Ксарелто® (10 мг)

МНН: Ривароксабан
Производитель: Байер АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ривароксабан
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014326
Период регистрации в РК: 06.08.2019 - 06.08.2029
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 769.91 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Ксарелто

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ривароксабан

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат 10 мг микрондалған ривароксабан,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактоза моногидраты, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты,

қабықтың құрамы: темірдің (ІІІ) қызыл тотығы (Е172), гипромеллоза 15сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титанның қостотығы (Е171).

Сипаттамасы

Дөңгелек, екі жағы дөңес, ашық-қызыл түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде (10) дозасы таңбаланған үшбұрыш, басқа жағында фирмалық байер кресті ойылып жазылған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Антикоагулянттар. Ха факторының тікелей тежегіштері. Ривароксабан.

АТХ коды В01AF01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі және биожетімділігі

10 мг дозасын қабылдағаннан кейін ривароксабанның абсолютті биожетімділігі жоғары және 80-100 құрайды. Ривароксабан тез сіңеді; таблетканы қабылдағаннан кейін 2 - 4 сағаттан соң ең жоғары концентрациясына (С) жетеді. Ас қабылдау 10 мг дозадағы ривароксабанның АUС немесе C мәндеріне ықпалын тигізбейді.

Ривароксабанның фармакокинетикасы орташа өзгергіштігімен сипатталады. Жекелей өзгергіштігі (вариациялық коэффициенті), операция жасалатын күннен және жоғары вариациялық коэффициенті 70-ды құрайтын келесі күннен басқасында, 30-дан 40-ға дейінгі шаманы құрайды.

Таралуы

Адам организмінде ривароксабанның үлкен бөлігі (92 - 95) плазма ақуыздарымен байланысқан, мұндайда негізгі байланыстырушы компоненті сарысулық альбумин болып табылады. Таралу көлемі – орташа, Vss шамамен 50 л құрайды.

Метаболизмі және шығарылуы

Ривароксабан көбінесе метаболиттер түрінде (шамамен тағайындалған дозаның 2/3 бөлігі) несеппен және нәжіспен бірге бірдей арақатынаста, сондай-ақ тікелей бүйрек экскрециясы арқылы өзгермеген зат түрінде (шамамен 1/3) шығарылады. Ривароксабанның метаболизмін СҮР 3A4, СҮР 2J2 изоферменттері, сондай-ақ Р450 цитохромы жүйесіне тәуелді емес ферменттер жүзеге асырады. Биотасымалдың негізгі аймақтары тотығу деградациясына ұшырайтын морфолин тобы және гидролизденетін амид топтары болып табылады.

Ривароксабан ақуыз-тасымалдаушы Р-gp (Р-гликопротеин) және Всrр (сүт безі қатерлі ісігіне төзімді ақуыз) үшін субстрат болып табылады.

Өзгермеген ривароксабан адам плазмасында өте маңызды қосылыс болып табылады, плазмада айналымда болатын маңызды немесе белсенді метаболиттер табылған жоқ. Жүйелік клиренсі сағатына шамамен 10 л құрайтын ривароксабан, клиренс деңгейі төмен дәрілік заттарға жатқызылуы мүмкін. Ривароксабанды плазмадан шығарған кезде жартылай шығарылудың терминальді кезеңі жас емделушілерде 5 сағаттан 9 сағатқа дейінгі уақытты және егде емделушілерде 11 сағаттан 13 сағатқа дейінгі уақытты құрайды.

Жынысы/Егде жас

Егде емделушілерде ривароксабанның плазмадағы концентрациясы, жас емделушілерге қарағанда, жоғары болады, орташа АUС мәні жас емделушілердегі тиісті мәндерден, негізінен, төмендетілген жалпы және бүйректік клиренсі салдарынан, шамамен 1,5 есе артық болады.

Еркектер мен әйелдердің фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар табылған жоқ.

Әртүрлі салмақ санаттары

Өте аз немесе үлкен салмақ (50 кг-нан төмен және 120 кг-нан астам) ривароксабанның плазмадағы концентрациясына тек аздап қана ықпалын тигізеді (айырмашылығы 25-дан азды құрайды).

Балаларда

Бұл жас категориясына қатысты деректер жоқ.

Этникааралық айырмашылықтар

Еуропалық, афро-америкалық, латынамерикалық, жапондық немесе қытайлық этникалық топтарда фармакокинетикасы мен фармакодинамикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью жіктелуі бойынша А класы) бауыр циррозына шалдыққан науқастарда ривароксабанның фармакокинетикасы аздаған айырмашылығымен ғана сипатталады, ол ривароксабанның АUС көрсеткішінің орта есеппен 1.2 есе артуымен және фармакодинамикалық қасиеттерінде елеулі айырмашылықтардың жоқтығымен білінеді.

Бауырдың орташа ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью жіктелуі бойынша В класы) бауыр циррозына шалдыққан науқастар үшін келесі көрсеткіштер тән: орташа АUС көрсеткіші 2,3 есе жоғары, бос АUС көрсеткіші 2,6 есе жоғары, қанның Ха факторы белсенділігінің төмендеуі елеулі (2,6 есе) және протромбинді уақыттың көрсеткіші 2,1 есе жоғары.

Бауырдың жеткіліксіздігі орташа емделушілер ривароксабанға өте сезімтал болды, ол плазмадағы ривароксабанның концентрациясы мен протромбинді уақыт арасындағы фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара байланысының өте жоғарылығымен білінді.

Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша С класы) науқастарға препаратты қолдану жөнінде деректер жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда креатинин клиренсі бойынша анықталатын, бүйрек функциясының төмендеуіне кері пропорциональді болатын ривароксабанның әсер ету деңгейінің артқаны байқалады.

Бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл (креатинин клиренсі минутына 80-50 мл), орташа ауыр (креатинин клиренсі минутына  50-30 мл) немесе ауыр (креатинин клиренсі минутына  30-15 мл) науқастарда плазмадағы ривароксабанның концентрациясының (AUС), тиісінше, 1,4-, 1,5- және 1,6- есе артқаны байқалды.

Бүйректің жеңіл, ауырлығы орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде қанның Ха факторы белсенділігінің жалпы төмендеуі, протромбинді уақыттың 1,3, 2,2 және 2,4 есе артуына сәйкес, 1,5, 1,9 және 2 есе артты.

Фармакодинамикасы

Ксарелто – ішке қабылдаған кезде биожетімділігі бар қанның Ха факторының жоғары іріктелген синтетикалық тікелей тежегіші.

Ішкі және сыртқы жолдар арқылы Ха факторының түзілуімен қанның Х факторының белсенділенуі коагуляциялық каскадта орталықтық рөл атқарады. Қанның Ха факторы протромбин жиынтығы арқылы протромбинді тромбинге тікелей айналдырады, және де бұл реакция соңында фибринді ұйындының пайда болуына және тромбоциттердің тромбинмен белсенділенуіне әкеледі. Коагуляциялық каскадтың амплифициялаушы табиғатының арқасында Ха факторының бір молекуласы тромбиннің 1000 молекуласынан астамының пайда болуына мүмкіндік береді. Бұдан басқа, Ха факторы арқылы болатын, протромбиназамен байланысты реакциялар жылдамдығы, бос Ха факторы арқылы жүретін реакция жылдамдығымен салыстырғанда, 300 000 есе артады және тромбиннің күшті «жарылыс тәрізді» пайда болуына әкеп соғады. Ха факторының іріктелген тежегіштері тромбиннің осылай пайда болуын тоқтатуға қабілетті. Осының салдары ретінде, Ксарелто қанның ұюына жасалатын бірқатар ерекше және жалпы сынамалар нәтижелерін өзгертеді. Ха факторы белсенділігінің басылуы дозаға байланысты. Ксарелто протромбинді уақытқа дозасына қарай ықпалын тигізеді және егер сынама үшін Neoplastin жиынтығы қолданылса, плазмадағы (r=0,98) концентрациялармен өзара жақын байланысады. Басқа да реактивтерді қолданғанда нәтижелері өзгеше болады. Аспаптың көрсеткішін секундтармен алған жөн, өйткені ХҚҚ (халықаралық қалыпты қатынас) деңгейі кумариндер үшін ғана калибрленген және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолдануға келмейді. Ірі ортопедиялық операция жасалатын емделушілерде протромбин (Neoplastin) үшін 5/95 процентилі, таблетканы қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң (яғни ең жоғары әсерге жету уақыты) 13 секундтан 25 секундқа дейін өзгеріп отырады.

Ксарелто сондай-ақ дозаға байланысты белсенділендірілген ішінара тромбопластинді уақытты (БІТУ) және НерТеst нәтижесін арттырады; алайда бұл параметрлерді Ксарелтоның фармакодинамикалық әсерлеріне баға беру үшін қолданбау керек. Ксарелто сондай-ақ қанның Ха анти-фактор белсенділігіне ықпалын тигізеді, бірақ калибрленуі үшін стандарттары жоқ.

Ксарелтомен емдеу кезінде қанның ұю параметрлеріне мониторинг жүргізудің қажеттілігі жоқ.

Клиникалық тиімділігі

Аяқтарға ауқымды ортопедиялық операциялық араласым жүргізілетін науқастарда көктамырлық тромбоэмболиялық құбылыстардың алдын алу.

Клиникалық бағдарлама көктамырлық тромбоэмболияның (КТЭ) алдын алу үшін, яғни аяқтарға ауқымды ортопедиялық операциялық араласым жүргізілетін науқастарда проксимальді және дистальді көктамырлардың терең тромбозында (КТТ) және өкпе артериясының тромбоэмболиясында (ӨАТЭ) Ксарелтоның тиімділігін көрсету үшін жасалған.

Жүргізілген клиникалық зерттеулерде аяқтарға ауқымды ортопедиялық операциялық араласым жүргізілетін науқастарда Ксарелто КТЭ-нің (КТТ клиникалық көрінісімен немесе венографиялық анықталған фатальді емес ӨАТЭ, немесе кез келген себептен болатын өлім) жалпы көрсеткішінің жиілігін және ауыр КТЭ (проксимальді КТТ, фатальді емес ӨАТЭ, КТЭ-дан өлім) жиілігін төмендетті. Зерттеулердің біріктірілген нәтижелерінің талдамасы жекелеген зерттеулердегі мәліметтерді айғақтады.

Қолданылуы

- аяқтарға ауқымды ортопедиялық операциялық араласым жүргізілетін емделушілерде көктамырлық тромбоэмболияның профилактикасында

Қолдану тәсілі және дозалары

Ксарелтоны ас қабылдауға қарамай-ақ қабылдай беруге болады.

Ауқымды ортопедиялық операциялар кезінде КТЭ-нің профилактикасы үшін тәулігіне 1 рет 10 мг 1 таблеткадан тағайындау керек.

Емдеу ұзақтығы ауқымды ортопедиялық операцияның түріне қарай анықталады. Жамбас буынына ауқымды операциядан кейін емдеу 5 апта бойы жалғастырылуы тиіс. Тізе буынына ауқымды операциядан кейін емдеу 2 апта бойы жалғастырылуы тиіс.

Алғашқы дозаны операциядан кейін 6-10 сағаттан соң, гемостазға жеткен жағдайда, қабылдаған жөн.

Егер емделуші таблетканы толығымен жұта алмаса, таблетканы ұсақтап, қабылдар алдында суда ерітіп немесе жұмсақ тағамдармен қабылдауға болады, мысалы, алма пюресімен, осыдан кейін емделуші бірден тамақ ішуі керек.

Ұсақталған және судың аздаған көлемімен араласқан Ксарелто® таблеткасын асқазан зонды арқылы беруге болады, таблетка қабылдаудың алдында зондтың шынымен асқазанда орналасқанына көз жеткізу керек. Ұсақталған таблетканы зонд арқылы енгізгеннен кейін алдымен зондты сумен жуу керек, ал содан кейін энтеральді қоректі енгізу керек.

Дозаны қабылдауды өткізіп алғандағы іс-әрекет

Дозаны қабылдауды өткізіп алған жағдайда емделуші Ксарелтоны 10 мг дозада дереу қабылдағаны жөн және келесі күні емдеуді, дозаны өткізіп алғанға дейінгідей, тәулігіне 1 таблеткадан жалғастыруы керек.

Емделушілердің жекелеген популяциялары бойынша қосымша ақпарат

Егде емделушілер, жынысына, дене салмағына немесе этникалық ерекшеліктеріне қарай

Науқастардың осы санаттарында дозаны түзету қажет емес.

Бауыр тарапынан бұзылулары бар емделушілер

Клиникалық тұрғыдан елеулі қан кету қаупіне байланысты коагуляциямен қатар жүрмейтін бауыр ауруы бар науқастарда дозаны түзетудің қажеті жоқ. Бауыр тарапынан орташа бұзылулары бар (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) науқастардағы шектеулі клиникалық деректер препараттың фармакологиялық белсенділігінің едәуір жоғарылағанын көрсетті. Бауыр тарапынан ауыр бұзылулары бар (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) науқастарда клиникалық деректер жоқ.

Бүйрек тарапынан бұзылулары бар емделушілер

Бүйректің жеңіл немесе орташа ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда Ксарелто дозасын түзетудің қажеті жоқ. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына <15-30 мл) науқастарда Ксарелтоны қолдану жөнінде шектеулі клиникалық деректер ривароксабанның плазмадағы деңгейінің едәуір жоғарылағанын көрсетеді. Осыған байланысты, бұл топтағы науқастарда Ксарелтоны сақтықпен қолдану керек. Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына  15 мл) науқастарда Ксарелто препаратын қолдануға болмайды.

K витаминінің антагонистерінен (КВА) Ксарелтоға® ауыстыру

Емделушілерді КВА-дан Ксарелтоға® ауыстырған кезде, Ксарелтоны® қабылдағаннан кейін ХҚҚ мәнін қателесіп көтеріп жібереді. ХҚҚ Ксарелтоның® антикоагулянттық белсенділігін анықтауға жарамайды, сондықтан бұл мақсатта пайдаланылмауы тиіс ("Дәрілермен өзара әрекеттесуін" қараңыз).

Ксарелтодан® К витаминінің антагонистеріне (КВА) ауыстыру

Ксарелтодан® КВА-ға ауыстырған кезде антикоагулянттық әсердің жеткіліксіздігі пайда болуы мүмкін. Осыған байланысты, сол тәрізді ауыстыру кезінде баламалы антикоагулянттардың жәрдемімен антикоагулянттық әсерді жеткілікті түрде үздіксіз қамтамасыз ету қажет. Ксарелто® ХҚҚ-ның жоғарылауына мүмкіндік жасайтынын атап өткен жөн. Ксарелтодан® КВА-ға ауыстырған кезде, ХҚҚ көрсеткіші ≥2,0 мәніне жеткенше, КВА-ны бір мезгілде қабылдау керек. Көшу кезеңінің алғашқы екі күні ішінде КВА-ның стандартты дозасын қолданып, кейін ХҚҚ көрсеткіштерін анықтау нәтижелеріне қарай, КВА дозасын тағайындаған жөн. Ксарелто® мен КВА-ны қабылдау кезінде ХҚҚ көрсеткішін мұның алдындағы дозаны қабылдағаннан кейін кем дегенде 24 сағаттан соң, бірақ Ксарелтоның® келесі дозасын қабылдауды бастағанға дейін анықтаған жөн. Ксарелтоны® қолдануды тоқтатқаннан кейін ХҚҚ-ны нақты анықтауды препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң жүргізуге болады.

Ішу арқылы қолданылатын антикоагулянттардан Ксарелтоға® ауыстыру

Парентеральді антикоагулянттарды қабылдап жүрген емделушілер үшін, Ксарелтоны® қолдануды препаратты (мысалы, төмен молекулалы гепаринді) келесі жоспарлы парентеральді енгізуден 0 - 2 сағат бұрын немесе препаратты парентеральді түрде үздіксіз енгізуді (мысалы, фракцияланбаған гепаринді көктамыр ішіне енгізуді) тоқтатқан сәтте бастаған жөн.

Ксарелтодан® парентеральді антикоагулянттарға ауыстыру

Ксарелтоның® келесі дозасын қабылдау және парентеральді антикоагулянттың алғашқы дозасын енгізу керек болған кезде, Ксарелтоны® тоқтатқан жөн.

Жағымсыз әсерлері

Жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін)

- анемия (тиісті зертханалық параметрлерді қоса)

- көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуды қоса)

- асқазан-ішек жолы аймағының ауыруы, диспепсия, жүректің айнуы, іш қату*, диарея, құсу*, қызылиектің қанауы, асқазан-ішектік қан кету (тік ішектен қан кетуді қоса)

- қызба*, шеткергі ісінулер, жалпы көңіл-күйінің нашарлауы (әлсіздікті және астенияны қоса)

- жүргізілген емшарадан кейін қан кету (соның ішінде операциядан кейінгі анемияны және жаралардан қан кетуді қоса), қанталау

- трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы

- аяқ-қолдардың ауыруы*

- бас айналу, бас ауыру

- урогенитальді жолдан қан кету (соның ішінде гематурия және меноррагия**), бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде креатинин, мочевина деңгейінің жоғарылауы)*

- мұрыннан қан кету, қан түкіру

- қышыну (денеге жайылған қышудың жиі емес жағдайларын қоса есептегенде), бөртпе, экхимоз, тері және теріасты қан кетулер

- артериялық гипотензия, гематома

Жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін)

- тромбоцитемия* (соның ішінде тромбоциттер мөлшерінің артуы)

-тромбоцитопения (постмаркетингтік тәжірибе кезінде Ксарелтоны® қолданудағы уақыттық байланыста байқалды)

- тахикардия

- ауыз ішінің құрғауы

- көңіл-күйдің нашарлауы, соның ішінде дімкәстік

- бауыр функциясының бұзылуы

- аллергиялық реакциялар, аллергиялық дерматит

- жарадан бөлінетін бөлінділер*

- билирубин концентрациясының жоғарылауы, сілтілік фосфатаза*, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)*, липаза*, амилаза* белсенділігінің жоғарылауы, гаммаглютамилтрансферраза (ГГТ*) деңгейінің жоғарылауы

- гемартроз

- миішілік және бас сүйекішілік қан құйылулар, естен тану

- есекжем

- ангионевроздық ісіну, аллергиялық ісіну (постмаркетингтік тәжірибе кезінде Ксарелтоны® қолданудағы уақыттық байланыста байқалды)

Сирек (≥1/10000-нан <1/1000 дейін)

- жергілікті ісінулер*

- сарғаю

- тамырдың жалған аневризмасы (жедел коронарлық синдромы бар емделушілерде профилактикалық емдеу жүргізілгенде, тері арқылы интервенциялық араласу кезінде байқалды)

- конъюгацияланған билирубин концентрациясының жоғарылауы (аланинтрасферазаның артуы қатарласа жүргенде немесе онсыз)

- бұлшықеттерге қан құйылу

- гепатоцеллюлярлы зақымдануларды қоса, холестаз, гепатит (постмаркетингтік тәжірибе кезінде Ксарелтоны® қолданудағы уақыттық байланыста байқалды).

* аяққа ауқымды ортопедиялық операциялардан кейін тіркелді

** < 55 жастағы әйелдерде «өте жиі» жиілікте болатын КТЭ-ны емдеген кезде тіркелді

Фармакологиялық механизмін ескерер болсақ, Ксарелтоны® қолдану кез келген ағзалардан және тіндерден, постгеморрагиялық анемияға әкеп соқтыратын жасырын немесе анық қан кету қаупінің артуымен қатарласа жүруі мүмкін. Анемияның белгілері, симптомдары және ауырлығы (өліммен аяқталуы мүмкін екендігін қоса есептегенде) қан кетудің орнығуы мен ауырлық дәрежесіне немесе ұзақтығына және/немесе анемияға байланысты өзгеріп отырады. Емделушілердің, мысалы, бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензиясы бар және/немесе гемостазаға ықпалын тигізетін дәрілік препараттарды қатарластыра қолданатын белгілі бір топтарында қан кетудің пайда болу қаупі жоғарылауы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Геморрагиялық асқынулар әлсіздікпен, бозарумен, бас айналумен, бас ауыруымен, түсініксіз ісінумен, ентігумен немесе түсініксіз шок күйімен көрініс беруі мүмкін. Кейбір жағдайларда анемияның салдары ретінде миокард ишемиясының (кеуденің ауыруы немесе стенокардия) симптомдары пайда болуы мүмкін.

Ксарелтоны® қолданған кезде компартмент-синдромы және гипоперфузия нәтижесінде пайда болған бүйрек жеткіліксіздігі сияқты ауыр қан кетулерге қатысты cалдарлы болып келетін белгілі асқынулар тіркелген. Осылайша антикоагулянт қабылдайтын емделушінің жағдайын бағалаған кезде қан құйылу мүмкіндігін ескеру қажет.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- ривароксабанға немесе препараттың қосымша заттарына жоғары сезімталдық

- клиникалық біліністері бар күшті қан кетулер (мысалы, бассүйекішілік қан кетулер, асқазан-ішектік қан кетулер)

- клиникалық тұрғыдан маңызды қан кету қаупі бар коагулопатиямен қатар жүретін бауыр аурулары

- жүктілік және емшек емізу кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар жасөспірімдер (осы жас тобында қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Фармакокинетикалық әрекеттесулер

Риваpоксабанның шығарылуы, негізінен, бауырдағы Р450 (СҮР 3A4, СҮР 2J2) цитохром жүйесі арқылы болатын метаболизмін және Р-gp/Bcrp тасымалдаушыларының жүйелерін (Р-гликопротеин/ақуыздың сүт безінің қатерлі ісігіндегі тұрақтылығын) пайдаланып, өзгермеген дәрілік заттардың бүйректік экскрециясы арқылы жүзеге асады.

Ривароксабан СҮР 3A4 изоферментін және цитохромның маңызды басқа да изоформаларын төмендетпейді және индукцияламайды.

Ксарелтоны® және СҮР 3A4 изоферменті мен Р-гликопротеиннің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдану бүйрек және бауыр клиренсінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін, сөйтіп, жүйелік әсер етуді елеулі арттыруы мүмкін.

Ксарелтоны® және СҮР 3A4 пен Р-гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылатын зеңдерге қарсы азолды кетоконазол препаратын (400 мг тәулігіне 1 рет) біріктіріп қолдану Ксарелтоның® орташа тепе-тең АUС мәнінің 2,6 есе жоғарылауына және препараттың фармакодинамикалық әсерлерінің елеулі күшеюімен қатарласа, Ксарелтоның® орташа С макс мәнінің 1,7 есе артуына әкеп соқтырды.

Ксарелтоны® және СҮР 3A4 пен Р-гликопротеиннің күшті тежегіштері АИТВ протеаза тежегіші болып табылатын ритонавирді (тәулігіне 2 рет 600 мг) біріктіріп тағайындау Ксарелтоның® орташа тепе-тең АUС мәнінің 2,5 есе жоғарылуына және препараттың фармакодинамикалық әсерлерінің елеулі күшеюімен қатарласа, Ксарелтонының® орташа С макс-ң 1,6 есе артуына әкеп соқтырды. Осыған байланысты зеңдерге қарсы жүйелік азолды препараттарды немесе АИТВ протеаза тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген емделушілерді емдеуге Ксарелтоны® қолданбау керек, өйткені бұл дәрілік препараттар ривароксабанның плазмадағы концентрациясын қан кету қаупін арттыратын клиникалық тұрғыдан елеулі деңгейге дейін арттыруы мүмкін.

СҮР 3A4 изоферментін күшті төмендететін және Р-гликопротеинді орташа төмендететін кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг) ривароксабанның орташа тепе-тең АUС мәнін 1,5 есе және Смакс. мәнін 1,4 есе арттырды. Бұл арттыру АUС мен Смакс мәндерінің қалыпты өзгергіштігіне лайық және клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп есептеледі.

СҮР 3A4 изоферментін және Р-гликопротеинді орташа төмендететін эритромицин (500 мг тәулігіне 3 рет) ривароксабанның АUС мен Смакс-ң орташа мәнін 1,3 есе арттырды. Бұл арттыру АUС мен Смакс мәндерінің қалыпты өзгергіштігіне лайық және клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп есептеледі.

СҮР 3A4 изоферментін орташа төмендететін флуконазол (тәулігіне бір рет 400 мг) ривароксабанның орташа AUC мәнін 1,4 есе және орташа Cmax мәнін 1,3 есе арттырды. Бұл арттыру АUС мен Смакс мәндерінің қалыпты өзгергіштігіне лайық және клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп есептеледі.

Ксарелтоны® және СҮР 3A4 пен Р-гликопротеиннің күшті индукторы болып табылатын рифампицинді біріктіріп тағайындау ривароксабанның орташа АUС мәнінің шамамен 50-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерлерінің қатарласа азаюына әкеп соқтырды. Ксарелтоны® басқа да күшті СҮР 3A4 индукторларымен (мысалы, фенитоинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен немесе шілтер жапырақты шайқураймен) біріктіріп қолдану да ривароксабанның плазмадағы концентрациясының төмендеуіне әкеп соқтыруы мүмкін. Ривароксабанның плазмадағы концентрациясының азаюы Ксарелто® 10 мг-ны күніне 1 рет аяққа үлкен ортопедиялық операциялардан кейінгі көктамырлық тромбоэмболия көріністерінің профилактика мақсатында қолданатын емделушілерде клиникалық релевантты емес деп танылды.

Фармакодинамикалық әрекеттесулер

Эноксапаринді (бір реттік 40 мг доза) және Ксарелтоны® (бір реттік 10 мг доза) біріктіріп қолданғаннан кейін қанның ұюына жасалатын сынамаға (протромбинді уақыт, БІТУ) қосымша әсерлермен қатарласпайтын Ха антифактор белсенділігіне аддитивті әсері байқалды. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасын өзгерткен жоқ.

15 мг Ксарелто® мен клопидогрел (екпінді доза 300 мг, кейін демеуші 75 мг доза тағайындауға ұласады) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ, бірақ емделушілер тобында қан кету уақытының тромбоциттердің бірігуімен және Р-селектиннің немесе GPIIb/ІІІа-рецептордың болуымен өзара байланыспаған релевантты артуы байқалды.

15 мг Ксарелтоны® және 500 мг доза напроксенді біріктіріп тағайындағаннан кейін қан кету уақытының клиникалық тұрғыдан релевантты ұзаруы байқалған жоқ. Соған қарамастан, жекелеген адамдарда айқынырақ фармакодинамикалық жауап болуы мүмкін.

Емделушілердің варфариннен (ХҚҚ 2,0-ден 3,0-ке дейін) Ксарелтоға® (20 мг) немесе Ксарелтодан® (20 мг) варфаринге ауысы протромбинді уақытты/ХҚҚ (Неопластин), әсерлердің қарапайым жиынтығында (ХҚҚ жекелеген мәндері 12-ге жетуі мүмкін) күтуге болатынға қарағанда, үлкен дәрежеде арттырды, сол кезде БІТУ-ге ықпалы ретінде Ха факторы белсенділігінің төмендеуі және тромбиннің эндогендік потенциалы аддитивті болды.

Ауыстыру кезеңінде Ксарелтоның® фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, варфарин ықпалын тигізбейтін қажетті тесттер ретінде, анти-Ха, PiCT және HepTest® белсенділігін анықтауды қолдануға болады.

Варфаринді қолдануды тоқтатқаннан кейін 4-ші күннен бастап, талдамалардың барлық нәтижелері (соның ішінде ПВ, БІТУ, Ха факторы белсенділігінің тежелуі және ТЭП (тромбиннің эндогендік потенциалы)) Ксарелтоның® ғана ықпалын көрсетеді ("Қолдану тәсілі және дозалары" тарауын қараңыз).

Ауыстыру кезеңінде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, Ксарелтоға® өте аз дәрежеде ықпалын тигізетін қажетті тесттер ретінде, ХҚҚ-ны ривароксабанның Ctrough бойынша (Ксарелтоны® соңғы қабылдаудан кейін 24 сағаттан соң) анықтау қолданылуы мүмкін.

Варфарин мен Ксарелто® арасында ешқандай да фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер тіркелген жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Сақтандыру және ескерту шаралары

Ксарелтоны® зеңдерге қарсы азол тобының препараттарымен (мысалы, кетоконазолмен) немесе АИТВ протеазалар тежегіштерімен (мысалы, ритонавирмен) жүйелік ем қабылдап жүрген емделушілерге қолдануға болмайды. Бұл дәрілік препараттар СҮР 3A4 изоферментерінің және Р-гликопротеинінің күшті тежегіштері болып табылады. Осының салдары ретінде, бұл дәрілік препараттар ривароксабанның плазмадағы концентрациясын клиникалық тұрғыдан маңызды деңгейге дейін (орта есеппен 2,6 есе) арттыруы мүмкін, бұл қан кету қаупін арттырды («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Зеңге қарсы азолды препарат флуконазол, орташа СҮР 3A4 тежегіші ривароксабанның экспозициясына аз білінетіндей ықпалын тигізеді және онымен бір уақытта қолданылуы мүмкін («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына  50-30 мл), қан плазмасында ривароксабанның концентрациясын арттыратын препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген емделушілерге тағайындаған кезде сақ болу қажет.

Бүйрек функциясының бұзылуы ауыр креатинин клиренсі минутына  30 мл) науқастарда ривароксабанның қан плазмасындағы концентрациясы едәуір (орта есеппен 1,6 есе) артуы мүмкін, бұл қан кету қаупінің артуына әкеп соқтыруы мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр, креатинин клиренсі минутына  15 - 30 мл науқастарды емдеген кезде, клиникалық деректердің шектеулі екендігін ескеріп, Ксарелтоны® абайлап қолдану қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр, креатинин клиренсі минутына  15 мл науқастарда, сондай-ақ бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда, клиникалық деректер жоқ болғандықтан, Ксарелтоны® қолдануға болмайды.

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар немесе қан кету қаупі жоғары емделушілер және зеңдерге қарсы азол тобының препараттарымен немесе АИТВ протеазалар тежегіштерімен қатарластыра ем қабылдап жүрген емделушілер, емдеуді бастағаннан кейін қан кету түріндегі асқынуларды дер кезінде анықтау үшін дәрігердің мұқият бақылауында болуы тиіс. Мұндай бақылауға емделушілерге жүйелі физикальді тексеру жүргізу, хирургиялық жара дренажынан бөлінетін бөліндіні мұқият бақылау және гемоглобиннің деңгейін мезгіл-мезгіл өлшеп отыру жатады.

Ортан жілік сынған кездегі хирургиялық араласым

Ортан жілік сынғанда хирургиялық араласым жүргізілетін емделушілерде Ксарелто® интервенциялық клиникалық тұрғыдан зерттелмеген.

Аяқ сынған, оның ішінде ортан жілік сынған кездегі хирургиялық араласым жүргізген емделушілерде интервенциялық емес зерттеулерде алынған клиникалық шектелген мәліметтер бар.

Қан кету қаупі

Ксарелтоны®, тромбқа қарсы басқа препараттар сияқты, қан кету қаупі жоғары емделушілерді емдеген кезде, соның ішінде, егер мыналар бар болса, сақтықпен қолданған жөн:

  • қан кетуге іштен туа немесе жүре пайда болған бейімділік

  • бақыланбайтын ауыр артериялық гипертония

  • асқазан-ішек жолының белсенді түрдегі ойық жара ауруы

  • асқазан-ішек жолының жақында бастан кешкен ойық жарасы

  • қантамырлық ретинопатия

  • жақында бастан кешкен бассүйекішілік немесе миішілік қан құйылулар

  • бас мидың және жұлынның қантамыр аурулары

  • миға, жұлынға немесе көзге жуық арада жасалған операция

  • бронхоэктазалар немесе сыртартқыда өкпелік қан кетулер.

Ксарелтоны® гемостазға ықпалын тигізетін дәрілік препараттар, мысалы қабынуға қарсы стероидті емес дәрілер, тромбоциттердің бірігуін тежегіштер немесе тромбқа қарсы басқа да дәрілер қабылдап жүрген емделушілерге тағайындаған кезде сақ болу қажет («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Асқазан-ішек жолында ойық жара ауруының пайда болу қаупі бар емделушілерге тиісті профилактикалық ем жүргізу мәселесін қарастырған жөн.

Гемоглобин немесе артериялық қысым деңгейі түсініксіз төмендеген жағдайда қан кеткен жерді табу қажет.

Ксарелтоның® тиімділігі мен қауіпсіздігі ацетилсалицил қышқылы және клопидогрел/тиклопидин сияқты антиагреганттық дәрілермен біріктірілімінде зерттелген. Басқа празугрел және тикагрелор сияқты антиагреганттық дәрілермен біріктіріп қолдануы зерттелмеген, сондықтан, ұсынылмайды.

Жұлын (эпидуральді/жұлын) анестезиясы

Тромбоэмболиялық асқынулардың алдын алу үшін антитромботиктер қабылдап жүрген емделушілерде жұлын (эпидуральді/жұлын) пункциясын жасаған кезде эпидуральді немесе жұлын гематомасының пайда болу қаупі бар, ол ұзақ уақыт салдануға әкеп соқтыруы мүмкін.

Осы оқиғалар қаупі тұрақты катетерлерді қолданған кезде немесе гемостазаға ықпалын тигізетін дәрілік препараттарды қатарластыра қолданған кезде бұдан әрі қарай жоғарылайды. Эпидуральді немесе жұлын пункциясын жасаған кезде болатын жарақат та немесе пункцияны қайталау да қауіптің артуына мүмкіндік береді.

Емделушілер неврологиялық бұзылулар белгілерін немесе симптомдарын (мысалы, аяқтардың ұйып қалуы немесе әлсізденуі, ішектің немесе қуық функцияларының бұзылуы) білу үшін бақылауда болуы тиіс. Неврологиялық жеткіліксіздік білінген кезде ауруды шұғыл анықтау және емдеу қажет.

Дәрігер антикоагулянттар қабылдап жүрген немесе тромбоздың профилактикасы үшін антикоагулянттар қабылдауға дайындалып жүрген емделушілерге жұлын-ми араласымын жасар алдында потенциальді пайдасы мен қаупін салыстырылуы тиіс.

Ривароксабан және эпидуральді/спинальді анестезияны немесе спинальді пункцияны бір мезгілде қолданылуымен астасқан қан кетудің потенциальді қаупін төмендету мақсатында ривароксабанның фармакокинетикалық бейінін ескеру керек. Эпидуральді катетерді орнату немесе алып тастау немесе люмбальді пункцияны ривароксабанның антикоагулянтты әсерінің әлсіз деп бағаланған кезінде жасау орынды.

Эпидуральді катетерді Ксарелто® соңғы дозасын тағайындағаннан кейін кем дегенде 18 сағаттан соң шығарып алады.

Ксарелто® эпидуральді катетерді шығарып алғаннан кейін 6 сағаттан ерте тағайындамаған жөн.

Жарақаттаған пункция жағдайында Ксарелто® тағайындауды 24 сағатқа тоқтата тұрған жөн.

Хирургиялық араласым

Инвазиялық процедуралар немесе хирургиялық араласым қажет болған жағдайда Ксарелто® 10 мг қабылдауды тоқтату керек, кем дегенде араласымға дейін 24 сағат бұрын, егер де мүмкіндік болса, дәрігердің клиникалық қорытындысына негізделіп те.

Егер процедураны кейінге қалдыруға болмаса, қан кетудің жоғары қаупін жедел араласымның қажеттілігімен салыстырып бағалау керек.

Ксарелтоны® қайта қабылдауды мүмкіндігінше инвазиялық процедурадан немесе хирургиялық араласымнан кейін, тиісті клиникалық көрсеткіштер мен талапқа сай гемостаз болған жағдайда тез жалғастыру керек («Фармакокинетика» бөлімін қараңыз).

Зертханалық параметрлеріне ықпалы

Ұю параметрлеріне жүргізілген сынама нәтижесіне (протромбинді уақыт, БІТУ, Нер Теst) ықпалы, Ксарелто® әсер ету механизмін ескерсек, күтілген шамаға сәйкес келеді.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Ксарелтомен® емдеу кезеңінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолданғандары жөн.

Педиатрияда қолданылуы

Балаларда және 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Дәрілік заттың автокөлікті және қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Бас айналу немесе есінен тану жағдайларының болғаны жөнінде мәлімделген, бұл автокөлікті немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін. Осындай реакциялар байқалған емделушілер автокөлікті басқаруды немесе механизмдерді пайдалануды тоқтата тұрғаны жөн.

Артық дозалануы

Симптомдары: ривароксабанды 600 мг-ға дейін қабылдаған кезде артық дозаланудың қан кетулерсіз немесе басқа да жағымсыз реакцияларсыз сирек жағдайлары тіркелген. Сіңуі шектеулі болғандықтан, емдік дозадан артық, 50 мг-ға тең және одан жоғары дозаларды қолданған кезде, қан плазмасында оның орташа концентрациясының әрі қарай артуынсыз, препарат концентрациясының төмен деңгейлі платосының дамуы күтіледі.

Емі: ривароксабанның арнайы у қайтарғысы белгісіз. Артық дозаланған жағдайда ривароксабанның сіңуін төмендету үшін белсенділендірілген көмірді қолдануға болады. Плазма ақуыздарымен қарқынды түрде байланысатынын ескерсек, диализ жүргізген кезде ривароксабан шығарылмайды деп күтіледі.

Қан кетулерді емдеу

Егер ривароксабан қабылдап жүрген емделушіде қан кету түріндегі асқыну пайда болса, препараттың келесі қабылдануын кейінге қалдырған немесе, қажет болған жағдайда, осы препаратпен емдеуді тоқтатқан жөн. Ривароксабанның жартылай шығарылу кезеңі шамамен 5-13 сағатты құрайды. Емдеу қан кетудің ауырлығына және орныққан жеріне байланысты әр адамда жекелей болуы тиіс. Қажет болған кезде, механикалық компрессия сияқты (мысалы, мұрыннан көп қан кеткен кезде) тиісті симптоматикалық ем жүргізуді, тиімділігіне баға бере отырып, хирургиялық гемостазды, инфузиялық емді және гемодинамикалық демеуді, қан препараттарын (анемия немесе коагуляцияның пайда болуына байланысты, эритроцитарлық массаны немесе жаңадан мұздатып қатырылған плазманы) немесе тромбоциттерді қолдануға болады.

Егер жоғарыда көрсетілген шаралар қан кетуді тоқтата алмаса, төменде көрсетілген кері әсер ететін, мысалы, протромбинді жиынтықтың концентраты (РСС), белсендірілген протромбинді жиынтықтың концентраты (АРСС) немесе рекомбинантты VІІа (r-FVIIa) факторы сияқты ерекше прокоагулянттардың біреуі тағайындалуы мүмкін. Алайда қазіргі таңда Ксарелто® қабылдап жүрген емделушілерге осы препараттарды қолдану тәжірибесі тіпті шектеулі.

Протамин сульфаты және К витамині Ксарелтоның® ұюға қарсы белсенділігіне ықпалын тигізбейді деп шамаланады.

Ксарелтоны® қабылдап жүрген емделушілерде транексам қышқылын қолдану тәжірибесі шектеулі, ал аминокапрон қышқылы мен апротининді қолдану тәжірибесі жоқ.

Ксарелтоны® қабылдап жүрген емделушілерде десмопресин сияқты жүйелік гемостатикалық препараттарды қолданудың ғылыми тұрғыдан негізі немесе қолдану тәжірибесі жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Ал/ПП немесе Ал/ПВХ жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 5 және 10 таблеткадан. 5 таблеткасы бар пішінді ұяшықты 1 қаптама, 10 таблеткасы бар пішінді ұяшықты 1, 3 немесе 10 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30oС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты пайдалануға болмайды.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Байер Фарма АГ, Германия

51368 Леверкузен, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі

Байер Фарма АГ, Германия

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Байер КАЗ» ЖШС, Тимирязев к-сі, 42, «Экспо-Сити» бизнес орталығы, 15 пав.

050057 Алматы, Қазақстан Республикасы

тел. +7 727 258 80 40

факс: +7 727 258 80 39

e-mail: kz.claims@bayer.com

 

Прикрепленные файлы

450751611477976643_ru.doc 119.5 кб
180078421477977782_kz.doc 153.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники