Ламотриджин (100 мг)

МНН: Ламотриджин
Производитель: Абди Ибрахим Глобал Фарм ТОО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Lamotrigine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№017696
Период регистрации: 03.06.2014 - 03.06.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Предельная цена закупа в РК: 93.33 KZT

Инструкция

Торговое название

Ламотриджин

Международное непатентованное название

Ламотриджин

Лекарственная форма

Таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - ламотриджин 25 мг, 50 мг, 100 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния или кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмала гликолят

Описание

Таблетки белого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью (для дозировки 25 мг)

Таблетки белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фасками и риской на одной стороне (для дозировки 50 мг).

Таблетки белого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью, с риской на одной стороне (для дозировки 100 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические препараты. Противоэпилептические препараты другие. Ламотриджин.

Код АТХ N03АX09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после приема препарата внутрь. Время достижения максимальной концентрации слегка увеличивается после приема пищи, но уровень абсорбции остается неизменным. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме в дозе до 450 мг.

Распределение

Степень связывания ламотриджина с белками плазмы - около 55%, что доказывает малую вероятность влияния на токсичность препарата в связи с замещением плазменных протеинов. Объем распределения – 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин может в некоторой степени усиливать свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Тем не менее, не было выявлено влияния ламотриджина на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов, и взаимодействие между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися посредством системы цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

У взрослых клиренс ламотриджина составляет в среднем 30 мл/мин (39±14 мл/мин). Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Менее 10% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, около 2% – с фекалиями. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения (Т1/2) ламотриджина составляет в среднем 33 часа (от 24 до 35 часов) и зависит от сопутствующего приема препаратов. Так, период полувыведения уменьшается до 14 часов при совместном назначении с карбомазепином и фенитоином и увеличивается до 70 часов при совместном назначении с вальпроатом.

В исследовании пациентов с синдромом Жильбера установлено, что средний клиренс снижался на 32% по сравнению с контролем, но значения находились в пределах диапазона для популяции в целом.

Дети

Клиренс ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше у детей, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Так, средние показатели составляют около 7 часов при совместном назначении с энзим-индуцирующими препаратами, такими как карбомазепин и фенитоин, и 45-50 часов – при назначении с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий в клиренсе ламотриджина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек

Средние значения клиренса ламотриджина для пациентов с хронической почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, составляют 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа). Средний период полувыведения составляет 42,9 часа, 57,4 часов и 13,0 часов соответственно в сравнении с 26,2 часами у пациентов с нормальной функцией почек. В течение 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится около 20% (5,6 – 35,1%) ламотриджина. Таким образом, при нарушении функции почек начальная доза ламотриджина вычисляется в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

Средние показатели клиренса ламотриджина у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (стадии А, B и C по шкале Чайлд-Пью) составляют 0.31, 0.24 и 0.10 мл/мин/кг соответственно по сравнению с 0.34 мл/мин/кг у пациентов с нормальной функцией печени.

В общем, дозы ламотриджина должны быть снижены на 50% у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и на 75% - у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Начальная и возрастающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического ответа на проводимую терапию.

Фармакодинамика

Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов. Ламотриджин подавляет устойчивую повторяющуюся активизацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата – нейромедиатора, играющего ключевую роль в развитии эпилептических припадков.

Механизмы, обеспечивающие терапевтическое действие ламотриджина при биполярных расстройствах, не были установлены. Предполагается взаимодействие с напряжением натриевых каналов.

Показания к применению

Эпилепсия

Взрослые и подростки старше 13 лет

- в составе комбинированной терапии или в качестве монотерапии для лечения парциальных судорог или генерализованных судорог, включая тонико-клонические судороги

- судороги, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламотриджин может применяться в составе комбинированной терапии, а также в качестве инициирующего противоэпилептического препарата для лечения синдрома Ленокса-Гасто

Дети и подростки от 2 до 12 лет

- в составе комбинированной терапии для лечения парциальных судорог или генерализованных судорог, включая тонико-клонические судороги

- монотерапия типичных абсансов

Биполярное расстройство

Пациенты старше 18 лет

- профилактика депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством, проявляющимся преимущественно депрессивными эпизодами

Способ применения и дозы

Таблетки ламотриджина следует проглатывать целиком и полностью без разламывания. Если расчитанная доза ламотрджина (например, для лечения детей с эпилепсией или пациентов с печеночной недостаточностью) не соответствует количеству целых таблеток, следует использовать для лечения наименьшее количество таблеток.

Возобновление терапии ламотриджином

Следует хорошо взвесить необходимость перед тем, как принять решение об увеличении поддерживающей дозы при возобновлении терапии ламотриджином пациентам, у которых его прием был отменен по любой причине в связи с риском развития сыпи тяжелой степени тяжести, главным образом связанной с высокими инициирующими дозами и превышением рекомендуемой эскалации дозы ламотриджина.

Чем больше времени прошло с момента принятия последней дозы, тем более тщательно следует взвешивать принятие решения об увеличении поддерживающей дозы. В случае, если с момента принятия последней дозы прошел интервал времени, равный пяти периодам полувыведения, дозу ламотриджина следует увеличивать постепенно до поддерживающей дозы по соответствующей схеме.

Ламотриджин не рекомендуется применять у пациентов, которым пришлось прекратить терапию ламотриджином вследствие развития сыпи в прошлом, только если польза не перевешивает риск.

Эпилепсия

Рекомендуемые схемы увеличения дозы и поддерживающие дозы указаны для взрослых и подростков, старше 13 лет в Табл.1, для детей и подростков от 2 лет до 12 лет в Табл.2. Ввиду риска развития сыпи, превышать рекомендуемые начальные дозы и шаг увеличения дозы не рекомендуется.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов или при добавлении противоэпилептических/других препаратов, следует принимать их влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Таблица 1. Взрослые и подростки старше 13 лет.

Режим лечения

Неделя 1+2

Неделя 3+4

Обычная поддерживающая доза

Мотонотерапия

25мг/день, однократно

50мг/день, однократно

100-200мг/день (однократный прием или в 2 приема).

Для достижения терапевтической цели дозу можно повышать на 50-100мг в 1 или 2 недели раз до достижения оптимального терапевтического эффектаю

Некоторым пациентам требуется 500мг/день для достижения эффекта.

Комбинированная терапия с вальпроатами (ингибиторы глюкуронирования ламотриджина)

Этот режим дозирования используется в сочетании вальпроатом, независимо от приема других лекарственных средств

12,5 мг/сут

(или по 25 мг через день)

25 мг/сут

(один раз в день)

100 – 200 мг/сут

(один или два раза в день)

Доза увеличивается на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

Комбинированная терапия с другими антиэпилептическими препаратами (за исключением вальпроата) и препаратами, индуцирующими печеночные ферменты

Комбинированная терапия

(фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир)

50 мг/сут

(один раз в день)

100 мг/сут

(два раза в день)

200 – 400 мг/сут

(два раза в день)

Доза увеличивается на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

Комбинированная терапия с другими препаратами, не влияющими на печеночные ферменты

Этот режим дозирования используется при приеме других медицинских препаратов, не оказывающих значимого ингибирующего действия на печеночные ферменты

25 мг/сут

(один раз в день)

50 мг/сут

(один раз в день)

100 – 200 мг/сут

(один или два раза в день)

Доза увеличивается на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

Другие препараты

У пациентов, принимающих противосудорожные препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуют применять такую же схему увеличения доз как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом натрия.

Таблица 2: Дети и подростки от 2 до 12 лет – рекомендуемый режим при эпилепсии

11

Неделя 1+2

Неделя 3+4

Обычная поддерживающая доза

Монотерапия типичных абсансов

0,3 мг/кг/сут

(один или два раза в день)

0,6 мг/кг/сут

(один или два раза в день)

1-15 мг/кг/сут

(один или два раза в день)

Доза препарата может быть увеличена максимум на 0,6 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

Максимальная суточная доза –

200 мг в сутки

Комбинированная терапия с вальпроатами (ингибиторы глюкуронирования ламотриджина)

Данный режим дозирования используется в сочетании вальпроатом, независимо от приема других лекарственных средств

0,15 мг/кг/сут*

(один раз в день)

0,3 мг/кг/сут

(один раз в день)

1-5 мг/кг/сут

(один или два раза в день)

Доза препарата может быть увеличена максимум на 0,3 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

Максимальная суточная доза – 200 мг в сутки

Комбинированная терапия с другими антиэпилептическими препаратами (за исключением вальпроата) и препаратами индуцирующими печеночные ферменты

Данный режим дозирования используется в комбинации, например, с препаратами

фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир

0,6 мг/кг/сут

(два раза в день)

1,2 мг/кг/сут

(два раза в день)

5-15 мг/кг/сут

(один или два раза в день)

Доза препарата может быть увеличена максимум на 1,2 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

Максимальная суточная доза – 400 мг в сутки

Комбинированная терапия с другими препаратами, не влияющими на печеночные ферменты

Данный режим дозирования используется при приеме других медицинских препаратов, не оказывающих значимого ингибирующего действия на печеночные ферменты

0,3 мг/кг/сут

(один или два раза в день)

0,6 мг/кг/сут

(один или два раза в день)

1-10 мг/кг/сут

(один или два раза в день).

Доза препарата может быть увеличена максимум на 0,6 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

Максимальная суточная доза – 200 мг в сутки

Другие препараты

У детей, принимающих противосудорожные препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуют применять такую же схему увеличения доз как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом натрия.

* если расчетная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, 1 – 2 мг/сутки, то допускается прием ламотриджина 2 мг/сутки через день в течение первых двух недель.

Если расчетная суточная доза при комбинации с вальпроатом меньше 1 мг в сутки, то ламотриджин назначать не рекомендуется.

Дети младше 2 лет

Ламотриджин не рекомендуется для использования у детей младше 2 лет ввиду отсутствия рекомендаций по дозированию препарата в данной возрастной группе.

Имеется ограниченное количество данных об эффективности и безопасности ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных припадках у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет. Не представлено никаких данных в отношении детей в возрасте до 1 месяца.

Биполярные расстройства

Ламотриджин не применяется для лечения биполярных расстройств у лиц младше 18 лет. Схема лечения включает в себя переход от начальной дозы ламотриджина до поддерживающей дозы в течение шести недель (таблица 3), после чего другие психотропные лекарственные средства и/или противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены (таблица 4). Корректировка дозы после добавления других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведена ниже (таблица 5). 

Во избежание появления сыпи начальная доза и последующие дозы не должны превышать рекомендованные.

Таблица 3. Режим дозирования при биполярных расстройствах у лиц старше 18 лет

Терапевтическая схема

1-2-ая недели

3-4-ая недели

5-ая неделя

Поддерживающая доза

(с 6-ой недели)*

Монотерапия ламотриджином или в комбинации с препаратами, не влияющими на метаболизм печеночных ферментов

25 мг/сут (один раз в день)

50 мг/сут

(один или два раза в день)

100 мг/сут

(один или два раза в день)

200 мг/сут

(1 или 2 раза в день)

В клинических исследованиях использовались 100 - 400 мг/сутки

Комбинированная терапия с вальпроатом

12,5 мг/сут

(назначать по 25 мг через день)

25 мг/сут

(один раз в день)

50 мг/сут

(один или два раза в день)

100 мг/сут

(1 или 2 раза в день).

Максимальная суточная доза – 200 мг

Комбинированная терапия с антиэпи-лептическими препаратами, индуцирующими печеночные ферменты**

(за исключением вальпроата)

50 мг/сут

(один раз в день)

100 мг/сут

(два раза в день)

200 мг/сут

(два раза в день)

300 мг (в два приема) на 6 неделе терапии.

При необходимости - увеличить дозу до 400 мг на 7 неделе терапии, принимаемые в два приема

*Стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта

** например: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон и другие

У пациентов, принимающих противосудорожные препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуют применять такую же схему увеличения доз как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом натрия.

Как только будет достигнута суточная поддерживающая стабилизирующая доза, другие психотропные препараты могут быть отменены (см. Табл. 4).

Табл.4: Поддерживающая суточная доза ламотриджина при биполярных расстройствах после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических препаратов – взрослые от 18 лет и старше

Терапевтические схемы

Поддерживающая доза, принимаемая в настоящий момент

Неделя 1

Неделя 2

Неделя 3 и далее*

После отмены вальпроата:

удвоить поддерживающую дозу, не превышая

100 мг/неделю.

100 мг/сут

200 мг/сут

Сохранить дозу 200 мг/сутки в два приема.*

200 мг/сут

300 мг/сут

400 мг/сут

Поддерживать дозу 400 мг/сут

После отмены ПЭП, индуцирующих печеночные ферменты (например, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир), в зависимости от исходной дозы

400 мг/сут

400 мг/сут

300 мг/сут

200 мг/сут

300 мг/сут

300 мг/сут

225 мг/сут

150 мг/сут

200 мг/сут

200 мг/сут

150 мг/сут

100 мг/сут

После отмены других психотропных препаратов или ПЭП с неизвестным характером взаимодействия с ламотриджином (например, литий, бупропион)

Поддерживающая доза - 200 мг/сутки (в два приема)

(от 100 мг до 400 мг)

*при необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сутки

Табл.5: Пациенты старше 18 лет – модификация режима дозирования ламотриджина после добавления других препаратов для лечения биполярного расстройства.

Клинические данные по модификации режима дозирования ламотриджина после добавления других препаратов для лечения биполярного расстройства отсутствуют. Однако, основываясь на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, можно предположить следующие рекомендации:

Терапевтические схемы

Поддерживающая доза, принимаемая в настоящий момент

Неделя 1

Неделя 2

Неделя 3 и далее

Присоединение вальпроата, в зависимости от исходной дозы ламотриджина

200 мг/сут

100 мг/сут

Сохранить дозу (100 мг/сутки)

300 мг/сут

150 мг/сут

Сохранить дозу (150 мг/сутки)

400 мг/сут

200 мг/сут

Сохранить дозу (200 мг/сутки)

Присоединение ПЭП (за исключением вальпроата) и препаратов, индуцирующих печеночные ферменты (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитона, примидона и других), в зависимости от исходной дозы ламотриджина

200 мг/сут

200 мг/сут

300 мг/сут

400 мг/сут

150 мг/сут

150 мг/сут

225 мг/сут

300 мг/сут

100 мг/сут

100 мг/сут

150 мг/сут

200 мг/сут

Присоединение других лекарственных препаратов, не оказывающих значимого ингибирующего действия на печеночные ферменты

Сохранить поддерживающую дозу 200 мг/сутки в два приема (от 100 мг до 400 мг)

Отмена ламотриджина при биполярных расстройствах

Резкая отмена ламотриджина не вызывает увеличения частоты встречаемости или развития тяжелых побочных реакций по сравнению с плацебо. Пациенты могут отменять ламотриджин сразу, без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Ламотриджин не рекомендуется применять у пациентов младше 18 лет, так как рандомизированные исследования показали отсутствие значительного эффекта и увеличение частоты сообщений о суицидах.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Применение комбинации этинилэстрадиола / левоноргестрела (30 мг/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина почти в два раза, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования, поддержание более высоких доз ламотриджина (выше в два раза) может быть необходимо для достижения максимального терапевтического эффекта. При отмене противозачаточных таблеток в течение недели, наблюдалось увеличение уровня ламотриджина в два раза. Неблагоприятные явления, связанные с дозировкой не могут быть исключены. Таким образом, внимание должно быть уделено использованию метода контрацепции без наличия недели перерыва в приёме препарата, в качестве первой линии терапии (например, непрерывные гормональные контрацептивы, или негормональные методы).

Начало приема гормональной контрацепции у пациенток, получающих лечение поддерживающими дозами ламотриджина и не применяющих препараты, индуцирующих печеночные ферменты.

Поддерживающая доза ламотриджина в большинстве случаев должна быть увеличена в два раза. От момента начала приема контрацептивов рекомендуется увеличивать дозу ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Дозы не должны превышать рекомендованных пределов в случае адекватного клинического ответа на проводимую терапию.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке, до и после начала применения гормональных контрацептивов, можно считать подтверждением того, что базовая концентрация ламотриджина в настоящее время поддерживается. При необходимости, доза должна быть адаптирована. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые включают одну неделю неактивного лечения («неделя без применения таблеток»), контроль уровня ламотриджина в сыворотке должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, т.е. в дни с 15 по 21 цикла приёма таблеток. Таким образом, внимание должно быть уделено использованию контрацептивных средств без наличия недели без приёма таблеток, в качестве первой линии терапии (например, непрерывные гормональные контрацептивы, или негормональные методы).

Прекращение приема гормональных контрацептивов у пациенток, получающих лечение поддерживающими дозами ламотриджина и не применяющих препараты, индуцирующие печеночные ферменты

Поддерживающая доза ламотриджина в большинстве случаев должна быть снижена на 50% в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Рекомендуется снижать дозу препарата на 50-100 мг каждую неделю на протяжении 3 недель, до достижения оптимального клинического ответа.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке до и после прекращения применения гормональных контрацептивов, можно считать подтверждением того, что базовая концентрация ламотриджина в настоящее время поддерживается. У женщин, которые желают прекратить прием гормональных контрацептивов, которые включают одну неделю неактивного лечения («Неделя без таблеток»), контроль уровня ламотриджина в сыворотке должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, т.е. в дни с 15 по 21 цикла приёма таблеток. Не следует собирать образцы для оценки уровней ламотриджина после постоянного прекращения противозачаточных таблеток в течение первой недели после остановки в приёме таблеток.

Начало терапии ламотриджином женщинами, уже принимающими гормональные контрацептивы до начала лечения

Повышение дозы следует поддерживать в соответствии с нормальной рекомендованной дозой, описанной в вышеприведенных таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронирования ламотриджина.

Корректировка рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не требуется.

Совместное применение с атазанавиром/ритонавиром

Несмотря на то, что атазанавир/ритонавир снижает плазменные концентрации ламотриджина, нет необходимости корректировать рекомендованную дозу ламотриджина и менять схемы лечения, показанные при монотерапии или комбинированной терапии.

У пациентов, уже принимающих поддерживающую дозу ламотриджина без индукторов глюкуронизации, при назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина или ее уменьшение в случае отмены атазанавира/ритонавира.

Совместное применение с лопинавиром / ритонавиром

Нет необходимости корректировать рекомендованную дозу ламотриджина при добавлении к существующей терапии лопинавиром / ритонавиром.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронидации, доза ламотриджина должна быть увеличена, если лопинавир / ритонавир добавляется, или уменьшена, если применение лопинавира/ритонавира прекращено. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после добавления, или отмены лопинавира/ритонавира, чтобы выявить, необходимость корректировки дозы ламотриджина.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Изменения схемы дозирования препарата не требуется.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (индекс Чайлд-Пью 7-9, n=8) и тяжелой (индекс Чайлд-Пью >9, n=4) степенью печеночной недостаточности соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности начальную дозу Ламотриджина устанавливают в соответствии со стандартной схемой назначения антиэпилептических препаратов. При почечной недостаточности тяжелой степени поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить.

Побочные действия

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости, которая определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата. В случае отсутствия данных контролируемых клинических испытаний, частота категории была получена из другого клинического опыта.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Очень редко:

- гематологические отклонения, включая нейтропеню, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическая анемия, агранулоцитоз

Неизвестно:

- лимфаденопатия

Со стороны иммунной системы:

Очень редко:

  • Синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, отклонения показателей крови и печени, синдром диссеминированного свертывания крови, мультиорганная недостатоность)

Психические нарушения:

Часто:

- агрессия

- раздражительность

Очень редко:

- спутанность сознания

- галлюцинации

Неизвестно:

- ночные кошмары

Со стороны нервной системы:

Очень часто:

- головная боль

Часто:

- сонливость

- головокружение

- тремор

- бессонница

- ажитация

Нечасто:

- атаксия

Редко:

- нистагм

Очень редко:

- неусидчивость

- нарушения походки

- усугубление течения болезни Паркинсона

- экстрапирамидные нарушения

- хореоатетоз

- повышение частоты судорог

Редко:

- асептический менингит

Зрительные нарушения:

Нечасто:

- диплопия

- затуманенное зрение

Редко:

- редко

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто:

- тошнота

- рвота

- диарея

- сухость во рту

Гепатобилиарные нарушения:

Очень редко:

- печеночная недостаточность

- дисфункция печени

- повышение значений функциональных показателей печени

Со стороны кожного покрова и подкожных тканей:

Очень часто:

- сыпь

Нечасто:

- алопеция

Редко:

- синдром Стивена-Джонса

Очень редко:

- токсический эпидермальный некролиз

- эозинофилия и системные симптомы

Со стороны скелетной мускулатуры:

Часто:

- артралгия

Очень редко:

- волчаночноподобный синдром

Общие нарушения:

Часто:

- усталость

- боли

- боль в спине

Описание нежелательных реакций

  • Гематологические нарушения и лимфаденопатия может быть ассоциирована с синдромом гиперчувствительности

  • Признаком развития синдрома гиперчувствительности может являться кожная сыпь, ассоциированная с такими системными симптомами как лихорадка, лимфоаденопатия, отек лица, гематологические нарушения и поражение печени. Тяжесть синдрома гиперчувствительности может варьировать в широких пределах и, в редких случаях, приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганным поражениям. Важно помнить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка, лимфоаденопатия и т.д.) могут присутствовать без наличия кожных высыпаний, и в данном случае пациент должен немедленно обратиться к врачу для оценки состояния и при отсутствии иной этиологии данных проявлений, терапия ламотриджином должна быть отменена.

  • Реакции, о которых сообщалось при применении: ламотриджин может усугублять течение симптомов болезни Паркинсона у пациентов с еще не-диагностированной болезнью Паркинсона, что в данном случае проявляется в виде экстрапирамидных симптомов и хореоатетоза.

  • Нарушения функции печени чаще ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, но встречались и отдельные случаи.

  • В исследованиях у взрослых кожная сыпь проявлялась в 8-12% случаев у пациентов, принимавших ламотриджин, включая синдром Стивена-Джонса, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), реакцию на препарат в виде эозинофилии и системынх симптомов. Несмотря на то, что большинство их них проходило при отмене ламотриджина, у некоторых пациентов симптомы приводили к необратимым изменениям, и, в в редких случаях, к смерти.

    В целом риск развития сыпи связан с:

    - высокими начальными дозами ламотриджина и приемом доз выше рекомендуемых поддерживающих;

    - сопутствующим приемом вальпроатов.

    Сыпь также развивалась в результате синдрома гиперчувствительности с различной вариацией системных симптомов. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопороза и переломах у пациентов, длительно принимающих ламотриджин. Механизм развития данных явлений неизвестен.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к ламотриджину или любому из компонентов препарата

- дети с эпилепсией в возрасте до 2-х лет

- пациенты с биполярными нарушениями в возрасте до 18 лет

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых.

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин может в некоторой степени усиливать свой собственный метаболизм в зависимости от дозы, но эффект довольно незначителен, и вряд ли будет иметь значительные клинические последствия. Тем не менее, не было выявлено влияния ламотриджина на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов, несмотря на их незначительные изменения плазменных концентраций. Взаимодействие между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися посредством системы цитохрома Р450, маловероятно.

Лекарственные препараты, которые существенно замедляют глюкуронидацию ламотриджина

Лекарственные препараты, которые значительно индуцируют глюкуронидацию ламотриджина

Лекарственные препараты, которые существенно не подавляют и не стимулируют глюкуронидацию ламотриджина

Вальпроат

Фенитоин

Окскарбазепин

 

Карбамазепин

Фелбамат

 

Фенобарбитон

Габапентин

 

Примидон

Леветирацетам

 

Рифампицин

Прегабалин

 

Лопинавир / ритонавир

Топирамат

 

Этинилэстрадиол / левоноргестрел*

Зонисамид

 

Атазанавир / ритонавир

Литий

   

Бупропион

   

Оланзапин

   

Арипипразол

*Другие пероральные контрацептивы и HRT методы лечения не были изучены, хотя они могут так же оказывать влияние на фармакокинетические параметры.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроат, который ингибирует глюкуронирование ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения ламотриджина примерно в два раза. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию с вальпроатом, следует использовать соответствующую схему лечения.

Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, пиримидон), а также парацетамол индуцируют глюкуронидацию, тем самым ускоряют метаболизм ламотриджина и укорачивают период его полувыведения в 2 раза. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или примидоном, следует использовать соответствующую схему лечения.

При присоединении к терапии карбамазепином ламотриджина возможно развитие головокружения, атаксии, диплопии, нечеткости зрения и тошноты, исчезающие при снижении дозы карбамазепина.

Данные симптомы возникают также при назначении окскарбазепина, при снижении дозы которого эти симптомы проходят. Присоединение к терапии 1200 мг окскарбазепина ламотриджина в дозе 200 мг не оказывает влияния на метаболизм этих препаратов.

При присоединении к терапии фелбаматом (1200 мг дважды в день) ламотриджина в дозе 100 мг два раза в день в течение 10 дней фармакокинетика ламотриджина не изменялась.

Совместное назначение габапентина не оказывает влияния на клиренс ламотриджина.

Совместное применение ламотриджина и леветирацетама не оказывало влияния на фармакокинетику обоих препаратов.

Присоединение к терапии ламотриджином прегабалина в дозе 200 мг 3 раза в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Топирамат не влияет на плазменные концентрации ламотриджина. При совместном применении концентрация топирамата увеличивается на 15%.

Прием 200-400 мг/сутки зонизамида вместе с 150-500 мг/сутки ламотриджина в течение 35 дней не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Взаимодействие с другими психоактивными веществами

При присоединении к терапии безводным глюконатом лития в дозе 2 г два раза в сутки в течение 6 дней ламотриджина в дозе 100 мг/сутки, фармакокинетика лития не меняется.

Повторный прием бупропиона не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина, за исключением небольшого увеличения показателя “площадь под кривой соотношения концентрация-время” для ламотриджина глюкуронида.

Ламотриджин в дозе 200 мг не оказывает влияния на фармакокинетику оланзапина.

При приеме ламотриджина в дозе ≥100 мг/сут совместно с арипипразолом в дозе 30 мг/сут наблюдалось снижение AUC и Cmax ламотриджина примерно на 10%, что не имеет особого клинического значения.

Результаты in vitro показали, что первичный метаболит ламотриджина 2-N-глюкуронид подвергается минимальному воздействию при совместном назначении с амитриптилином, бупропионом, клонозепамом, флуоксетином, галоперидолом, лоразепамом. Данные метаболизма буфуралола предполагают, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующимися посредством CYP2D6. Данные in vitro показали, что на клиренс ламотриджина не влияет сопутствующее назначение клозапина, фенелзина, рисперидона, сертралина или тразодона.

Терапия ламотриджином совместно с рисперидоном может вызвать сонливость.

Взаимодействия с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приводит к увеличению клиренса ламотриджина примерно в 2 раза, снижая его AUC и Cmax на 52% и 39% соответственно.

Комбинация ламотриджина и гормональных контрацептивов приводит к умеренному увеличению выделения левоноргестрела и изменению в сыворотке показателей FSH и LH.

Уровень ламотриджина в сыворотке увеличивается в ходе недели неактивного лечения (в том числе недели "без приёма таблеток"), с концентрацией предварительных доз в конце недели неактивного лечения, в среднем, примерно в два раза выше, чем во время совместной терапии.

Поддерживающая доза ламотриджина должна быть увеличена, или уменьшена в большинстве случаев при начале, или прекращении применения гормональных контрацептивов.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Доза устойчивого состояния 300 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиолового компонента комбинированного орального противозачаточного средства. Наблюдается умеренное увеличение орального клиренса левоноргестрела, приводя к среднему 19%-му и 12%-му снижении AUC и Cmax, соответственно. Измерение уровней FSH, LH и экстрадиола в сыворотке указывают на некоторое снижение подавления яичниковой гормональной деятельности у некоторых женщин, хотя измерение прогестерона сыворотки подтверждает отсутствие гормональных доказательств овуляции. Влияние умеренного увеличения клиренса левоноргестрела и изменений в сывороточных уровнях FSH и LH на яичниковую овуляторную деятельность неизвестно. Эффекты других доз ламотриджина, кроме 300 мг/день не были изучены, и исследования с другими женскими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При совместном применении рифампицин увеличивает клиренс ламотриджина и снижает период его полувыведения, в связи с чем, в данной ситуации рекомендуется режим дозирования ламотриджина, показанный для комбинации препаратов, индуцирующих печеночные ферменты.

При совместном применении лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации ламотриджина почти вдвое, в связи с чем в данной ситуации рекомендуется режим дозирования ламотриджина, показанный для комбинации препаратов, индуцирующих печеночные ферменты.

При совместном применении атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг) снижает AUC и Cmax на 32% и 6% соответственно.

Данные оценки лабораторных исследований продемонстрировали, что ламотриджин, но не N (2)- метаболит глюкуронида, является ингибитором органического катионного транспортёра 2 (OCT 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин подавляет почечную канальцевую секрецию посредством белка ОТС 2, что может вызвать повышение плазменных концентраций препаратов, выводимых из организма по данному механизму. Назначение ламотриджина и субстратов ОТС 2 с узким терапевтическим индексом (дофетилид) не рекомендуется.

Совместное применение ламотриджина с лекарственными средствами, которые выводятся почками по механизму OCT2 (например метформин, габапентин и варениклин) может привести к увеличению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. Клиническая значимость этого не была четко определена, однако следует проявлять осторожность в отношении пациентов, которым вводятся эти лекарственные средства.

Прием ламотриджина может влиять на количественное определение остатков лекарственных препаратов в моче, давая ложноположительные результаты, особенно на фенциклидин. В связи с этим рекомендуется применять более специфические альтернативные методы для подтверждения положительных результатов.

Особые указания

Кожные высыпания

Развитие кожных высыпаний обычно отмечается в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. В большинстве случаев кожные высыпания выражены незначительно и проходят самостоятельно, но вместе с тем иногда отмечаются серьезные случаи, требующие госпитализации пациента и отмены ламотриджина (например, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Частота встречаемости тяжелых высыпаний у пациентов с эпилепсией, принимающих препарат в рекомендованных дозах, составляет 1:500 (половина из которых составляют пациенты с синдромом Стивенса-Джонсона); у пациентов с биполярными расстройствами этот показатель составляет 1:1000.

Риск высыпаний в детской популяции выше, чем у взрослых (случаи, требующие госпитализации, составляли 1: 100/300).

Поскольку первые признаки кожных высыпаний у детей могут быть ошибочно приняты за инфекцию, врачам необходимо учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых появляются высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Риск возникновения кожных патологий может быть увеличен в следующих случаях:

- высокая начальная доза ламотриджина или чрезмерное увеличение дозы ламотриджина при монотерапии

- сопутствующая терапия вальпроатом

Следует соблюдать осторожность при назначении ламотриджина пациентам с аллергическими реакциями на прием других ПЭП, так как риск развития высыпаний после приема ламотриджина у таких пациентов в три раза выше.

Необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с наличием кожной сыпи и отменить прием ламотриджина до момента подтверждения этиологии высыпаний. Прием ламотриджина не должен возобновляться, если лечение было отменено по причине развития сыпи, если предполагаемая польза от приема не превышает возможные риски.

Признаком развития синдрома гиперчувствительности может являться кожная сыпь, ассоциированная с такими системными симптомами, как лихорадка, лимфоаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, поражение печени и асептический менингит. Тяжесть синдрома гиперчувствительности может варьировать в широких пределах и, в редких случаях, приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганным поражениям. Важно помнить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка, лимфоаденопатия и т.д.) могут присутствовать без наличия кожных высыпаний, и в данном случае пациент должен немедленно обратиться к врачу для оценки состояния и при отсутствии иной этиологии данных проявлений, применение препарата Ламотриджин® должно быть отменено.

Асептический менингит в большинстве случаев являлся обратимым при отмене препарата, но при повторном назначении ламотриджина в некоторых случаях данная патология возобновлялась и характеризовалась более быстрым началом и более тяжелым течением, в связи с чем, не рекомендуется назначение ламотриджина, если его прием был отменен по причине развития асептического менингита.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярных расстройств могут иметь место у пациентов с эпилепсией, и такие пациенты относятся к группе риска со склонностью к суициду. От 25 до 50% пациентов с биполярными расстройствами совершают попытку самоубийства хотя бы один раз, независимо от того, принимают они лечение, в том числе и ламотриджина, или нет. Есть доказательства, свидетельствующие о повышенной возможности суицида среди больных эпилепсией.

Пациенты с биполярными расстройствами, получающие лечение ламотриджином, должны быть тщательно обследованы на предмет клинического ухудшения, включая развитие новых симптомов и суицид, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы препарата.

Пациенты, которые имеют в анамнезе суицидальные попытки или мысли о самоубийстве, а также пациенты молодого возраста, должны находиться под тщательным врачебным контролем в течение всего курса лечения.

Больные должны быть проинформированы, что в случае любого ухудшения состояния, включающего появление новых признаков, мыслей о самоубийстве и\или желания причинить себе вред, они должны немедленно сообщить об этом врачу. В этих случаях врач должен принять решение об изменении схемы лечения или отмены препарата.

Гормональные контрацептивы

Комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приводит к увеличению клиренса ламотриджина, что снижает его плазменные концентрации примерно в 2 раза. Более высокие терапевтические дозы ламотриджина (более, чем в 2 раза) могут быть необходимы для достижения максимального терапевтического эффекта. У женщин, не принимающих индукторы печеночных ферментов и принимающих гормональные контрацептивы, включая 1 неделю неактивной терапии (свободная от таблеток неделя), постепенное кратковременное увеличение уровня ламотриджина будет происходить во время недели неактивной терапии.

Когда ламотриджин и гормональные контрацептивы применяются в комбинации, происходит умеренное увеличение выделения левоноргестрела и изменение в сыворотке FSH и LH. Влияние данного изменения на овуляторную активность неизвестно. Возможность этого изменения может привести к увеличению контрацептивной эффективности. Женщины, которые применяют гормональные контрацептивы для приема внутрь на фоне терапии ламотриджином, должны сообщать врачу о любых изменениях менструального цикла, а также о начале или прекращении приема контрацептивов на фоне приема лмотриджина.

В начале или при прекращении приема гормональных контрацептивов необходим тщательный мониторинг со стороны лечащего врача и в большинстве случаев – коррекция принимаемой дозы ламотриджина. Влияние других оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии изучено не было, но возможно их схожее влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, и потому он может влиять на метаболизм фолатов при длительной терапии. Однако, даже при длительном применении, ламотриджин не вызывает серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема форменных элементов в крови, концентрации фолатов в сыворотке (при приеме длительностью до 1 года) или эритроцитах (при приеме длительностью до 5 лет).

Почечная недостаточность

Применять с осторожностью в связи с возможной кумуляцией метаболитов глюкуронида.

Пациентам, которые получают лечение другими препаратами, в состав которых входит ламотриджин, без консультации врача ламотриджин принимать не следует.

В некоторых случаях тяжелые судорожные припадки, включая эпилептический статус, приводят к развитию рабдомиолиза, полиорганной дисфункции, диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови, иногда с летальным исходом. Подобные состояния отмечались и на фоне терапии ламотриджином.

Общие рекомендации по дозированию при эпилепсии

При любом изменении терапии, как с отменой противоэпилептических препаратов, которые назначались совместно с ламотриджином, так и наоборот, с присоединением других антиэпилептических препаратов к комбинированной терапии, включающей ламотриджин, необходимо принимать во внимание возможность изменения фармакокинетики ламотриджина. Резкая отмена ламотриджина может спровоцировать учащение приступов, связанных с развитием синдрома отмены. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (например, при появлении кожных высыпаний), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель.

Существуют данные, что тяжелые судорожные припадки, включая «статус эпилептикус», могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганным поражениям и ДВС-синдрому, иногда с летальным исходом. Похожие случаи были выявлены на фоне приема ламотриджина.

Миоклонические припадки могут усугубиться с применением ламотриджина.

У детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, эффективность, не может поддерживаться одинаково у всех пациентов.

Развитие у детей

Не имеется никаких данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание и когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей.

Беременность

Большое количество данных о применении ламотриджина беременными женщинами во время первого триместра (более 8700) не показало существенного риска развития врожденных отклонений, таких как волчья пасть. Исследования на животных показали токсическое влияние на развитие.

В случае, если терапии ламотриджином во время беременности невозможно избежать, необходимо использовать наименьшие терапевтические дозы.

Ламотриджин оказывает небольшой ингибирующий эффект на дигидрофолатредуктазу, следовательно, может теоретически приводить к повышению риска эмбрионального поражения путем снижения уровня фолиевой кислоты. Необходимо принимать фолиевую кислоту до и во время беременности.

Физиологические изменения, происходящие в организме во время беременности, могут оказывать влияние на концентрацию или терапевтический эффект ламотриджина. Сообщалось о случаях снижения концентрации ламотриджина в плазме крови с отсутствием противосудорожного эффекта. После родов концентрация ламотриджина может резко увеличиваться с проявлением дозозависимых нежелательных реакций. Следовательно, мониторинг концентрации ламотриджина следует проводить до, во время и после беременности. При необходимости, дозу ламотриджина следует подбирать исходя их уровня концентрации во время беременности или клинического эффекта. Также необходимо проводить мониторинг нежелательных реакций после родов.

Лактация

Ламотриджин проникает в молоко в различных концентрациях, приводящих к уровню концентрации ламотриджина в плазме младенца до 50% от концентрации матери. Следовательно, у некоторых младенцев сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать значений, при которых проявляется его фармакологический эффект. У немногочисленной группы таких младенцев, нежелательных реакций не наблюдалось. Однако необходимо взвешивать потенциальный риск развития нежелательных реакций и пользу.

Фертильность

Исследования на животных не выявили отрицательного влияния ламотриджина на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: были выявлены летальные исходы при приеме препарата в дозе, превышающей рекомендованную в 10-20 раз. При передозировке препарата возможно развитие нистагма, атаксии, тонико-клонических судорог и комы, а также удлинение интервала QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости).

Лечение: госпитализация и проведение дезинтоксикационной терапии. Первая помощь включает промывание желудка.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм»

Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282

тел.: +7 (727) 232-44-85

Владелец регистрационного удостоверения

ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм»

Республика Казахстан

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм», Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.: +7 (727) 232-44-85,

адрес электронной почты: info@aigp.kz

Прикрепленные файлы

768823681477976682_ru.doc 204 кб
978158251477977816_kz.doc 270 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники