Леветра (5 мл)

Леветра

Леветирацетам

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг/5 мл, 5 мл

1 мл препарата содержит

активное вещество -леветирацетам 100 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетата тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Нервная система. Противоэпилептические препараты. Противоэпилептические препараты другие. Леветирацетам.

Код АТХ N03AX14

Фармакокинетический профиль описан на основе перорального приема. Разовая доза леветирацетама 1500 мг, разведенная 100 мл 0,9% стерильного изотонического раствора и введенная внутривенно в течение 15 минут эквивалентна дозе 1500 мг леветирацетама, принятого перорально (в виде таблеток) в три приема по 500 мг.

Было оценено внутривенное введение дозировки до 4000 мг/сут, разведенной в 100 мл 0,9% стерильного изотонического раствора и введенной в течение 15 минут, и дозировки до 2500 мг/сут, разведенной в

100 мл 0,9% стерильного изотонического раствора и введенной в течение 5 минут. Полученные фармакокинетический профиль и профиль безопасности не выявили никаких проблем с безопасностью.

Леветирацетам – хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Леветирацетам имеет линейную фармакокинетику с низкой внутри- и межсубъектной вариабельностью. Клиренс остается постоянным после повторного введения препарата. Независимый от времени фармакокинетический профиль леветирацетама был также подтвержден внутривенным введением 1500 мг 2 раза в сутки в течение 4-х дней.

Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Распределение

Максимальная концентрация в сыворотке (Сmах) после внутривенного однократного введения 1500 мг достигается через 15 минут и составляет 51 ± 19 мкг/мл (среднее арифметическое+/- стандартное отклонение).

Данные по распределению леветирацетама в тканях отсутствуют.

Степень связывания леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови менее 10 %. Объем распределения (Vd) составляет приблизительно 0,5-0,7 л/кг, что аналогично общему объему жидкости организма.

Метаболизм

Леветирацетам не метаболизируется экстенсивно в человеческом организме. Основным механизмом метаболизма (24 %) является ферментный гидролиз ацетамидной группы, метаболиты которого обнаруживаются в большинстве тканей, включая кровяные тельца. Образование основного, фармакологически неактивного метаболита (ucb L057), происходит без участия цитохрома Р450 печени. Кроме того, было определено два второстепенных метаболита. Первый образуется при гидроксилировании пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй – при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы). На долю других неидентифицированных компонентов приходится только 0,6% дозы.

Энантиомерная интерконверсия не была подтверждена in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

Леветирацетам и его первичные метаболиты не подавляются изоформами цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), глюкуронид-трансферазами (UGT1A1, UGT1A6) и эпоксид гидроксилазой. Леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В клеточной культуре гепатоцитов леветирацетам не имеет или имеет очень низкую степень влияния на CYP2B6 и CYP3A4. Не ожидается значительного взаимодействия между леветирацетамом и оральными контрацептивами, варфарином и дигоксином. Таким образом, взаимодействие леветирацетама с другими субстанциями маловероятно.

Выведение

Период полувыведения (T½) у взрослых составляет 7 ± 1 ч и не зависит от способа введения и режима применения. Средний системный клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % (около 93 % дозы выводятся в первые 48 часов) препарата выводится почками. Выделение с фекалиями составляет около 0.3 % от принятой дозы. Кумулятивное выведение леветирацетама и его первичных метаболитов с мочой составляет 24-66 % от принятой дозы, преимущественно в течение первых 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно.

Не наблюдается изменений клиренса после повторного приема.

Пол, раса

Пол и раса не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов T½ возрастает на 40 % (до 10–11 ч), что связано с ухудшением почечных функций у пациентов этой группы.

Дети (от 4 до 12 лет)

Фармакокинетика после внутривенного введения у детей не исследовалась. Однако исходя из фармакокинетических характеристик леветирацетама, фармакокинетики у взрослых после внутривенного

введения и фармакокинетики у детей после перорального введения, площадь под кривой (AUC) для леветирацетама должна быть сходной как после внутривенного, так и перорального введения у педиатрических пациентов в возрасте от 4 до 12 лет. T½ у детей (от 6 до 12 лет) после перорального применения разовой дозы 20 мг/кг составляет 6 часов. Системный клиренс у детей приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых и напрямую зависит от массы тела. После повторного приема внутрь препарата (от 20 до 60 мг/кг/сут) детьми с эпилепсией (от 6 до 12 лет), леветирацетам быстро всасывается. Пик концентрации в плазме наблюдается от 0,5 до 1,0 часа после приема препарата. Наблюдалось линейное и дозо-пропорциональное повышение пика концентрации в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составляет примерно 5 часов. Очевидный клиренс составил 1.1 мл/мин/кг.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функций почек клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбирать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. У взрослых с почечной недостаточностью на терминальной стадии T½ составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа - во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа выводится до 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с незначительными или умеренными нарушениями функции печени значительных изменений клиренса леветирацетама не наблюдается. В большинстве случаев при тяжелых нарушениях функции печени и сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается на 50%, в основном, из-за сопутствующего ухудшения почечного клиренса.

Леветирацетам, действующее вещество препарата Леветра, представляет собой производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида), отличающееся от известных противоэпилептичес-ких препаратов по структуре. Механизм действия леветирацетама изучен не полностью, но очевидно отличается от механизмов действия существующих противоэпилептических средств.

Данные исследований in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не влияет на основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам воздействует на концентрацию ионов Ca2+ в нейронах, частично препятствуя току ионов Ca2+ через каналы N-типа и подавляя высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ток через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, подавляемый действием цинка и β-карболинов.

Один из предполагаемых механизмов действия основывается на доказанном связывании соединения с гликопротеином синаптических везикул SV2A, находящихся в сером веществе головного и спинного мозга. Предположительно этим объясняется антисудорожное действие, выражающееся в предотвращении гиперсинхронизации нейронной активности.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков от 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией

В качестве вспомогательной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей старше 4 лет с эпилепсией

• миоклонических судорог у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

• первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Леветра, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг/5 мл, 5 мл, является альтернативой для пациентов с затрудненным актом глотания.

Терапия может начинаться с внутривенного или перорального введения. Переход на иную форму введения должен осуществляться напрямую, без титрования дозы. Необходимо придерживаться общей суточной дозы и частоты введения.

Лечение взрослых и подростков старше 16 лет начинают с 250 мг, которые назначаются 2 раза в день. Через 2 недели доза должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы - 500 мг дважды в сутки. В дальнейшем доза может увеличиваться на 250 мг каждые 2 недели, в зависимости от клинического ответа на терапию. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки).

В качестве вспомогательной терапии

Взрослые и подростки от 18 лет и старше и подростки от 12 до 17 лет с массой тела 50 кг или более

Лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг два раза в сутки. Данная доза должна назначаться в первый день курса.

В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата, доза может быть увеличена до 1500 мг, назначаемых дважды в сутки. Коррекцию дозы (уменьшение или увеличение) с шагом 500 мг дважды в день можно осуществлять каждые 2-4 недели.

Продолжительность лечения

Нет опыта внутривенного введения леветирацетама в течение более длительного периода, чем 4 дня.

Прекращение лечения

При необходимости отмену леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг - доза уменьшается на 500 мг дважды в сутки каждые две-четыре

недели, для детей и подростков с массой тела менее 50 кг - снижают дозу не более, чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели).

Дети

Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке, исходя из массы тела пациента, возраста и необходимой терапевтической дозы.

В качестве вспомогательной терапии

Дети в возрасте от 4 лет до 11 лет и подростки от 12 лет до 17 лет с массой тела менее 50 кг

Начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела два раза в день. В зависимости от клинического ответа и переносимости препарата дозу можно увеличивать до 30 мг/кг массы тела дважды в сутки. Шаг дозы для коррекции не должен превышать 10 мг/кг массы тела дважды в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Доза препарата у детей с массой тела 50 кг и выше аналогична взрослым.

Рекомендации по дозировке для детей и подростков

(1)-детям до 25 кг или менее, желательно начинать лечение леветирацетамом раствором для приема внутрь 100 мг/мл

(2)- дозировка для детей и подростков весом от 50 кг или более такая же, как у взрослых.

Младенцы и дети в возрасте до 4 лет

Безопасность и эффективность у данной группы не установлена.

Пожилые пациенты

Корректировка дозы рекомендуется в случае нарушения функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза должна быть индивидуализирована в соответствии со степенью почечной дисфункции.

Поскольку леветирацетам выводится почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо подбирать дозу, исходя из клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (КК) для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

[140 – возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = ---------------------------------------------------------

72 × сывороточный КК (мг/дл)

Клиренс креатинина у женщин вычисляется путем умножения полученного значения на 0,85.

Коррекцию на площадь поверхности тела (ППТ) производят по следующей формуле:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------x 1,73

ППТпациента (м²)

Схема дозирования для взрослых и подростков весом 50 кг и более с нарушениями функции почек

* В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг

У детей с нарушениями функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать согласно степени почечной недостаточности.

Клиренс креатинина (КК) в мл/мин/1,73 м2 у подростков, детей и младенцев можно вычислить на основании сывороточного уровня креатинина (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

Рост (см) х ks

КК (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------

Креатинин сыворотки (мг/дл)

Ks=0,55 в случае детей до 13 лет и подростков-девочек; в случае подростков-мальчиков ks=0,7.

Схема дозирования у детей и подростков с массой тела меньше 50 кг с нарушением функции почек

(1) 15 мг/кг (0.15 мл/кг) доза рекомендуется в первый день лечения леветирацетамом.

(2) После диализа, рекомендуется дополнительная доза от 5 до 10 мг/кг (0.05 до 0.10 мл/кг).

Печеночная недостаточность

При слабых и умеренных нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижение клиренса креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функции почек, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 суточную дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Способ применения

Леветра, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг/5 мл, 5 мл предназначен только для внутривенного введения, при этом рекомендуемая доза должна быть разбавлена, по меньшей мере, в 100 мл подходящего растворителя, а введение должно проводиться в виде 15-минутной внутривенной инфузии.

Таблица 1. Получение и введение препарата Леветра, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг/5 мл, 5 мл

Этот лекарственный препарат предназначен только для одноразового использования, любой неиспользованный раствор следует выбросить.

Растворители:

•Раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций

•Раствор Рингера лактата для инъекций

•Раствор декстрозы 50 мг/мл (5%) для инъекций

Не следует использовать лекарственный препарат с твердыми частицами или обесцвеченный.

Наиболее частыми побочными реакциями были назофарингит, утомляемость, головная боль, сонливость, головокружение.

Очень часто

- назофарингит

- сонливость

- головная боль

Часто

- анорексия (чаще при сопутствующем назначении с топираматом)

- депрессия, агрессия, беспокойство, бессонница, нервозность, раздражительность

- судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор

- вертиго

- кашель

- боль в области живота, диарея, диспепсия, тошнота, рвота

- сыпь

- астения/утомляемость

Нечасто

- тромбоцитопения, лейкопения

- снижение/увеличение массы тела

- попытки суицида, суицидальные мысли, психические расстройства, нарушение поведения, галлюцинации, гнев, смятение, панические атаки, эмоциональная лабильность/смена настроения, тревога

- амнезия, нарушение памяти, атаксия/нарушения координации, парестезии, расстройство внимания

- диплопия, нечеткость зрения

-патологические результаты печеночных проб

- алопеция (регрессия при отмене препарата), экзема, зуд

- мышечная слабость, миалгия

- травмы

Редко

- инфекции

- панцитопения (в некоторых случаях – супрессия костного мозга), нейтропения, агранулоцитоз

- лекарственные реакции в виде эозинофилии и системных реакций (DRESS)

- гипонатриемия

- суицид, патологическое мышление, расстройство личности

- хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия

- панкреатит

- нарушение функции печени, гепатит

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема

При сравнении данных, полученных при лечении детей в возрасте от 4 до 16 лет, было выявлено, что профиль побочных реакций между детьми и взрослыми аналогичен за исключением поведенческих и психических расстройств, которые встречаются с большей частотой у детей. У данной группы пациентов следующие побочные реакции встречаются чаще, чем у взрослых: рвота, тревога, перемены настроения, лабильность, агрессия, атипичное поведение, летаргия.

• гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или любому вспомогательному компоненту препарата

• детский возраст до 4 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Леветирацетам не влияет на концентрацию известных противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, топирамат, габапентин и примидон).

Как и у взрослых, в детской популяции не наблюдалось значительного взаимодействия лекарственных препаратов при назначении препарата Леветра в дозе 60 мг/кг/сутки.

Оценка показателей фармакокинетики у детей и подростков с эпилепсией (4-17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия препаратом Леветра при приеме внутрь не влияла на концентрацию препаратов карбамазепина и вальпроата, принимаемых совместно с леветирацетамом. Тем не менее, клиренс леветирацетама у детей, получавших фермент-индуцируемые противоэпилептические средства, был на 20 % выше, чем у детей, которые не принимали такие препараты.

Коррекции дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (блокатор почечной канальцевой секреции) при применении по 500 мг четыре раза в сутки ингибирует почечный клиренс первичного метаболита, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные средства, экскретируемые путем активной тубулярной секреции также могут снижать ренальный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на фармакокинетику пробенецида и других активно секретируемых препаратов, таких как нестероидные противовоспали-тельные средства, сульфонамиды и метотрексат неизвестно.

Метотрексат

Сообщалось, что сопутствующее введение Леветры и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к повышению/пролонгации концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Должны тщательно контролироваться уровни метотрексата и леветирацетама в крови у пациентов, принимающих одновременно два препарата.

Оральные контрацептивы, дигоксин и варфарин

Препарат Леветра в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).

Препарат Леветра в суточной дозе 2000 мг не влияет на фармакокинетику дигоксина и варфарина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Нет данных о влиянии антацидов на процесс абсорбции леветирацетама.

Алкоголь

Данные о взаимодействии препарата Леветра с алкоголем отсутствуют.

В соответствии с текущей клинической практикой, в случае необходимости отмены препарата ее необходимо производить постепенно (снижая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели у пациентов с массой тела более 50 кг). У детей и подростков с массой тела менее 50 кг снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела дважды в день каждые 2 недели.

Почечная или печеночная недостаточность

Назначение препарата Леветра пациентам с почечной или печеночной недостаточностью может потребовать коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности необходимо оценить функции почек перед началом терапии. Использование Леветры очень редко ассоциировалось с острой почечной недостаточностью; время

до начала заболевания варьировалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Показатели крови

При применении Леветры были описаны редкие случаи снижения уровня показателей крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения), как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить развернутый анализ крови пациентам со значительной слабостью, пирексией, рецидивирующими инфекциями или нарушениями коагуляции.

Депрессия/суицидальные мысли

Исходя из полученных сообщений о случаях суицида, суицидальных намерениях и попыток суицида на фоне применения противоэпилептических препаратов, включая леветирацетам, пациентов следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении каких-либо симптомов депрессии или суицидальных намерений. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением на предмет возникновения суицидальных намерений и попыток суицида, хотя оценка риска увеличения данных расстройств на фоне приема противоэпилептических препаратов показала, что степень риска возрастает незначительно. Механизм возникновения данных рисков неизвестен.

Дети

Существующие данные о применении препарата у детей не указывают на какое-либо нежелательное воздействие на развитие и созревание. Однако, отдаленные последствия применения препарата на способность к обучению, интеллектуальное развитие, рост, функцию эндокринных желез, половое созревание и фертильность остаются неизвестными.

Натрий

Данное лекарственное средство Леветра содержит 2,5 ммоль (или 57 мг) натрия в максимальной разовой дозе (0,8 ммоль (или 19 мг) на флакон). Данный факт нужно принимать во внимание при приеме препарата

пациентами, которые придерживаются диеты, исключающей натрий.

Беременность и период лактации

Фертильность

Потенциальные риски неизвестны.

Беременность

Не рекомендуется применять препарат Леветра у беременных женщин и женщин детородного возраста, не применяющих методов контрацепции, до точного установления отсутствия беременности.

Соответствующих контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата в период беременности не проводилось. Существуют данные о наличии токсичности препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Как и с другими противоэпилептическими препаратами, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама (снижение уровня в сыворотке крови). Наиболее выраженное снижение наблюдается в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации).

У беременных женщин применять леветирацетам следует под строгим контролем. Перерывы в лечении противоэпилептическими средствами могут привести к обострению заболевания, что может повредить здоровью матери и плода.

Период лактации

Леветирацетам экскретируется в грудное молоко. Кормление грудью в период лечения не рекомендуется. При применении препарата Леветра кормящими матерями необходимо провести оценку пользы и риска от приема/отмены препарата.

Леветра оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. В связи с разной индивидуальной чувствительностью к препарату со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии или при увеличении доз, следует воздержаться от управления автотранспортом и возможно опасных работ, требующих особой внимательности и быстроты психомоторной реакции.

Симптомы: сонливость, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости обеспечивают симптоматическое лечение в клинике с применением гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама – 60 %, для его основного метаболита – 74 %).

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг/5 мл, 5 мл.

По 5 мл препарата в прозрачных флаконах вместимостью 5 мл, тип I, укупоренных 20 мм серыми резиновыми пробками и обжатыми алюминиевыми колпачками с 20 мм пластмассовой крышкой flip off голубого цвета.

На флакон наклеивают этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

ASPIRO PHARMA LIMITED

Sy. No.321, Biotech Park, Phase III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet District - 502281, Telangana, Индия.

Держатель регистрационного удостоверения

ASPIRO PHARMA LIMITED, Индия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средств:

ТОО Rogers Pharma, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157-732,Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com.