Ламивудин и зидовудин (30 мг/60 мг)

МНН: Зидовудин, Ламивудин
Производитель: Mylan Laboratories Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zidovudine and lamivudine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121913
Период регистрации: 14.12.2015 - 14.12.2020
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

Инструкция

Саудалық атауы

Ламивудин және Зидовудин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Ұсақталатын таблеткалар, 30 мг/60 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар: 30 мг ламивудин, 60 мг зидовудин,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий крахмалы гликоляты, натрий кроскармеллозасы, аспартам, магний стеараты, Strawberry 052311 AP0551 хош иістендіргіші;

Strawberry 052311 AP0551 хош иістендіргішінің құрамы: табиғиға ұқсас хош иістендіргіш, табиғи хош иістендіргіш, жүгері мальтодекстрині, пропиленгликоль (Е 1520).

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, бір жағында «М» таңбасы бар, екінші жағында сызықтың сол жағында «LZ» таңбасы және сызықтың оң жағында «1» таңбасы бар, ақтан ақ дерлік түске дейінгі таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттар. АИТВ инфекциясын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар, біріктірілімдері. Зидовудин және Ламивудин.

АТХ коды J05АR01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ламивудин мен зидовудин асқазан-ішек жолынан жақсы сіңеді. Ересектерде ішке қабылдағаннан кейін ламивудиннің биожетімділігі 80–84%, зидовудиндікі 60–70% құрайды.

Ламивудин мен Зидовудиннің 30 мг/60 мг бір реттік дозасын дені сау еріктілерге қолданған кезде, Сmax орташа шамасы сәйкесінше 667 мг/мл (±199) және 866 мг/мл (±288), ал AUC сәйкесінше 3105 мг.сағ/мл (±691) және 1131 мг.сағ/мл (±269) құрады. Ламивудин мен зидовудиннің tmax орташа мәндері сәйкесінше 0.83 (0.50 - 2.5) сағатты және 0.33 (0.17 – 0.83) сағатты құрады.

Бекітілген біріктірілген өнімнің сіңірілу дәрежесі (AUCt) мен жартылай шығарылу кезеңі (Комбивир, GSK) препараттың тамақпен немесе аш қарынға қабылданғандығына байланыссыз ұқсас болды. Алайда, препаратты тамақпен бірге қолданған кезде, сіңірілу жылдамдығының (Cmax және tmax) баяулағанын, яғни препараттың сіңуіне көп уақыт қажет болғанын ескеру керек. Осы мәліметтердің негізінде Ламивудин және Зидовудин, 30 мг/60 мг ұсақталатын таблеткалар препаратын ас ішу кезінде де, аш қарынға да қолдануға болады.

Ламивудин мен зидовудинді көктамыр ішіне енгізген кезде, организмде таралуының орташа көлемі сәйкесінше 1.3 л/кг және 1.6 л/кг құрайды. Ламивудин емдік дозасының ауқымында дозаға тәуелді фармакокинетикасын және негізінен қан плазмасының ақуызы альбуминмен шектеулі байланыстылығын (36%-дан аз сарысу альбумині in vitro жағдайларда) көрсетеді.

Зидовудиннің қан плазмасы ақуыздармен байланысуы 34-38% құрайды. Байланыстыру бөлігінің жылжуынан тұратын өзара әрекеттесулер Ламивудин/Зидовудин 30 мг/60 мг, ұсақталатын таблеткаларында болмайды.

Ламивудин мен зидовудин гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтеді. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін 2–4 сағаттан соң ламивудин мен зидовудиннің ликвордағы және қан сарысуындағы концентрациясының арақатынасы орташа алғанда, сәйкесінше 0,12 және 0,5 құрайды.

Ламивудин көбінесе өзгеріссіз күйде бүйрекпен шығарылады. Бауырлық метаболизмі елеусіз (5-10%) және плазма ауыздарымен байланысуы әлсіз болғандықтан, ламивудинмен метаболизмдік дәрілік өзара әрекеттесулерінің ықтималдылығы төмен болып табылады.

Ламивудиннің жартылай шығарылу кезеңі 5 - 7 сағатты құрайды. Жасушаішілік ламивудин трифосфатының жартылай ыдырау кезеңі, шамамен 22 сағатты құрайды. Ламивудиннің орташа жалпы клиренсі 0.32 л/сағ/кг жуықты құрайды, оның көп бөлігін бүйректік клиренсі (70%-дан астамын) құрайды, ол органикалық катиондық тасымалдау жүйесі арылы жүзеге асады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі зерттеулер, бүйрек функциясының бұзылуынан туындаған ламивудин элиминациясының баяулауын көрсетті. Креатинин клиренсі 50 мл/минуттан аз пациенттерге, ламивудиннің дозасын азайту керек.

Зидовудиннің 5'-глюкурониді препараттың қан плазмасы мен несепитегі негізгі метаболиті болып табылады және қабылданған дозасының 50-80%-ға жуығын құрайды, ол бүйректік экскрециясы жолымен шығарылады. Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін қанда 3'-амин-3'-дезокситимидин метаболиті де анықталды.

Зидовудиннің жартылай шығарылуының орташа кезеңі, орташа жалпы клиренсі мен таралу көлемі сәйкесінше 1,1 сағатты; 27,1 мл/мин/кг және 1,6 л/кг құрайды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде Зидовудиннің концентрациясы артады. 5-6 айдан асқан балаларда зидовудиннің фармакокинетикалық көрсеткіштері ересектердегі көрсеткіштерімен ұқсас. Зидовудин ересектер мен балаларда ішектен жасы сіңеді; оның биожетімділігі 60-74%, орташа алғанда 65% құрайды. Ең жоғарғы тепе-теңдік концентрациясы (Cssmax) зидовудинді 120 мг/м2 дозада қабылдағаннан кейін 4.45 мкмоль (1.19 мкг/мл) және 180 мг/м2 дозада қабылдағаннан кейін 7.7 мкмоль (2.06 мкг/мл) құрайды. Тәулігіне 4 рет 180 мг/м2 дозасы, ересектердегі тәулігіне 6 рет 200 мг/м2 дозасы сияқты (AUC24 10.9 сағ×мкг/мл құрайды) балалардағы дәл осындай жүйелі экспозициясына алып келеді (AUC24 10.7 сағ×мкг/мл құрайды).

Ламивудиннің балалардағы фармакокинетикасы ересектердегі фармакокинетикасына ұқсас. Алайда 12 жасқа толмаған балаларда абсолюттік биожетімділігі (55-65%) төмендеген. Балалардағы жүйелі клиренсі ересектерге қарағанда жоғары және есейе келе, 12 жасқа қарай ересектердегі көрсеткіштерге жете отырып төмендеуге бейім болады. Осы айырмашылықтарын ескере отырып, ламивудиннің балалардағы (3 айдан 12 жасқа дейінгі дене салмағы 6 кг-ден 40 кг дейінгі) ұсынылатын дозасы тәулігіне 8 мг/кг құрайды. Бұл дозасын қабылдағаннан кейін AUC0-12 3800-5300 нг×сағ/мл-ге жетеді. Соңғы мәліметтер, 2 жастан 6 жасқа дейінгі балалардағы экспозициясы басқа жас тобындағылармен салыстырғанда 30%-ға төмендеуі мүмкін екендігін көрсетеді.

Жүктілік ламивудин мен зидовудиннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Ламивудин мен зидовудин баланың туылған кездегі сарысуында анасының босанған кезіндегі және кіндік қанындағы сарысуындағыдай концентрацияларда анықталады, бұл гематоплацентарлық бөгет арқылы пассивті өту теориясын растайды.

Фармакодинамикасы

Ламивудин мен зидовудин АИТВ-1 мен АИТВ -2 кері транскриптазасының іріктелген тежегіштері болып табылады. Ламивудин жасуша өсіріндісінде АИТВ репликациясын бәсеңдетуге қатысты зидовудиннің синергисі болып табылады. Ламивудин мен зидовудин жасушаішілік киназалармен 5М-трифосфатқа (ТФ) дейін бірізді метаболизденеді. Ламивудин-ТФ мен зидовудин-ТФ АИТВ кері транскриптазасының субстраты және осы ферменттің бәсекелес тежегіші болып табылады. Препараттың вирусқа қарсы белсенділігі вирусты ДНҚ тізбегіне негізінен монофосфатты түрдің қосылуына байланысты, осының нәтижесінде тізбек үзіледі. Ламивудин мен зидовудиннің трифосфаттары адам жасушаларының ДНҚ-полимеразаларына айтарлықтай төмен ұқсастық иеленген.

Ламивудин мен зидовудинді қолдану бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған пациенттерде зидовудинге төзімділіктің дамуын бәсеңдетеді.

Қолданылуы

- балалардағы біріктірілген антиретровирустық емнің құрамында АИТВ инфекциясын емдеу үшін.

Қолдану тәсілі және дозалары

Бұл препарат балаларда қолдануға арналған. Дегенмен, барлық сәйкесінше ақпаратқа қол жеткізу үшін, бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі бар ересектерде, жүктілік, лактация кезеңінде қолданылуына қатысты ақпараттар келтірілген.

Емдеуді АИТВ-инфекциясын емдеуді тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс. Ламивудин мен зидовудинді ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Балалар үшін ұсынылатын дозасы:

Таблеткалардың саны дене салмағына сәйкес есептеледі, ол күніне екі рет қабылданады (қабылдаулар арасындағы үзіліс 12 сағат):

Дене салмағына байланысты, күніне екі рет қабылданатын таблеткалар саны

4,5-5,9 кг

6-9,9 кг

10-13,9 кг

14-19,9 кг

20-24,9 кг

1

1,5+

2

2,5⃰

3

+ таңертең және кешке 1,5 таблеткадан, сонымен қатар таңертең 2 таблеткасын және кешке 1 таблеткасын қабылдауға болады.

* таңертең және кешке 2,5 таблеткадан, сонымен қатар таңертең 3 таблеткасын және кешке 2 таблеткасын қабылдауға болады.

Ламивудин мен Зидовудин, 30 мг/60 мг ұсақталатын таблеткаларын тамақтану кезінде немесе аш қарынға қабылдауға болады. Қолданар алдында препаратты суда еріту керек.

Ламивудин және Зидовудин, 30 мг/60 мг ұсақталатын таблеткаларын еріту үшін ұсынылатын судың көлемі

Бір реттік дозасы үшін ұсынылатын таблеткалар саны

Қолдану үшін ұсынылатын су көлемі

1 таблетка

10 мл (немесе 2 шай қасық)

1,5 немесе 2 таблетка

15 мл (немесе 3 шай қасық)

2,5 немесе 3 таблетка

20 мл (немесе 4 шай қасық)

Дене салмағы 25 кг және одан артық балаларға, жасөспірімдер мен ересектер үшін:Пациенттердің бұл топтары үшін белсенді заттарының жоғарырақ мөлшерлерімен бекітілген дозасы бар басқа композициялары бар.Дозасын төмендету, сондай-ақ Ламивудин мен Зидовудин компоненттерінің біреуін тоқтату қажет жағдайларда, ламивудин мен зидовудиннің жеке-дара препараттарын қолдануға болады.

Бүйрек жеткіліксіздігі кезінде қолданылуы

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қандағы ламивудин мен зидовудин концентрациялары олардың элиминациясының баяулауы салдарынан жоғары. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге (креатинин клиренсі минутына 50 мл аз) бірқатар жағдайларда ламивудин мен зидовудиннің дозасын жекелей таңдау қажет, оларға ламивудин мен зидовудиннің жеке-дара препараттарын тағайындау ұсынылады.

Бауыр функциясының бұзылуы кезінде қолданылуы

Бауыр жеткіліксіздігі кезінде оның глюкурон қышқылымен байланысуының баяулауы нәтижесінде зидовудиннің жинақталуы байқалуы мүмкін. Бауыр функциясы бұзылуының ауыр дәрежесі бар пациенттерде зидовудиннің дозаларын жекелей таңдауға мүмкіндік болуы үшін, ламивудин мен зидовудиннің жеке-дара препараттарын қолдану ұсынылады.

Гематологиялық жағымсыз әсерлері бар пациенттерде қолданылуы

Айқын анемия (гемоглобин деңгейі 9 г/дл немесе 5,59 ммоль/л аз) немесе нейтропения кезінде (нейтрофилдер мөлшері 1,0×109/л аз) зидовудиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Бұл жағымсыз әсерлерінің даму ықтималдығы емдеу басталғанға дейін сүйек кемігінің қоры төмендеген пациенттерде, әсіресе асқынған АИТВ инфекциясы бар пациенттерде жоғары. Ламивудин және Зидовудинді тағайындай отырып, ламивудин мен зидовудиннің дозасын жекелей таңдау мүмкін болмағандықтан, ламивудин мен зидовудиннің жеке-дара препараттарын қолдану ұсынылады.

Егде жастағы пациенттерде қолданылуы

Ламивудин және Зидовудиннің егде жастағы адамдарда қолданылуы жөнінде арнайы мәліметтер жоқ. Алайда егде жастағы пациенттерді емдеу кезінде жас шамасына байланысты өзгерістерді, мысалы гематологиялық көрсеткіштердің өзгерістері мен бүйрек функциясының бұзылуын ескере отырып, ерекше сақтық таныту ұсынылады.

Жағымсыз әсерлері

АИТВ инфекциясын ламивудинмен және зидовудинмен жеке-дара немесе біріктіріп емдеу кезіндегі жағымсыз реакциялар туралы хабарланды. Көптеген басқа жағымсыз реакцияларына келсек, олардың ламивудин мен зидовудинді қабылдаумен, АИТВ инфекциясын емдеуде пайдаланылатын алуан түрлі дәрілік заттармен немесе негізгі аурудың механизмімен байланысты немесе байланыссыз екендігі белгісіз.

Препараттың құрамында ламивудин мен зидовудин болғандықтан, компоненттерінің әрқайсысымен байланысты жағымсыз реакцияларының типі мен күрделілігі өзгеріп тұруы мүмкін. Екі компонентін бір мезгілде қолданғаннан кейінгі қосымша уыттылығына дәлелдер жоқ.

Нуклеозид аналогтарын қолданған кезде кейде өлімге соқтырған, әдетте гепатомегалияның ауыр түрімен және бауырдың майлы дистрофиясымен байланысты сүтқышқылды ацидоз жағдайлары туралы хабарланды.

Біріктірілген антиретровирустық ем АИТВ инфекциясы бар пациенттердегі шеткергі және беттегі теріасты шелмайының жоғалуын, құрсақішілік және висцеральді майдың ұлғаюын, сүт бездерінің гипертрофиясын және дорсоцервикальді майдың жинақталуын ("буйвол өркеші") қоса, майдың қайта таралуымен (липодистрофиямен) байланысты болды.

Біріктірілген антиретровирустық ем гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге төзімділік, гипергликемия және гиперлактатемия сияқты метаболизм бұзылуларымен байланысты болды.

Біріктірілген антиретровирустық ем аясында ауыр иммун тапшылығымен АИТВ инфекциясы бар пациенттерде шартты-патогендік организмдерден туындайтын асимптоматикалық немесе қалдықтық инфекцияларға қабыну реакциялары дамуы ықтимал. Сонымен қатар иммундық реактивацияны анықтау кезінде туындайтын аутоиммундық бұзылулар (Гравес ауруы) дамыған жағдайлар байқалған; алайда бұзылулардың пайда болуының басталуы түрлі пациенттерде өзгеше болуы және емдеуді бастағаннан кейін көптеген айлардан соң білінуі мүмкін.

Жалпыға ортақ қауіп факторлары, үдемелі АИТВ ауруы бар немесе ұзақ уақыт бойы біріктірілген антиретровирустық емнің әсеріне ұшыраған пациенттерде остеонекроз жағдайлары туралы хабарланған. Ондай жағдайлардың пайда болу жиілігі белгісіз.

Ламивудин:

Емдеуге кем дегенде, аз да болса қатысы бар жағымсыз реакциялар төменде жүйе-ағза класы және абсолюттік жиілігі бойынша атап келтірілген. Кездесу жиілігі былайша анықталады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1000), өте сирек (< 1/10 000). Әр топта жағымсыз реакциялар күрделілік дәрежесінің азаю тәртібімен келтірілген.

Қантамыр және лимфа жүйесі тарапынан болатын бұзылулар

Жиі емес: Нейтропения және анемия (кейде екеуі де ауыр дәрежелі), тромбоцитопения

Өте сирек: Айқын эритроциттік аплазия

Жүйке жүйесі тарапынан болатын бұзылулар

Жиі : Бас ауыруы, ұйқысыздық

Өте сирек: Шеткергі нейропатия (немесе парестезия)

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы ағзалары мен көкірекорта тарапынан болатын бұзылулар

Жиі: Жөтел, мұрын симптомдары

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылулар

Жиі : Жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы немесе түйілулері, диарея

Сирек: Панкреатит, сарысу амилазасының жоғарылауы

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан болатын бұзылулар

Жиі емес: Бауыр ферменттерінің (АСТ, АЛТ) уақытша жоғарылауы

Сирек: Гепатит

Тері мен теріасты тіндері тарапынан болатын бұзылулар

Жиі: Бөртпе, алопеция

Сирек: Квинке ісінуі

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан болатын бұзылулар

Жиі: Буындардың ауыруы, бұлшықеттердің зақымдануы

Сирек: Рабдомиолиз

Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізген жердегі реакциялар

Жиі : Шаршау, дімкәстану, қызба

Зидовудин:

Жағымсыз реакциялардың бейіні ересектер мен жасөспірімдер үшін ұқсас болып табылады. Анағұрлым күрделі жағымсыз реакцияларға анемия (қан құюды қажет етуі мүмкін), нейтропения және лейкопения кіреді. Бұл реакциялар жоғары дозаларында (күніне 1200 - 1500 мг) және үдемелі АИТВ инфекциясы бар пациенттерде (әсіресе, емдеуге дейін сүйек кемігінің қоры төмен болса) және атап айтқанда, CD4 жасушалар мөлшері 100/мм3 аз пациенттерде жиі болып отырған.

Нейтропенияның пайда болу жиілігі де зидовудинмен емдеудің басында нейтрофилдер мөлшері төмен, сарысудағы гемоглобин мен B12 витаминінің деңгейі төмен пациенттерде артады.

Емдеуге кем дегенде, аз да болса қатысы бар жағымсыз реакциялар төменде жүйе-ағза класы және абсолюттік жиілігі бойынша атап келтірілген. Кездесу жиілігі былайша анықталады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1000), өте сирек (< 1/10 000). Әр топта жағымсыз реакциялар күрделілік дәрежесінің азаю тәртібімен келтірілген.

Қантамыр және лимфа жүйесі тарапынан болатын бұзылулар

Жиі: Анемия, нейтропения және лейкопения

Жиі емес: Тромбоцитопения және панцитопения (сүйек кемігінің гипоплазиясымен)

Сирек: Айқын эритроциттік аплазия

Өте сирек: Апластикалық анемия

Зат алмасу және тамақтану тарапынан болатын бұзылулар

Сирек: Гипоксемия, анорексия жоқ кездегі лактоацидоз

Психикалық бұзылыстар

Сирек: Үрей және депрессия

Жүйке жүйесі тарапынан болатын бұзылулар

Өте жиі: Бас ауыруы

Жиі : Бас айналуы

Сирек: Ұйқысыздық, парестезия, ұйқышылдық, ақыл-ой анықтығын жоғалту, құрысулар

Жүрек тарапынан болатын бұзылулар

Сирек: кардиомиопатия

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы мен көкірекорта ағзалары тарапынан болатын бұзылулар

Жиі емес: Ентігу

Сирек: Жөтел

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылулар

Өте жиі: Жүрек айнуы

Жиі : Құсу, іштің ауыруы және диарея

Жиі емес: Метеоризм

Сирек: ауыздың шырышты қабығының пигментациясы, дәм сезудің бұзылуы және диспепсия.

Панкреатит

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан болатын бұзылулар

Жиі : Бауыр ферменттері мен қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы

Сирек: стеатозбен ауыр гепатомегалия сияқты бауыр тарапынан болатын бұзылулар

Тері мен теріасты тіндері тарапынан болатын бұзылулар

Жиі емес: Бөртпе және қышыну

Сирек: Тырнақтар мен терінің пигментациясы, есекжем және тершеңдік

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан болатын бұзылулар

Жиі : Бұлшықет ауыруы

Жиі емес: Миопатия

Бүйрек пен несеп шығару жолдары тарапынан болатын бұзылулар

Сирек: Жиі несеп шығару

Жыныс мүшелері мен сүт бездері тарапынан болатын бұзылулар

Сирек: Гинекомастия

Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізген жердегі реакциялар

Жиі : Дімкәстану

Жиі емес: Қызба, жайылған ауыру және астения

Сирек: қалтырау, кеуденің ауыруы және тұмаутәрізді синдром

Қолда бар, плацебо-бақыланатын және ашық зерттеулерден алынған мәліметтер, жүрек айнуы мен басқа жиі кездесетін клиникалық жағымсыз реакцияларының туындау жиілігі зидовудинмен емдеуді бастапқы бірнеше аптасы ішінде азаятынын көрсетті.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- ламивудинге, зидовудинге немесе препараттың қандай-да бір қосымша компонентіне жоғары сезімталдық

- нейтропенияның (нейтрофилдер мөлшері 0,75 x 109/л аз) немесе анемияның (гемоглобин деңгейі 7.5 г/дл немесе 4.65 ммоль/л аз) ауыр дәрежесі

- шеткергі нейропатия

- бүйрек функциясының бұзылуы (креатинин клиренсі < 50 мл/мин)

- жүктілік және лактация кезеңі

 

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Препараттың құрамында ламивудин мен зидовудин болғандықтан, ол өзінің компоненттерінің әрқайсысына тән кез келген өзара әрекеттестікке түсе алады.

Зидовудин бірінші кезекте УДФ-глюкуронилтрансфераза ферменттерімен метаболизденеді; УДФ-глюкуронилтрансфераза ферменттері индукторларын немесе тежегіштерін бірге қолдану зидовудиннің экспозициясын өзгертуі мүмкін. Ламивудин бүйрекпен шығарылады. Несептегі ламивудиннің белсенді бүйректік сөлінісі органикалық аниондардың тасымалдағыш ақуыздары арылы жүреді; ламивудинді органикалық аниондардың тасымалдағыш ақуызының тежегіштерімен немесе нефроуытты препараттармен бірге қолдану ламивудиннің экспозициясын арттыруы мүмкін.

Ламивудин және зидовудин елеусіз дәрежеде P450 цитохромы ферменттерінің (CYP 3A4, CYP 2C9 немесе CYP 2D6 сияқты) көмегімен метаболизденеді, сондай-ақ олар бұл ферменттік жүйені тежемейді немесе белсендірмейді. Сондықтан антиретровирустық протеаза тежегіштерімен, нуклеозидтік емес және Р450 ірі ферменттері арқылы метаболизденетін басқа препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.

Өзара әрекеттесулерін зерттеулер тек ересектердің қатысуымен жүргізілді. Төменде Ламивудин және зидовудинмен емдеу аясында сақтықпен қолданылуы қажет препараттар класына жататын кейбір дәрілік заттар атап көрсетілген. Төменде көрсетілген тізімде барлығы қамтылмаған, бірақ оған зерттелген кластар енген.

Ламивудиннің қатысуымен жүретін өзара әрекеттесулері

Ламивудин мен триметопримді (ко-тримоксазол препаратының компоненттерінің бірін) бір мезгілде қабылдау, бұл препаратты емдік дозаларда қабылдағанда, ламивудиннің плазмадағы концентрациясының 40%-ға артуына алып келеді. Бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге ламивудиннің дозасын жекелей таңдау қажет емес. Ламивудин ко-тримоксазолдың фармакокинетикасына әсер етпейді. Препараттың басқа, әсіресе көбінесе бүйрекпен шығарылатын дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу мүмкіндігін, есте сақтау керек.

Зидовудиннің қатысуымен жүретін өзара әрекеттесулері

Зидовудин және ламивудинді бір мезгілде қабылдау зидовудиннің әсер ету уақытының 13%-ға артуына және оның плазмадағы ең жоғарғы концентрациясының 28%-ға артуына алып келеді. Мұндай артуы пациенттер үшін қауіп төндірейді, сондықтан препараттың дозасын төмендету қажет емес. Зидовудин ламивудиннің фармакокинетикасына әсер етпейді.

Зидовудинді фенитоинмен бірге қабылдаған кейбір пациенттерде, қандағы фенитоин концентрациясының төмендегені анықталды, ал бір жағдайда фенитоин концентрациясының жоғарылағаны байқалды. Бұл бақылаулар Ламивудин және Зидовудин препараты мен фенитоинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде қандағы фенитоин концентрациясын бақылауға алу қажеттігін көрсетеді.

Зидовудинмен емдеу аясында парацетамолды қабылдау, әсіресе ұзақ емдеу кезінде нейтропения жиілігінің артуымен қатар жүрген. Алайда қолда бар мәліметтер парацетамолдың зерттеліп отырған дозаларда зидовудин мен оның глюкуронидінің плазмалық концентрациясының артуын туғызбайтынын көрсетіп отыр.

Ацетилсалицил қышқылы, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин және кейбір басқа дәрілік препараттар зидовудиннің метаболизмін оның глюкуронидінің түзілуін бәсекелес тежеудің немесе зидовудиннің метаболизмін бауырдың микросомалық ферменттерінің тікелей бәсеңдетуінің нәтижесінде өзгертуі мүмкін. Бұл препараттарды Ламивудинмен және Зидовудинмен бірге, әсіресе ұзақ уақыт емдеу үшін тағайындар алдында, болуы мүмкін дәрілік өзара әрекеттесулеріне баға беру қажет.

Зидовудинмен және потенциалды нефроуытты немесе миелосупрессивтік препараттармен (мысалы, пентамидинді, дапсонды, пириметаминді, ко-тримоксазолды, амфотерицинді, флуцитозинді, ганцикловирді, интерферонды, винкристинді, винбластин мен доксорубицинді жүйелі енгізу) біріктіріп емдеуде зидовудиннің жағымсыз әсерлерінің пайда болу ықтималдығы артуы мүмкін. Оларды бір мезгілде тағайындағанда бүйрек функциясы мен гематологиялық көрсеткіштерді мұқият бақылау және қажет болса бір немесе бірнеше препараттың дозасын төмендету керек.

Нуклеозидтік аналог рибавирин зидовудиннің вирусқа қарсы белсенділігін in vitro бөгейді, сондықтан рибавирин мен Ламивудин және зидовудинді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Ламивудин және Зидовудинді қабылдағанда кейбір пациенттерде шартты-патогенді микроорганизмдерден туындаған инфекциялар дамуы мүмкін, сондықтан кейде инфекциялардың профилактикасы мақсатында қосымша ем тағайындау қажет болады. Ондай профилактика үшін аэрозоль түріндегі ко-тримоксазол, пентамидинді, пириметамин мен ацикловирді қолданады. Клиникалық сынақтардың шектеулі мәліметтері зидовудиннің жағымсыз әсерлері жиілігінің, оны аталған препараттармен бір мезгілде қолданғанда айқын артуының болмағанын көрсетеді.

Кейбір мәліметтер бойынша, пробеницид зидовудиннің жартылай шығарылуының орташа кезеңін және глюкуронидтің түзілуін бәсеңдетудің нәтижесінде фармакокинетикалық қисық астындағы ауданын арттырады. Пробеницидтің қатысуымен глюкуронидтің, және зидовудиннің өзінің де бүйректік экскрециясы төмендеуі мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

АИТВ инфекциясының таралуы: Пациенттер вирусқа қарсы ем мен ламивудин және зидовудинді қолданудың АИТВ инфекциясының басқа адамдарға берілу қаупін (жыныстық жолмен немесе қан арқылы) азайтпайтынын есте сақтауы тиіс. Сондықтан сәйкесінше сақтық шаралары туралы ұмытпау керек.

Бұл бөлімге, ламивудин мен зидовудинге қатысты айрықша ескертулер мен сақтық шаралары кірістірілді. Ламивудин мен зидовудиннің біріктірілуіне қатысты қосымша сақтандыру шаралары немесе ескертулер жоқ.

Түзету қажет болған жағдайларда, ламивудин және зидовудин препараттарының жеке-дара қабылдануы ұсынылады. Ондай жағдайларда дәрігерлер бұл дәрілік препараттарды медициналық қолдану жөніндегі жеке-дара нұсқаулықтармен танысып шығуы тиіс.

Ламивудин және Зидовудин препараты құрамында ламивудин бар қандай-да бір басқа дәрілік заттармен немесе құрамында эмтрицитабин бар дәрілік заттармен бірге қабылданбауы тиіс.

Ламивудинді кладрибинмен біріктіру ұсынылмайды.

Ставудиннің зидовудинмен бірге қолданылуын болдырмау керек.

Ламивудин мен Зидовудин вирустық жүктемені төмендетеді және CD4+ жасушалары санын арттырады. Ламивудин зидовудинмен бірігіп келіп, сондай-ақ басқа препараттармен қатар ламивудин және зидовудин кірістірілген ем ауру мен өлімнің үдеу қаупін төмендетеді.

Оппортунистік инфекциялар: Ламивудин және зидовудинді қолданып жүрген немесе басқа вирусқа қарсы емді қабылдап жүрген пациенттерде оппортунистік инфекциялар мен АИТВ инфекциясының басқа асқынулары жалғасуы және үдеуі мүмкін. Сондықтан пациент үнемі АИТВ инфекциясын емдеуге маманданған білікті дәрігердің қадағалауында болуы тиіс.

Гематологиялық жағымсыз реакциялар: Зидовудинді қолданып жүрген пациенттерде келесі жағымсыз реакциялар туындауы мүмкін: анемия, нейтропения және лейкопения (әдетте нейтропенияның екіншілік көріністері). Мұндай реакциялар зидовудиннің жоғары дозаларын (күніне 1200-1500 мг) қабылдап жүрген пациенттерде, емдеу басталғанға дейін сүйек кемігінің резерві нашар болған, және үдемелі АИТВ инфекциясы бар пациенттерде жиі байқалады.

Сондықтан, препаратты қабылдап жүрген мұндай пациенттердегі гематологиялық параметрлерді аса мұқият қадағалау керек. Гематологиялық жағымсыз әсерлер әдетте препаратпен емдеудің бастапқы сатыларында байқалмайды, алайда төрт-алты апта емдеуден кейін көрініс бере бастайды. Үдемелі симптоматикалық АИТВ инфекциясы бар пациенттерге, әдетте, емдеудің алғашқы үш айы ішінде кем дегенде әр екі апта сайын және одан кейін кемінде айына бір рет қан талдауын тапсыру ұсынылады. АИТВ инфекциясының бастапқы сатысы бар пациенттерде гематологиялық жағымсыз реакциялар сирек байқалады. Пациенттің жалпы жағдайына байланысты, қан талдауларын сирек, мысалы үш айда бір рет жүргізуге болады. Зидовудиннің дозасын қосымша түзету ауыр анемиямен жүретін жағдайларда және ламивудин және зидовудиннің көмегімен жүргізілетін емге байланысты туындаған сүйек кемігі функциясының бұзылулары (миелосупрессия) кезінде; немесе сүйек кемігі функциясының бұзылулары бұрыннан бар, яғни гемоглобин деңгейі 9 г/дл аз (5.59 ммоль/л), немесе нейтрофилдер мөлшері 1.0 x 109/ л аз құрайтын пациенттерге тағайындалады. Ламивудин мен зидовудиннің дозасын түзету мүмкін болмаған жағдайда, ламивудин мен зидовудиннің жеке-дара препараттарын тағайындау қажет. Дәрігерлер бұл дәрілік препараттарды медициналық қолдану жөніндегі жеке-дара нұсқаулықтармен танысып шығуы тиіс.

Панкреатит: Пациенттерде препаратты қолданған кезде панкреатит туындаған жағдайлар өте сирек байқалған. Және, мұндай туындауға ненің – препаратпен вирусқа қарсы емдеудің немесе АИТВ инфекциясының түрткі болғаны әзірге анықталған жоқ. Алайда панкреатиттің қандай-да бір белгілері, симптомдары немесе оң зертханалық талдаулар пайда болған жағдайда, емдеуді кідіртпей тоқтату керек.

Сүтқышқылды ацидоз: нуклеозид аналогтарын қолданған кезде әдетте гепатомегалиямен және бауырдың майлы дистрофиясымен байланысты сүтқышқылды ацидоз жағдайлары туралы хабарланды.

Зидовудинді қабылдап жүрген пациенттерде сирек, бірақ өліммен аяқталуы мүмкін сүтқышқылды ацидоз және стеатоз симптомдарымен жүретін айқын гепатомегалия сипатталды. Ондай аурулар нуклеозид аналогтарын қолдануға байланысты туындайды. Ерте білінетін симптомдарына (симптомдық гиперлактатемия) ас қорыту жүйесімен байланысты орташа симптомдар (жүрек айнуы, құсу және абдоминальді ауырулар), спецификалық емесе жайсыздық, тәбеттің болмауы, салмақтың азаюы, респираторлық симптомдар (терең және/немесе жиі тыныс алу) немесе неврологиялық симптомдар (соның ішінде моторлық әлсіздік) жатады.

Сүтқышқылды ацидоз өлім деңгейінің жоғарылығымен сипатталады және панкреатитпен, бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Сүтқышқылды ацидоз әдетте бірнеше ай емдеуден кейін туындайды. Симптоматикалық гиперлактатемия және метаболизмдік / сүтқышқылды ацидоз, үдемелі гепатомегалия немесе аминотрансфераза деңгейінің жылдам артуы жағдайында нуклеозидтердің аналогтарымен емдеу тоқтатылуы тиіс. Нуклеозидтердің аналогтарын гепатомегалиясы, гепатиті немеса бауыр ауруларының немесе стеатоз (соның ішінде кейбір дәрілік препараттар мен алкоголь) дамуының басқа қауіп факторлары бар пациенттерге (әсіресе, семіздіктен зардап шегіп жүрген әйелдерге) тағайындағанда сақтық таныту керек. Қатарлас ауруы – С гепатиті бар және альфа-интерферон мен рибавиринді қабылдап жүрген пациенттерде қауіп анағұрлым жоғары. Қауіп тобындағы пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс.

Митохондриялық дисфункция: in vitro және in vivo жағдайларда нуклеозидтер мен нуклеотидтер тобының аналогтары қандай-да бір дәрежеде митохондрияларды зақымдайтыны көрсетілген. Құрсақішілік даму кезеңінде және/немесе босанғаннан кейінгі кезеңде нуклеозидтер аналогтарының әсеріне ұшыраған, АИТВ диагнозы теріске шығарылған сәбилердегі митохондриялық дисфункция туралы хабарланған. Хабарланған негізгі жағымсыз реакциялар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения), метаболизм бұзылулары (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болып табылады. Алайда ондай әсерлері әдетте өтпелі болды. Кешеуілдеп басталатын кейбір неврологиялық бұзылыстар туралы хабарланды (гипертония, құрысулар және мінез-құлықтың бұзылуы). Қазіргі кезде, ондай неврологиялық бұзылыстардың уақытша немесе тұрақты болып табылатындығы белгісіз. Тіпті АИТВ диагнозы теріс болса да, құрсақішілік даму кезеңінде нуклеозидтердің және нуклеотид аналогтарының әсеріне ұшыраған кез келген бала, ары қарай клиникалық және зертханалық қадағалауда болуы тиіс және сәйкесінше белгілері немесе симптомдары пайда болған жағдайда, болуы мүмкін митохондриялық дисфункцияға қатысты толығымен тексеруден өтуі тиіс.

Бұл мәліметтер АИТВ инфекциясының вертикальді берілуінің профилактикасы үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық емді пайдалану жөніндегі бұрыннан бар мемлекеттік ұсынымдарға әсер етпейді.

Липодистрофия: Біріктірілген антиретровирустық ем АИТВ инфекциясы бар пациенттерде май тінінің қайта таралуымен (липодистрофиямен) қатар жүреді. Қазіргі кезде бұл жағдайлардың ұзаққа созылатын салдарлары белгісіз. Әсер ету механизмі туралы деректер толық емес. Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштері және липоатрофия мен кері транскриптаза тежегіштері арасында байланыс бар деп шамаланады. Липодистрофияның жоғары қаупі жас егделігі сияқты жекелеген факторлармен, және антиретровирустық ем мерзімінің ұзақтығы және сәйкесінше метаболизмдік бұзылулар сияқты дәрілерді қабылдаумен байланысты факторлармен байланысты болды.

Пациенттерге клиникалық тексеру жүргізуге май тінінің қайта таралуының физикалық белгілеріне баға беру кіруі тиіс. Сарысу липидтері мен қандағы глюкоза деңгейлерін өлшеу керек. Липид алмасуының бұзылуларын олардың клиникалық көріністерін басшылыққа ала отырып емдеу қажет.

Иммундық реактивация синдромы: Ауыр иммунтапшылығымен АИТВ инфекциясы бар пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді (CART) қолданған кезде симптомсыз немесе қалдықтық оппортунистік патогендерге қабыну реакциялары туындауы мүмкін, олар ауыр клиникалық жағдайларды немесе бұрыннан бар симптомдардың нашарлауын туғызуы мүмкін. Әдетте ондай реакциялар біріктірілген антиретровирустық ем басталған сәттен бастап алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалады. Бұған цитомегаловирустық риниттің дамуы, жайылған және/немесе ошақтық зең инфекциялары мен Pneumocystis jiroveci-ден туындаған пневмония (бұрын Pneumocystis carinii-ден туындаған пневмония ретінде белгілі) жатады. Кез келген қабыну симптомдарына баға беру және қажет болса ем тағайындау қажет. Сонымен қатар иммундық реактивация кезінде туындайтын аутоиммундық бұзылулар (Гравес ауруы) дамыған жағдайлар байқалды; алайда бұзылулардың пайда бола бастауы әр пациентте әр түрлі болуы және емдеу басталғаннан кейін көптеген айлардан соң да білінуі мүмкін.

Бауыр аурулары: Егер ламивудин АИТВ мен В гепатитін бір мезгілде емдеу үшін қолданылса, онда В гепатитін емдеу үшін ламивудинді қолдану жөніндегі қосымша ақпаратты ламивудиннің нұсқаулығынан алуға болады.

Бауырдың күрделі аурулары бар пациенттерде зидовудиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Біріктірілген антиретровирустық ем қабылдап жүрген, созылмалы В немесе С гепатиті бар пациенттерде бауыр тарапынан күрделі және өлімге соқтыру қаупі зор жағымсыз реакциялардың қаупі жоғары болады. В немесе С гепатиті бар пациенттер үшін қатарлас антивирустық ем жағдайында бұл дәрілік препараттар туралы сәйкесінше ақпаратпен де танысу қажет.

Қатарлас В гепатиті бар пациенттерде Ламивудин және Зидовудин препаратымен емдеу тоқтатылған кезде ары қарай 4 ай бойы бауыр функциясы мен АИТВ репликациясы маркерлеріне талдау жүргізу ұсынылады, өйткені ламивудинді тоқтату гепатиттің өршуіне алып келуі мүмкін.

Бұрын анықталған бауыр аурулары (созылмалы белсенді гепатитті қоса) бар пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді қолданған кезде бауыр функциясы бұзылуының жиілігі жоғарылайды сондықтан ондай пациенттер стандартты практикаға сәйкес тексеруден өтуі тиіс. Бауыр функциясының нашарлауы кезінде мұндай пациенттерде, препаратпен емдеуді үзе тұру немесе тоқтату керек.

Қатарлас С гепатитінің вирусы бар пациенттер: Анемия қаупі жоғары болғандықтан, рибавиринді зидовудинмен қатарлас пайдалану ұсынылмайды.

Остеонекроз: Остеонекроздың туындау себептері көпфакторлы екендігіне қарамастан (кортикостероидтарды қолдануды, алкоголь пайдалануды қоса, күрделі иммунодепрессия, дене салмағы индексінің жоғарылығы), әсіресе үдемелі АИТВ ауруы бар және/немесе ұзақ уақыт бойы біріктірілген антиретровирустық ем қабылдап жүрген пациенттерде остеонекроз туындаған жағдайлар байқалды. Пациенттер буындардың сырқырауы мен ауыруы, буындар қозғалысының шектелуі мен қозғалу кезіндегі қиындықтар болған жағдайда, білікті маманға жүгінуі керек.

Ұрпақ өрбіту функциясы, жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік кезінде қолданылуы:

Жүктілік

Ламивудиннің жүкті әйелдерде қолданылуының қауіпсіздігі анықталмаған. Жүкті әйелдерді зидовудинмен емдеу және бұл препаратты ары қарай жаңа туған сәбилерге енгізу АИТВ анасынан ұрыққа берілу жиілігін төмендетеді. Ламивудинге қатысты ондай мәліметтер жоқ. Ламивудин мен зидовудин плацента арқылы өтеді.

Ламивудин және Зидовудин препаратының белсенді ингредиенттері жасушалық ДНҚ репликациясын тежеуі мүмкін, жануарларға жүргізілген бір зерттеуде трансплацентарлық канцероген ретіндегі зидовудин туралы мәліметтер алынған. Бұл құбылыстың клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Құрамында ламивудин бар дәрілік препараттармен ем қабылдаған және артынан жүкті болған қатарлас гепатиті бар пациент әйелдер үшін, гепатитті ламивудиннен бас тарта отырып емдеу мүмкіндігін қарастыру қажет.

Митохондриялық дисфункция: нуклеозидтер мен нуклеотидтер тобына жататын аналогтар, in vitro және in vivo жағдайлар көрсеткендей, митохондриялардың түрлі дәрежедегі зақымдануларын туғызуға қабілетті.

Бала емізу

Ламивудин де, зидовудин де емшек сүтіне сарысуға бөлінетіндей концентрацияда бөлініп шығады.

АИТВ емін қабылдаған 200-ден астам ана / бала жұбын зерттеу мәліметтерінің негізінде, ламивудиннің аналары АИТВ емін қабылдап жүрген, емшек еметін сәбилердің қан сарысуындағы концентрациясы өте төмен (анасының қан сарысуындағы концентрациясының <4%-ы) және біртіндеп белгісіз деңгейлерге дейін, емшек еміп жүрген сәбилер 24 апталық кезеңге жеткенде төмендейді. Үш айға толмаған сәбилерде қолданғанда ламивудиннің қауіпсіздігі туралы мәлімет жоқ.

АИТВ инфекциясы бар әйелде зидовудиннің бір реттік 200 мг дозасын қабылдағаннан кейін зидовудиннің орташа концентрациясы сүт пен сарысуда ұқсас болды. Бұдан өзге, АИТВ инфекциясы бар әйелдерге, АИТВ берілісін болдырмау үшін, ешбір жағдайда сәбилерін емізбеу ұсынылады.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Ұрғашы және еркек егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулерде зидовудин де, ламивудин де ұрпақ өрбіту функциясының нашарлауын көрсетпеген. Әйелдердегі ұрпақ өрбіту функциясына әсері туралы мәліметтер жоқ.

Ерлерде зидовудиннің сперматозоидтар санына, олардың морфологиясына немесе қозғалғыштығына әсері білінген жоқ.

Қосымша заттарына қатысты ескерту

Ламивудин/Зидовудин, 30 мг/60 мг ұсақталатын таблеткаларының құрамында аспартам бар, оның құрамына фенилаланин кіреді. Препаратты фенилкетонуриясы бар науқастарға қолдану ұсынылмайды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Ламивудин мен Зидовудиннің автокөлік басқару және техникамен жұмыс жасау қабілетіне әсер етуіне арнайы зерттеу жүргізілген жоқ. Препараттың фармакологиялық қасиеттері ондай әсерінің ықтималдығы төмен екендігін көрсетеді. Пациенттің клиникалық жағдайын, сондай-ақ жағымсыз әсерлерінің сипатын ескеру керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: Ламивудин мен Зидовудиннің бекітілген біріктірілімімен артық дозаланған жағдайлар туралы мәліметтер жоқ. Сонымен қатар, ламивудинмен және зидовудинмен жеке-дара жедел артық дозаланудың салдарлары туралы аздаған мәліметтер бар. Бұл жағдайлардың бірде-біреуі өліммен аяқталған жоқ, және барлық пациенттердің жағдайы қалыпқа түсті. Қандай-да бір спецификалық белгілері мен симптомдары сипатталған жоқ.

Емі: уыттану белгілерін дер кезінде анықтау және стандартты демеуші ем жүргізу үшін, пациенттің жағдайын бақылау ұсынылады. Ламивудин диализдің көмегімен шығарылатындықтан, артық дозаланған кезде үздіксіз гемодиализді қолдануға болады. Зидовудинді организмнен шығару кезінде гемодиализ бен перитонеальді диализдің тиімділігі аз, бірақ оның метаболитінің (глюкуронидтің) элиминациясын жеделетеді.

Шығарылу түрі және қаптамасы

60 таблеткадан тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған, бұралатын мөлдір емес полипропилен қақпағы бар құтыларда. 1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Mylan Laboratories Limited

H-12 & H-13, MIDC, Waluj,

Aurangabad – 431136, Maharashtra, Үндістан

Тіркеу куәлігінің иесі

Mylan Laboratories Limited, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«APC Healthcare Limited» өкілдігі

050040, Алматы қ., Попов к-сі 19, 301 кеңсе

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

E-mail: apckz@apcpharma.co.uk

Прикрепленные файлы

381977051477976326_ru.doc 141 кб
139144361477977575_kz.doc 200 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники