалось о случаях летального исхода в результате развития мукозита.

Часто

- ладонно-подошвенный синдром

Частота неизвестна

- гипераммониемия

Месячные режимы химиотерапии:

Очень часто

- тошнота и рвота

Динатрия левофолинат не оказывает влияние на другие проявления токсичности фторурацила (например, нейротоксичность)

Недельные режимы химиотерапии:

Очень часто

- диарея высокой степени токсичности и обезвоживание, требующие

госпитализации для проведения необходимой терапии и приводящие к

летальному исходу

- недостаточность костного мозга, включающая летальные случаи

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 мл раствора содержит

активное вещество – динатрия левофолинат 54.65 мг, что эквивалентно левофолиновой кислоте (безводной) 50 мг и 20% (5 М) раствору натрия гидроксида 0.04 мл (для образования соли).

вспомогательные вещества: 5 М раствор натрия гидроксида (для поддержания рН), 1 М раствор кислоты хлороводородной (для поддержания рН), вода для инъекций

* Флакон заполнен азотом (q.s., для создания инертной атмосферы)

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный от слегка желтого до желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Форма выпуска и упаковка

По 1 мл или 4 мл препарата в стеклянный флакон из бесцветного стекла, укупоренный бромбутиловой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с защитной крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в коробку из картона.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

После разведения в изотоническом растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0.9%) или растворе глюкозы 5% или смешивания с фторурацилом динатрия левофолинат физически и химически стабилен в течении 72 часов при хранении при температуре 20°С –25 °C. С микробиологической точки зрения разведенный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, то медицинский сотрудник несет ответственность за условия и длительность хранения, которое обычно не должно превышать 24 часа при хранении при температуре 2 °С – 8 °С, если только разведение не было проведено в стандартных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре 2°С - 8 °С.

После разведения хранить при температуре 2°С – 8 °С не более 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о производителе

Зигфрид Хамельн ГмбХ Лангес Фельд 13, 31789 Хамельн, Германия        

Phone +49 5151 5810, e-mail: SiegfriedHameln@siegfried.ch

Держатель регистрационного удостоверения и упаковщик

медак ГмбХ

Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Германия

+49 4103 8006 0/+49 4103 8006 100

contact@medac.de

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «медак фарма», Алматы, 050060, пр. Гагарина 309, офис 55, телефон, факс: +7 7273962037, эл.адрес: info_kaz@medac.de

Прикрепленные файлы

Левофолик_ЛВ_каз_заявит.docx 0.04 кб
3.0_LFO_KZ_IMU_rus_на_замену_ЗОБ_чистовые_.docx 0.05 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники