Левитра® ОДТ

МНН: Варденафил
Производитель: Байер Фарма АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Vardenafil
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№018294

Инструкция

Саудалық атауы

Левитра ® ОДТ

Халықаралық патенттелмеген атауы

Варденафил

Дәрілік түрі

Ауыз қуысында еритін 10 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 11. 85 мг варденафил гидрохлоридінің тригидраты

(10.0 мг варденафилге баламалы),

қосымша заттар: аспартам, бұрыш жалбызының хош иістендіргіші (гуммиарабик, мальтодекстрин, табиғи ментол, бұрыш жалбызының майы, егістік жалбызының майы), магний стеараты, PharmaburstTM B2 (кросповидон, маннитол, гидратацияланған коллоидты кремнийдің қостотығы, сорбитол).

Сипаттамасы

Дөңгелек, екі жақ беті дөңес, ақ түсті таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Урологиялық ауруларды емдеуге арналған препараттар. Эректильді дисфункцияны емдеуге арналған препараттар. Варденафил

АТХ коды G04BE09

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Биобаламалылық зерттеулері ауыз қуысында еритін 10 мг таблеткалар түріндегі Левитра® ОДТ препараты үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг таблеткалар түріндегі Левитра® препаратына биобаламалы бола алмайтынын көрсетті. Сондықтан ауыз қуысында еритін таблеткаларды үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг Левитра® таблеткаларына балама ретінде пайдалануға болмайды.

Сіңірілуі

Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын қабылдағанда варденафил сусыз жылдам сіңеді. Cmax жету уақытының медианасы 45-90 минут шегінде ауытқумен болады, және үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларымен салыстырғанда ұқсас немесе аздап (8-45 минутқа) ұлғайған. Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын қабылдағаннан кейін варденафилдің AUC 21-29%-ға жоғары (эректильді дисфункциядан зардап шегетін орта және егде жастағы еркектерде) немесе препараттың аздаған мөлшерінің ауыз қуысында сіңуіне байланысты үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларымен салыстырғанда 44%-ға (дені сау жас адамдарда) жоғары болған. Левитра® ОДТ және үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын қабылдағанда орташа Cmaxелеулі айырмашылығы анықталмады.

Құрамында май мөлшері жоғары тамақ ішу AUC және Тmax көрсеткіштеріне ықпал етпейді, бірақ сонымен қатар Cmax 35%-ға азаюына әкеледі. Осы нәтижелерге сүйене отырып, ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады. Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын сумен бірге бір уақытта қабылдағанда AUC - 29%-ға азаяды, ал Тmax медианасы 60 минутқа қысқарады, бұл арада сусыз қабылдаумен салыстырғанда Сmax көрсеткіші өзгермейді. Осы орайда ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын сұйықтықпен қабылдаудың қажеті жоқ.

Таралуы

Варденафилдің орташа таралу көлемі тұрақты фармакокинетикалық жағдайларда 208 л құрайды, бұл оның тіндерге таралғанын айғақтайды.

Варденафил және оның айналымдағы негізгі метаболиті (М1) қан плазмасының ақуыздарымен жақсы байланысады (95%-ға дейін), әрі бұл қасиеті қайтымды және препараттың жалпы концентрациясына тәуелсіз болып табылады.

Қабылдағаннан кейін 90 минут өткен соң, дені сау еркектердің шәуһетіндегі варденафил құрамын өлшеу нәтижесі бойынша, алынған дозаның 0,00012%-дан аспайтын мөлшері пациенттің шәуһетінен табылуы мүмкін.

Метаболизмі

Варденафил CYP3A4 цитохромы жүйесінің, сондай-ақ CYP3А5 және CYP2C9 изоформаларының қатысуымен көбіне бауыр ферменттерімен метаболизденеді.

Адамдардағы варденафилдің дезэтилденуі жолымен түзілетін негізгі айналысқа түсетін (М1) метаболиті плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 4 сағатқа жуықты құрайтын одан әрі қарайғы метаболизмге ұшырайды.

Глюкуронид түріндегі М1 метаболитінің бөлігі жүйелік айналымда болады. Фосфодиэстеразаға қатысты М1 іріктелуінің бейіні варденафилдегі осындайға ұқсас; in vitro варденафилмен салыстырғанда ФДЭ-5 бәсеңдету қабілеті шамамен 28%-ды құрайды, бұл препарат тиімділігінің 7% сәйкес.

Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын қабылдайтын пациенттердегі варденафилдің ақырғы жартылай шығарылу кезеңі орташа 4-6 сағатты құрайды.

Қанда негізгі айналысқа түсетін М1 метаболитінің жартылай шығарылу

кезеңі, белсенді зат тәрізді, 3-тен 5 сағатқа дейінгі аралығында ауытқиды.

Шығарылуы

Варденафилдің жалпы клиренсі 56 л/сағ., түпкілікті T1/2 4-5 сағатқа жуық құрайды. Ішке қабылдағаннан кейін варденафил метаболиттер түрінде көбіне нәжіспен (қабылданған дозаның 91-95%-ы), аз дәрежеде несеппен (қабылданған дозаның 2-6%-ы) шығарылады.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Дені сау егде (>65 жас) ерікті-ерлердегі варденафилдің бауыр клиренсі дені сау жас (18-45 жас) еріктілермен салыстырғанда төмендеген. Варденафил қабылдайтын егде жастағы ерлерде орташа алғанда AUC 52%-ға артық және Cmax жас ерлердегімен салыстырғанда 34%-ға астам.

Егде жастағы (>65 жас) ерлерде, ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын қабылдау аясындағы AUC және Cmax <45 жастағы пациенттермен салыстырғанда, тиісінше 31-39%-ға және 16-21%-ға жоғарылады. <45 жастағы пациенттерде, сондай-ақ 65 жастағылар және одан асқандар сияқты, ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын 10 күн бойы күнделікті қабылдағанда варденафилдің қан плазмасында жинақталу қабілеті білінген жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының елеусіз немесе орташа бұзылуы (креатинин клиренсі, КК: 30-80 мл/мин) бар еріктілерде варденафилдің фармакокинетикалық көрсеткіштері бүйрек функциясы қалыпты бақылау тобындағы адамдардың көрсеткіштерімен салыстырмалы.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (КК <30 мл/мин) бар еріктілерде орташа AUC 21%-ға жоғарылайды, ал бүйрек жеткіліксіздігі жоқ еріктілермен салыстырғанда Cmax - 23%-ға төмендейді. Варденафилдің (AUC және Cmax) креатинин клиренсі мен экспозициясы арасында статистикалық нақты өзара байланыстылық анықталмады.

Гемодиализде жүрген пациенттерде варденафил фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының болымсыз және орташа бұзылуы бар (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А және В кластары) пациенттерде варденафил клиренсі бауыр функциясының бұзылу дәрежесіне пропорционал төмендейді. Жеңіл дәрежелі бауыр жеткіліксіздігінде (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А кластары), дені сау бақылау тобындағылармен салыстырғанда, AUC және Cmax орташа көрсеткіштерінің тиісінше 17% және 22%-ға, ал қалыпты жеткіліксіздігінде (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В класы) 160% және 133% артқаны білінеді.

Бауыр функциясының бұзылуы ауыр (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) пациенттерде варденафил фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Фармакодинамикасы

Варденафилді эректильді дисфункциясы бар ерлердегі эректильді функцияны жақсарту үшін қолданады. Табиғи жағдайларда, яғни сексуалдық стимуляциялауда варденафил эректильді функцияның бұзылуын жыныс мүшесіне қан ағып келуін жоғарылату жолымен қалпына келтіреді.

Жыныс мүшесінің эрекциясы гемодинамикалық үдеріс болып табылады.

Сексуалдық стимуляциялау кезінде гуанилатциклаза ферментін белсендіретін азот тотығы (NO) бөлініп шығады, бұл қуысты денелердегі циклдық гуанозинмонофосфат (цГМФ) мөлшерінің молаюына әкеледі.

Бұл өз кезегінде тегіс бұлшықеттердің босаңсуына әкеледі, ол жыныс мүшесіне қанның мол ағып келуіне ықпал етеді. цГМФ құрамы гуанилатциклазаның қатысуымен оның синтезінің жылдамдығына және оның цГМФ гидролизі есебінен фосфодиэстеразалар (ФДЭ) арқылы деградация жылдамдығына тәуелді.

Варденафил адамның қуысты денелері үшін ең маңызды цГМФ - спецификалық 5-типті фосфодиэстеразаның (ФДЭ-5) іріктелген тежегіші болып табылады.

Варденафил ФДЭ-5 тежей отырып, қуысты денелерде эндогенді азот оксидінің (NO) әсерін күшейтеді. Азот оксидінің (NO) бөлінуінде сексуалдық стимуляцияға жауап ретінде ФДЭ-5 тежелуі жүреді, бұл қуысты денелерде цГМФ құрамының жоғарылауына әкеледі. Тиісінше варденафил оңды емдік әсер етуі үшін сексуалдық стимуляция керек.

In vitro зерттеулерінде варденафил басқа белгілі фосфодиэстеразаларға (ФДЭ-6-ға қарағанда >15 есе; ФДЭ-1-ге қарағанда >130 есе; ФДЭ-11-ге қарағанда >300 және ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 және -10-ға қарағанда >1000 есе күштірек) қарағанда ФДЭ-5-ке күштірек әсер ететіні көрсетілген.

Жыныс мүшесінің плетизмография зерттеулерінде 20 мг дозадағы варденафил жыныс мүшесін қынапқа енгізу үшін жеткілікті және кейбір ерлерде қабылдағаннан кейін 15 минуттан соң дамитын эрекция (RigiScan деректері бойынша сіресулері 60%) пайда болуына әкелді. Плацебомен салыстырғанда бұл ерлерде варденафилге жалпы жауап қабылдағаннан кейін 25 минуттан соң статистикалық нақты болды.

Варденафил артериялық қысымның жеңіл және уақытша төмендеуіне әсер етеді, бұл көп жағдайларда клникалық тиімділігімен қатар жүрмейді. Шалқасынан жатқан күйдегі систолалық артериялық қысымның ең жоғары орташа төмендеуі плацебомен салыстырғанда 20 мг варденафилді қабылдағаннан кейін 6.9 мм. сын. бағ., 40 мг варденафилді қабылдағаннан кейін – 4.3 мм. сын. бағ. құрайды. Бұл әсері ФДЭ-5 вазодилатациялаушы әсері аясында болады және тегіс бұлшықет тамырлары жасушаларындағы цГМФ құрамының жоғарылауы салдарынан болуы мүмкін. Варденафилді 40 мг дейінгі дозада бір рет немесе көп рет қабылдау дені сау ер еріктілерде клиникалық елеулі өзгерістер туындатпайды.

Дені сау 59 ер адамда 10 мг және 80 мг варденафил бір рет қабылданғанда плацебомен салыстырғанда тиісінше QTс аралығының (Фридериция бойынша) 8 мсек (90% СА: 6-9) және 10 мсек (90% СА: 8-11) ұлғайғаны, сондай-ақ 10 мг және 80 мг қабылданған соң 1 сағаттан кейін плацебомен салыстырғанда QTci аралығының 4 мсек (90% СА: 3-6) және 6 мсек (90% СА: 4-7) ұлғайғаны анықталды.

Варденафил 80 мг дозасында QTcF тек орташа өзгерістері tmax зерттеуде анықталған шектік мәніне сай келмеді (орташа 10 мсек, 90% СА: 8-11). Жеке түзету формулаларын пайдаланғанда көрсеткіштердің бір де біреуі шектен шықпаған.

44 дені сау еріктілерде 10 мг варденафил немесе 50 мг силденафилді QT аралығына әсері салыстырарлық препарат 400 мг гатифлоксацинмен бір мезгілде қолданғанда әр препаратпен жеке дара жағдаймен салыстырғанда QTс (Фридериция бойынша) аралығының 4 мсек (варденафил) және 5 мсек (силденафил) ұлғайғаны анықталды. QT аралығының бұл өзгерістерінің іс жүзіндегі клиникалық мәні белгісіз.

Эректильді дисфункциясы бар 12 айға дейін ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларымен ем алған 701 пациентте (51% егде жастағы, анамнезінде қант диабеті бар 29%, 39% дислипидемиялы және 40% артериялық гипертензиясы бар) ЭФХИ (эректильді функцияның халықаралық индексі) плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда жоғары болды.

Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын қабылдау аясындағы сәтті пенетрация болған пациенттер үлесі плацебо тобындағы 44% пациенттермен салыстырғанда 71% құрады. Бұл нәтижелер сондай-ақ егде жастағы (65%), анамнезінде қант диабеті (63%) бар, дислипидемиямен (66%) және артериялық гипертензиясы бар (70%) пациенттердің қосалқы топтарында анықталды. Пациенттердің жалпы тобында плацебомен салыстырғанда (26%) ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын қабылдау аясында эрекцияның сақталуы барлық тіркелген жыныс актісі әрекеттерінің 63%-да (егде жастағы 57% пациенттерде, анамнезінде қант диабеті - 56%, 59% – дислипидемиясы және 60% – артериялық гипертензиясы бар) анықталды.

 

 

Қолданылуы

Ересек ерлердегі эректильді дисфункцияны емдеуде. Эректильді дисфункция – бұл жыныс мүшесінің жыныс актісін жасауға жеткілікті эрекциясына қол жеткізуге және ұстап тұруға қабілетсіздігі. Левитра® ОДТ препаратының тиімділігін қамтамасыз ету үшін сексуалдық стимуляция керек.

Қолдану тәсілі және дозалары

Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларының және үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг Левитра® таблеткаларының биобаламалылығы әртүрлі.

Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ препараты таблеткасының ұсынылатын ең жоғары дозасы тәулігіне 1 рет бір таблетканы құрайды.

Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ препараты таблеткасын тілге салу және толық еріп кеткенше ауызда ұстау керек.

Таблетканы сұйықтықпен ішу ұсынылмайды.

Таблеткаларды пішінді ұяшықты қаптамасынан шығара салысымен дереу қабылдау керек.

Препаратты тамақ ішуге байланыссыз қабылдайды.

Ересек ерлерде қолданылуы

Левитра® ОДТ препаратын сексуалдық қатынас алдында шамамен 25-60 минут бұрын қабылдайды.

Пациенттердің ерекше популяциялары

Егде жастағы пациенттер (65 жас және одан үлкен)

Бұл жастағы топтарда препарат дозасын түзету талап етілмейді.

Алайда жеке жағымдылығына қарай үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® препаратының дозасын ең жоғары рұқсат етілетін 20 мг дейін жоғарылату қажеттігін мұқият бағалау керек.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының елеусіз бұзылуы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А класы) бар пациенттерге бастапқы доза ретінде ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ препараты таблеткаларын пайдалануға болмайды.

Бауыр функциясының елеусіз бұзылуы бар пациенттерде емді үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг Левитра® таблеткаларымен бастау керек. Емнің тиімділігі және жағымдылығына қарай доза үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг және 20 мг Левитра® таблеткаларына немесе ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ препараты таблеткасына дейін ұлғайтылуы мүмкін.

Бауыр функциясының (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В класы) орташа бұзылуы бар пациенттерде ұсынылатын ең жоғары доза үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг Левитра® таблеткаларын құрайды. Орташа және ауыр бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В немесе С класы) бар пациенттерге ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ препараты таблеткаларын пайдалануға болмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының елеусіз немесе орташа бұзылуы бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (КК <30 мл/мин) бар пациенттерде бастапқы доза 5 мг қарастыру керек.

Емнің тиімділігі мен жағымдылығына қарай доза үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг және 20 мг дейінгі Левитра® таблеткаларына немесе ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларына дейін ұлғайтылуы мүмкін.

Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткалары бүйрек жеткіліксіздігінің терминалды сатысындағы науқастарда қолданылмайды.

Педиатрияда қолданылуы

Левитра® ОДТ препаратын балалар мен 18 жасқа жетпеген жасөспірімдерде қолдану көрсетілмеген. Левитра® ОДТ препаратын балаларда пайдаланудың негізді көрсетілімі жоқ.

Басқа препараттар қабылдайтын пациенттерде қолданылуы

CYP 3А4 тежегіштерімен үйлесімде қолданылуы

Орташа немесе күшті CYP3А4 тежегіштерімен үйлесімде қолданғанда варденафил дозасын түзету керек («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Жағымсыз әсерлері

Үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын немесе ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® таблеткаларын қабылдау аясында бақыланған жағымсыз реакциялар негізінен өтпелі болды және әлсіз немесе орташа сипатта болды.

≥10% жиілікпен бақыланған бас ауыруы сияқты жағымсыз реакциялар туралы жиі хабарланды.

Жағымсыз реакциялар реттеу қызметінің Медициналық сөздігінің (MedDRA) терминдеріне сәйкес олардың жиілігі азаю тәртібімен беріледі:

«өте жиі (≥1/10)», «жиі (≥1/100 - <1/10 дейін)», «жиі емес (≥1/1 000 - <1/100 дейін)», «сирек (≥1/10 000 - <1/1 000 дейін) және «белгісіз (қолда бар деректер негізінде есептеу мүмкін емес)».

Бір жиілік аясындағы жағымсыз реакциялар ауырлығы азаю тәртібімен берілген.

Келесі жағымсыз реакциялар туралы хабарланған:

Өте жиі (≥1/10)

- бас ауыру

Жиі (≥1/100 - 1/10 дейін)

- бас айналу

- тері гиперемиясы

- мұрынның бітелуі

- диспепсия

Жиі емес (≥1/1,000-нан <1/100-ге дейін)

- аллергиялық ісіну және ангионевротикалық ісіну

- ұйқының бұзылуы

- ұйқышылдық, парестезиялар және дизестезиялар

- көрудің бұзылуы, көздің қызаруы, түсті танудың бұзылуы, көздегі ауырулар мен жайсыздық, көз қарығу

- құлақтың шуылдауы, бас айналу

- жүректің соғуы, тахикардия

- ентігу, синустардың бітелуі

- гастроэзофагеальді рефлюкс, гастрит, асқазан мен іш аймағындағы ауырулар, диарея, құсу, жүрек айнуы, ауыз ішінің кеберсуі

- трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы

- эритема, бөртпе

- арқаның ауыруы, креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, бұлшықеттердің ауыруы, бұлшықеттің жоғары тонусы және бұлшықет құрысулары

-эрекция күшеюі

- дімкәстану

Сирек(≥1/10,000-нан <1/1000-ға дейін)

-конъюнктивит

- аллергиялық реакциялар

-мазасыздық

- естен тану, құрысулар, амнезия

- көзішілік қысымның жоғарылауы, көзден жас ағудың молаюы

- миокард инфарктісі, қарыншалық тахиаритмиялар, стенокардия

- артериялық гипотензия, артериялық гипертензия

- мұрыннан қан кету

- гамма-глутамилтрансфераза деңгейі жоғарылауы

- фотосезімталдық реакциялары

- приапизм

- кеуденің ауыруы

Белгісіз жиілікпен

(қолда бар деректер негізінде жиілігін бағалау мүмкін емес)

- көру жүйкесінің артериитті емес алдыңғы ишемиялық нейропатиясы, көру жітілігінің бұзылуы

- кенеттен естімей қалу

- гематурия

- жыныс мүшесіне қан құйылуы, гемоспермия

Жыныс мүшесіне қан құйылуы, гемоспермия және гематурия дамуы туралы деректер клиникалық деректерден және 5 типті фосфодиэстераза тежегіштерін, оның ішінде варденафилді маркетингтен кейінгі қолданудың клиникалық зерттеулерінен және өздігінен түскен деректерінен алынды.

Үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын қабылдағанда бас ауыруы (11,8% салыстырғанда 16,2%) және бас айналуының үлкен жиілігі (0,7% салыстырғанда 3,7%) жасырақ пациенттерге қарағанда (65 жастан кіші) егде пациенттерде (65 жас және одан үлкен) бақыланған. Негізінен жағымсыз реакциялардың бұл жиілігі (атап айтқанда бас айналуы) анамнезінде артериялық гипертензия анықталған пациенттерде біршама жоғарылығы көрсетілген.

Осы кластың басқа препараттары бойынша маркетингтен кейінгі деректер

Тамыр бұзылулары

Осы кластың басқа препараттарымен уақыттық байланысында цереброваскулярлық қан кетулер, кенеттен болатын кардиалды өлім жағдайы, өтпелі ишемиялық шабуыл, тұрақсыз стенокардия және қарыншалық аритмияны қоса, күрделі жүрек-тамырлық реакциялары дамығаны туралы хабарланды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың компоненттерінің кез келгеніне аса жоғары сезімталдық;

- нитраттармен немесе азот тотығының донаторлары (амилнитрит сияқты) болып табылатын препараттармен кез келген түрде бір мезгілде қолдану;

- бұл көріністің 5 типті фосфодиэстераза тежегіштерінің алдыңғы әсерімен байланысты болуына тәуелсіз көру жүйкесінің артериитті емес алдыңғы ишемиялық нейропатиясы салдарынан бір көзі көрмей қалған пациенттер;

- эректильді дисфункцияны емдеуге арналған дәрілік препараттарды, әдетте, сексуалдық белсенділік мақсатына сай келмейтін ерлерде (мысалы, тұрақсыз стенокардия немесе ауыр жүрек жеткіліксіздігі [Нью-йорк кардиологиялық қауымдастығының жіктеуі бойынша III немесе IV класы] сияқты ауыр жүрек-қан тамырлары аурулары бар пациенттер) қолдануға болмайды;

- Левитра® препаратының қауіпсіздігі зерттелмеген және әзірге тиісті деректер алынбаған, келесі жай-күйдегі пациенттерде оны қолдану қарсы көрсетілімде:

- бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы);

- диализ талап ететін терминалды сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі;

- артериялық гипотензия (артериялық қысым <90/50 мм.сын. бағ.);

- жуырда өткерген инсульт немесе миокард инфарктісі (соңғы 6 ай ішінде);

- тұрақсыз стенокардия, сондай-ақ тұқым қуалайтын торлы қабықтың дегенеративті аурулары, мысалы, пигменттік ретинит;

- 75 жастан асқан пациенттерде кетоконазол және итраконазол (ішке қабылдауға арналған) сияқты CYP3A4 күшті тежегіштерімен бір мезгілде қолдану;

- CYP3А4 өте күшті тежегіштері болып табылатын ритонавир немесе индинавир сияқты АИТВ протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қолдану;

- варденафилді қоса, риоцигуат сияқты гуанилатциклаза стимуляторларымен ФДЭ-5 тежегіштерімен бір мезгілде қолдану («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Варденафилге басқа препараттардың әсері

In vitro зерттеулері

Варденафил көбіне Р450 (CYP) цитохромы жүйесінің бауыр ферменттері қатысуымен, атап айтқанда, 3А4 изоформалары, сондай-ақ кейбір CYP3А5 және CYP2С изоформалары қатысуымен метаболизденеді. Сондықтан бұл ферменттердің тежегіштері варденафил клиренсін төмендетуі мүмкін.

In vivo зерттеулері

АИТВ протеаза тежегіші индинавирді (800 мг тәулігіне 3 рет), CYP3A4 күшті тежегішін және үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг дозадағы Левитра® таблеткаларын үйлесімде қолданғанда варденафилдің AUC 16 есе ұлғайғаны және Cmax 7 есе артқаны анықталды. Қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң плазмадағы варденафил концентрациясы оның шамамен Cmax 4%-на дейін күрт төмендейді.

Ритонавир (600 мг тәулігіне екі рет) варденафилдің Cmax 13 есе және 5 мг дозадағы Левитра ® препаратымен бір мезгілде қабылдағанда оның жиынтық тәуліктік AUC көрсеткішін 49 есе жоғарылатады.

Өзара әрекеттесулері ритонавирдің CYP3A4 және CYP2C9 өте күшті тежегіші бола отырып, варденафилдің бауырлық метаболизмін бөгеуімен шартталған. Ритонавир варденафилдің T1/2 25,7 сағатқа дейін елеулі ұзартады ( «Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Кетоконазол (200 мг) CYP 3A4 күшті тежегіші, 5 мг дозадағы Левитра ® препаратымен бір мезгілде қабылдағанда, варденафилдің AUC 10 есе ұлғаюын және Cmax 4-есе артуын (300%) туындатады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Өзара әрекеттесулеріне арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, итраконазол сияқты, CYP3A4 басқа күшті тежегіштермен бір мезгілде қолдануда кетоконазол қабылдау аясында жоғарылауымен салыстырғанда қан плазмасындағы варденафил концентрациясының жоғарылауын күтуге болады. Ішке қабылдауға арналған кетоконазол және итраконазол сияқты CYP3A4 күшті тежегіштермен бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

Кетоконазол және итраконазол сияқты (ішке қабылдауға арналған) CYP3A4 күшті тежегіштермен бір мезгілде қолдану 75 жастан асқан пациенттерде қарсы көрсетілімде.

Эритромицинді (500 мг тәулігіне үш рет), CYP 3A4 тежегішін, 5 мг дозадағы Левитра ® препаратымен бір мезгілде қабылдағанда варденафилдің AUC 3-есе артуын және Cmax 4-есе ұлғаюын туындатады. Өзара әрекеттесулеріне арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, кларитромицинмен бір мезгілде қолданғанда варденафилдің AUC және Cmax осыған ұқсас әсерін күтуге болады.

Эритромицин немесе кларитромицин сияқты CYP 3A4 орташа тежегіштерін пайдаланғанда доза түзету талап етілуі мүмкін («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

Циметидин (400 мг тәулігіне 2 рет), Р450 цитохромының спецификалық емес тежегіші дені сау еріктілерде 20 мг дозадағы Левитра ® препаратымен бір мезгілде қабылдағанда варденафилдің AUC және Cmax әсер етпейді.

Грейпфрут шырыны, ішек қабырғасы метаболизмінде CYP 3A4 әлсіз тежегіші бола отырып, қан плазмасындағы варденафил деңгейін біршама жоғарылатуы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз»).

20 мг дозадағы Левитра ® препаратының фармакокинетикасы оны Н2-рецепторлары антагонистерімен, ранитидинмен (150 мг тәулігіне екі рет), дигоксинмен, варфаринмен, глибенкламидпен, алкогольмен (қандағы алкогольдің орташа ең жоғары деңгейі 73 мг/дл) немесе бір реттік антацид дозаларымен (магний гидрохлориді/алюминий гидроксиді) үйлесімде қолданғанда өзгермеген.

Өзара әрекеттесулеріне арнайы зерттеулер жүргізілмесе де популяциялық фармакокинетикалық талдау ацетилсалицил қышқылы, ангиотензин-өзгертуші фермент тежегіштері, бета-блокаторлар, CYP3A4 әлсіз тежегіштері, диуретиктер және диабетке қарсы препараттардың (сульфонилмочевина және метформин) варденафил фармакокинетикасына әсер етпейтіндігін көрсетеді.

Левитра® препаратының басқа препараттарға әсері

Варденафилдің және теофиллин және дипиридамол сияқты фосфодиэстеразаның арнайы емес тежегіштерінің өзара әрекеттесулері туралы деректер жоқ.

In vivo зерттеулері

18 дені сау жас ер-еріктілерде нитроглицерин қабылдар алдындағы 1-24 сағат бұрын (0,4 мг дозада тіл астына салынған) 10 мг дозадағы варденафил қабылдау оның гипотензиялық әсерінің күшеюін туындатпайды.

Нитроглицерин (0,4 мг тіл астына салынған) қабылдар алдындағы 1-4 сағат бұрын варденафилді 20 мг дозада қабылдау орта жастағы дені сау адамдарда оның гипотензиялық әсерін күшейтеді.

Егер 20 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын нитроглицерин қабылдар алдындағы 24 сағат бұрын тағайындалса соңғысының гипотензиялық әсері күшеюі жүрмейді. Алайда нитраттардың варденафилмен гипотензиялық әсері күшеюі туралы болжамды ақпарат жоқ, осыған байланысты ауыз қуысында еритін Левитра® таблеткаларын және нитраттарды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Никорандил калий өзекшелерін ашатын препараттың және нитраттың гибриді болып табылады. Никорандил құрамында нитраттың болуы оның варденафилмен күрделі өзара әрекеттесулерінің ықтималдығын шарттайды.

Монотерапиядағы α-блокаторлары артериялық қысымның айқын төмендеуін, әсіресе постуральді гипотензияны және естен тануды туындатуы мүмкін болғандықтан, олардың варденафилмен өзара әрекеттесу мәселесі зерттелді. Нормотензиялық дені сау еріктілерде өзара әрекеттесулерінің екі зерттеуінде сынақтағылардың елеулі санында варденафил қабылдағаннан кейін α-блокаторлары тамсулозин немесе теразозинді жоғары дозаларға дейін бір мезгілде қарқынды жоғарылатқанда кейбір жағдайларда симптоматикалық артериялық гипотензия дамығаны туралы хабарланды. Теразозин қабылдайтын адамдар арасында гипотензия дамуы (тұрған қалыпта систолалық артериялық қысымның 85 мм.сын.бағ. төмен) жиі болған және Левитра® және теразозинді бір мезгілде тағайындағанда егер препараттар қабылдау уақыты 6 сағаттық аралықпен жеке қабылданған жағдайдағыға қарағанда жиі болған.

Альфузозин, тамсулозин немесе теразозиннің тұрақты дозаларын қабылдайтын қуық асты безінің қатерсіз гиперплазиясы бар пациенттердегі варденафилдің өзара әрекеттесулерін зерттеу бойынша зерттеулер нәтижелері негізінде келесі деректер алынған:

- Тұрған қалыпта өтпелі сипаттағы систолалық қысым <85 мм.сын.бағ. 21 пациенттің 3-де анықталса да, тамсулозинмен тұрақты ем аясында 5, 10 немесе 20 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын қабылдағанда артериялық қысымның симптоматикалық төмендеуі бақыланбаған.

- 5 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын және 5 немесе 10 мг дозадағы теразозинді 21 пациенттің біреуіне бір мезгілге тағайындағанда симптоматикалық постуральді гипотензия бақыланған.

5 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын және 5 немесе теразозинді 6 сағаттық аралықпен қабылдағанда артериялық гипотензия бақыланбаған.

- альфузозинмен тұрақты ем аясында 5 немесе 10 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын қабылдағанда плацебомен салыстырғанда артериялық қысымның симптоматикалық төмендеуі бақыланбаған.

Сондықтан Левитра® препаратын және α-адреноблокаторларды үйлесімде қолдануды тек α-адреноблокаторлар қабылдау аясындағы тұрақты артериялық қысымда ғана жүргізу керек, бұл арада Левитра® препаратын 5 мг ең төмен ұсынылатын дозада тағайындау керек. Левитра® препаратын тамсулозинмен немесе альфузозинмен кез келген уақытта қабылдауға болады. Варденафилді және басқа да α-адреноблокаторлар қабылдау арасында уақыт аралығын сақтау керек.

Емді α-блокаторларымен қабылдайтын пациенттерге ауыз қуысында еритін Левитра® ОДТ 10 мг таблеткаларын бастапқы доза ретінде тағайындауға болмайды.

CYP2C9 ферментінің, немесе дигоксиннің (0,375 мг) көмегімен метаболизденетін варфаринді (25 мг) және 20 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын бір мезгілде қолдану олардың елеулі өзара әрекеттесулерімен бірге жүрмейді.

20 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткалары оларды бір мезгілде қабылдағанда глибенкламидтің (3,5 мг) салыстырмалы биожетімділігіне әсер етпейді.

Гипертензиясы бар пациенттердегі варденафил 20 мг дозада және 30 немесе 60 мг дозадағы нифедипинмен үйлесімде тағайындалған арнайы зерттеулерде жатқан күйдегі систолалық және диастолалық артериялық қысымның (АҚ) 6 мм.сын. бағ. және 5 мм.сын. бағ. қосымша төмендегені, тиісінше жүрек жиырылуының жиілігі (ЖЖЖ) минутына 4 соғуға қатар артуы болғаны бақыланды.

20 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткалары және алкогольді (қандағы алкогольдің орташа ең жоғары деңгейі 73 мг/дл) бірге қабылдағанда варденафил алкогольдің артериялық қысымға және ЖЖЖ әсерін күшейтпеген, бұл арада варденафил фармакокинетикасы өзгермеген.

Левитра® 10 мг ацетилсалицил қышқылымен (2 таблетка 81 мг) біріктірілімде қан кетудің ұзақтығы жоғарылауын күшейтпейді.

Риоцигуат

Клиникаға дейінгі зерттеулер ФДЭ-5 тежегіштерін риоцигуатпен бір мезгілде қолданғанда артериялық қысым төмендеуіне аддитивті әсер көрсетті. Клиникалық зерттеулерде риоцигуат ФДЭ-5 тежегіштерінің гипотензиялық әсерінің артуын көрсетті. Зерттеудегі популяцияда бұл біріктірілімді қолданғанда клиникалық оң әсер анықталмады. Риоцигуатты варденафилді қоса, ФДЭ-5 тежегіштерімен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Айрықша нұсқаулар

Дәрімен емдеу туралы мәселені шешер алдында медициналық анамнезін жинау және эректильді дифункцияны диагностикалау үшін физикалық бақылау жүргізу, сондай-ақ оның туындауының болжамды себебін анықтау керек.

Эректильді дисфункцияны емдеу үшін қолданылатын кез келген препаратты тағайындағанға дейін дәрігер пациенттің жүрек-қан тамыр жүйесінің жай-күйін бағалауы керек, өйткені сексуалдық белсенділі кезінде жүрек тарапынан асқынулар даму қаупі бар. Варденафилдің тамыр кеңейтетін қасиеті бар, бұл АҚ жеңіл және ұзақ емес төмендеуімен бірге жүруі мүмкін.

Сол жақ қарыншаның шығу жолының тарылуы, мысалы аорталық стенозы, идиопатиялық гипертрофиялық субаортальді стенозы бар пациенттер 5 типті фосфодиэстераза тежегіштерін қоса, вазодилататорлар әсеріне сезімтал болуы мүмкін.

Эректильді дисфункциясын емдеуге арналған препараттар жыныс мүщесінің анатомиялық деформациясы бар (қисаюы, кавернозды фиброз немесе Пейрони ауруы) пациенттерде, сондай-ақ приапизм дамуына бейімдегіш аурулары бар (орақ-жасушалы анемия, көп түрлі миелома немесе лейкоз) пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс.

Үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын, ауыз қуысында еритін Левитра® ОДТ препараты таблеткаларымен, эректильді дисфункциясын емдеуге арналған басқа препараттармен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені оларды бірге қолданғандағы Левитра® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Ең жоғары 20 мг дозаның егде пациенттердегі көтерімділігі (65 жас және одан үлкен) төмендеуі мүмкін.

α-блокаторларымен үйлесімде қолданылуы

α-блокаторлар мен варденафилдің вазодилатациялаушы әсерін ескере отырып, оларды бір мезгілде қолдану кейбір пациенттерде клиникалық білінулері бар гипотензия дамуына әкелуі мүмкін.

Варденафил және α-блокаторларды α-блокаторларын қабылдау аясында бірге тағайындауға артериялық қысым тұрақты болғанда ғана рұқсат етіледі, бұл арада үлбірлі қабықпен қапталған 5 мг Левитра® препаратының таблеткаларының ұсынылған ең төмен дозасын тағайындау керек.

Емді α-блокаторларымен қабылдайтын пациенттерге ауыз қуысында еритін Левитра® ОДТ 10 мг таблеткаларын бастапқы доза ретінде тағайындауға болмайды.

Варденафилді тамсулозинмен немесе альфузозинмен бірге кез келген уақытта қабылдауға болады. Басқа α-адреноблокаторлармен үйлесімде қолданғанда варденафил қабылдаумен уақыт аралығын ескеру керек («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Варденафилдің оңтайлы дозасын қабылдап жүрген пациенттерде α-блокаторларымен емді ең төмен дозадан бастау керек. Варденафил қабылдайтын пациенттерде α-блокаторлары дозасын біртіндеп ұлғайту артериялық қысымның одан әрі төмендеуіне әкелуі мүмкін.

CYP 3А4 тежегіштерімен үйлесімде қолданылуы

Варденафилді итраконазол және кетоконазол (ішке қабылдауға арналған) сияқты CYP3A4 күшті тежегіштерімен бірге тағайындаудан аулақ болу керек, өйткені препараттардың бұл біріктірілімі қан плазмасындағы варденафилдің өте жоғары концентрациясына жетуіне әкеледі («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Варденафилдің дозасын тиісінше таңдау Р450 цитохромы жүйесінің орташа тежегіштерін (CYP) 3А4 (мысалы, эритромицин, кларитромицин, ритонавир және индинавир) қабылдайтын («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз) пациенттерде талап етілуі мүмкін.

Грейпфруттарды немесе грейпфрут шырынын бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек, өйткені бұл арада қан плазмасындағы варденафил концентрациясының артуын күтуге болады.

QT аралығына әсері

10 мг және 80 мг варденафилді бір рет қабылдау QTс аралығының тиісінше орташа 8 мсек және 10 мсек ұзаруына әкеледі. 10 мг варденафилді QT аралығына салыстырмалы түрде әсері бар белсенді зат гатифлоксацинмен бірге 400 мг дозада бір рет қабылдау осы препараттарды жеке қабылдағанда алынатын осындаймен салыстырғанда 4 мсек QTc аралығына аддитивті әсеріне әкеледі.

Көрсетілген өзгерістердің клиникалық мәні белгісіз, оларды барлық пациенттер үшін және барлық жағдайлар үшін біріктіруге болмайды, өйткені жеке қауіп факторларына және бейімділігіне тәуелділігі бар, бұл кез келген пациентте кез келген уақытта болуы мүмкін.

Варденафилді қоса, QTc аралығын ұзартуы мүмкін дәрілік препараттарды тағайындаудан гипокалиемия, QT аралығының туа біткен ұзаруы 1А класының (хинидин, прокаинамид сияқты) немесе III класының (мысалы, амиодарон, соталол) аритмияға қарсы препараттарын бір уақытқа тағайындау сияқты қауіп факторы елеулі пациенттерде аулақ болу керек.

Көруге әсері

5 типті фосфодиэстераза тежегіштерін, оның ішінде Левитра препаратын қабылдау аясында көру бұзылуы және артериитті емес ишемиялық оптикалық нейропатия жағдайлары туралы хабарланды. Көру бұзылуының кенет басталуында Левитра® ОДТ препаратын қабылдауды тоқтату керек және емдеуші дәрігермен шұғыл кеңесу керек («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Қан кетулерге әсері

Адам тромбоциттерімен in vivo зерттеулері варденафилдің өзіндік антиагрегаттық әсері жоқтығын көрсетеді, алайда оның жоғары концентрациялары (шамадан тыс жоғары емдік дозадағы) азот оксиді нитропруссид натрийдің донаторының агрегацияға қарсы әсерін күшейтеді. Варденафил адамдардағы қан кету ұзақтығына әсер етпейді, сондай-ақ ацетилсалицил қышқылымен үйлесімде қолданғанда бұл көрсеткішке әсер етпейді. Өйткені варденафилді қолданудың қауіпсіздігі қан ұюы бұзылуы және ойық жара өршуі бар пациенттерде зерттелмеген, оны бұл жағдайларда тағайындау тек пайда-қаупінің арақатынасын мұқият бағалаудан кейін ғана ықтимал.

Аспартам: Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларының құрамында аспартам - фенилаланин көзі бар, бұл фенилкетонуриясы бар адамдарға қолайсыз әсерін тигізуі мүмкін.

Сорбитол: Ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларының құрамында сорбитол бар. Сирек тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы бар пациенттер ауыз қуысында еритін 10 мг Левитра® ОДТ таблеткаларын қабылдамауға тиіс.

Педиатрияда қолданылуы

Левитра®ОДТ препаратын 18 жасқа жетпеген балалар мен жасөспірімдерде қолдану көрсетілмеген. Балаларда Левитра® ОДТ препаратын пайдалануға негіз болатын көрсетілім жоқ.

Жүктілікте және лактация кезеңінде қолданылуы

Левитра® ОДТ препараты әйелдерде қолдануға арналмаған. Варденафилдің зерттеулері жүкті әйелдерде жүргізілмеген.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автокөлік басқаруға және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсеріне зерттеулер жүргізілмеген.

Препарат қабылдағанда бас айналуы және көрудің бұзылуы сияқты жағдайлар хабарланғандықтан көлікті және қозғалатын механизмдерді басқармай тұрып, олардың Левитра® ОДТ препаратына болжамды реакциясы туралы пациенттер білуі керек.

Артық дозалануы

Тәулігіне 80 мг дейінгі және оны қамтыған дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткаларын бір рет қабылдау еріктілердегі зерттеулерде күрделі жағымсыз реакцияларға әкелмеген.

Жоғарырақ дозалардағы және ұсынылғаннан жоғарырақ жиілікпен қолданғанда (тәулігіне екі рет 40 мг дозадағы үлбірлі қабықпен қапталған Левитра® таблеткалары) бұлшықет және жүйке жүйесіне уыттылық әсерінің белгілерінсіз белдің айқын ауыруы бақыланды.

Артық дозаланғанда қажет болғанда стандартты демеуші шаралар қолдану керек. Гемодиализ препарат шығарылуын күшейтпейді, өйткені варденафил плазма ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысады және несеппен елеусіз шығарылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

4 таблеткадан поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады.

1 пішінді қаптамадан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.

Сақтау шарттары

Құрғақ жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Байер Фарма АГ, 51368 Леверкузен, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі

Байер Фарма АГ, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Байер КАЗ» ЖШС, Тимирязев көшесі, 42, «Экспо-Сити» бизнес орталығы, 15 пав.

050057 Алматы, Қазақстан Республикасы

тел. +7 727 258 80 40,

факс: +7 727 258 80 39, e-mail: kz.claims@bayer.com

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері.

«Байер КАЗ» ЖШС

Тимирязев көшесі, 42, 15 павильон, «Экспо-Сити» бизнес орталығы, 15 пав.

050057, Алматы, Қазақстан Республикасы

тел: +7 701 715 78 46 (тәулік бойына)

тел:+7 727 258 80 40, ішкі 106 (жұмыс уақытында)

факс: +7 727 2588 039

e-mail: pv.centralasia@bayer.com

 

Прикрепленные файлы

886512661477975735_ru.doc 137 кб
337889681477977447_kz.doc 164 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники