Ксалкори® (200 мг)

МНН: Кризотиниб
Производитель: Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Кризотиниб (Crizotinib)
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020770
Информация о регистрации в РК: 02.09.2014 - 02.09.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 35 825.88 KZT

Инструкция

Торговое название

Ксалкори®

Международное непатентованное название

Кризотиниб

Лекарственная форма

Капсулы 200 мг и 250 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – кризотиниб 200 мг или 250 мг,

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), кальция гидрофосфат безводный,

натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат

корпус капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный

(E 172)

крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172)

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №1 с белым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами нанесенными черными чернилами: на корпусе - «CRZ 200» и крышечке - «Pfizer» (для дозировки 200 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №0 с розовым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами нанесенными черными чернилами: на корпусе - «CRZ 250» и крышечке - «Pfizer» (для дозировки 250 мг).

Содержимое капсул – порошок от белого до светло-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие.

Ингибиторы протеинкиназы. Кризотиниб.

Код ATХ L01XE16

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТCmax) составляет 4-6 ч. При приеме два раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %. Пища с высоким содержанием жиров снижает величины AUCinf и Cmax после приема однократной дозы 250 мг кризотиниба приблизительно на 14 %. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения (Vss) кризотиниба составляет 1 772 л после внутривенного введения в дозе 50 мг, что свидетельствует о значительном распределении в ткани из плазмы крови.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91 % и не зависит от концентрации лекарственного препарата. Проведенные исследования позволяют предположить, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Метаболизм

Исследования in vitro

Основными ферментами, участвующими в метаболическом клиренсе кризотиниба являются CYP3A4 и CYP3A5. Основной метаболический путь препарата у человека - окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и деалкилирование по атому О с последующей конъюгацией фазы 2 O-деалкилированных метаболитов.

В исследованиях на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A, активность которого изменяется во времени. В клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Однако в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами ферментов UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследования на гепатоцитах человека показали, что в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные опосредованным кризотинибом ингибированием метаболизма препаратов, которые являются субстратами CYP1A2.

Выведение

После приема однократной дозы кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови (T1/2)у пациентов составляет 42 часа.

После приема однократной дозы 250 мг кризотиниба 63 % и 22 % дозы было обнаружено в фекалиях и моче соответственно. В неизмененном виде с фекалиями и мочой было выведено 53 % и 2,3 % принятой дозы соответственно.

Совместный прием с препаратами, являющимися субстратами для белков-переносчиков

Кризотиниб ингибирует P-гликопротеин (P-gp) in vitro, поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых препаратов, которые являются субстратами P-gp. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2 in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2.

В клинически значимых концентрациях кризотиниб in vitro не ингибировал транспортные белки человека OATP1B1 или OATP1B3, обеспечивающие транспорт веществ в клетки печени, или транспортные белки человека OAT1 или OAT3, отвечающие за транспорт веществ в клетки почек. В связи с этим, вероятность лекарственных взаимодействий в результате опосредованного кризотинибом ингибирования транспорта в клетки печени или почек лекарственных веществ, являющихся субстратами названных транспортных белков, маловероятна.

Влияние на другие транспортные белки

Кризотиниб в клинически значимых концентрациях in vitro не ингибирует белок BSEP.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Так как кризотиниб подвергается интенсивному метаболическому преобразованию в печени, при нарушении функции печени существует вероятность повышения концентраций кризотиниба в плазме крови. Однако применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в этих исследованиях, продемонстрировал, что исходные уровни общего билирубина или АСТ не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой (60 ≤ клиренс креатинина (КлКр) < 90 мл/мин) и умеренной степени (30 ≤ КлКр < 60 мл/мин) коррекцию начальной дозы препарата проводить не рекомендуется.

После однократного приема кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин), не нуждавшихся в перитонеальном диализе или гемодиализе, показатели AUC и Cmax кризотиниба увеличиваются на 79 % и 34 % соответственно, по сравнению с этими же показателями у пациентов с нормальной функцией почек. При назначении кризотиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, не нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется коррекция дозы препарата.

Возраст

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата у пожилых пациентов ограничены.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Масса тела и пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, масса тела или пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемое значение AUC в равновесном состоянии (95 % доверительный интервал (ДИ)) было на 23-37 % выше у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов не азиатского происхождения. В целом, у пациентов азиатского происхождения нежелательные эффекты наблюдаются несколько чаще, чем у пациентов не азиатского происхождения, в том числе кисты почек, а также нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести.

Электрофизиология сердца

Способность кризотиниба увеличивать интервал QT оценивалась у всех пациентов, получавших кризотиниб по 250 мг два раза в сутки. Записывали серию из трех электрокардиограмм (ЭКГ) последовательно после однократной дозы и в равновесном состоянии, чтобы оценить влияние кризотиниба на интервалы QT. Было обнаружено, что у 16 из 1196 пациентов (1,3 %) интервал QTcF составлял ≥ 500 мс, а у 51 из 1165 пациентов (4,4 %) повышение относительно интервала QTcF на исходном уровне равнялось ≥ 60 мс (при автоматической оценке прибором для снятия ЭКГ).

Было проведено подисследование ЭКГ по изучению влияния кризотиниба на параметры ЭКГ с ручным измерением интервалов ЭКГ в слепом режиме с участием 52 пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые получали кризотиниб в дозе 250 мг два раза в сутки. У 11 (21 %) пациентов наблюдалось увеличение интервала QTcF от исходного уровня от ≥ 30 до < 60 мс и у 1 (2 %) пациента наблюдалось увеличение интервала QTcF на ≥ 60 мс от исходного уровня. Ни у одного пациента не отмечалось максимального значения QTcF ≥ 480 мс. Анализ основной тенденции показал, что все верхние предельные значения 90 % ДИ для среднего изменения интервала QTcF от исходного уровня во всех временных точках 1-го дня 2-го цикла составляли < 20 мс. Анализ фармакокинетики и фармакодинамики показал предположительное наличие связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. Кроме того, снижение частоты сердечных сокращений было связано с увеличением концентрации кризотиниба в плазме крови, при этом максимальное среднее уменьшение составляло 17,8 удара в минуту (уд./мин) по прошествии 8 часов в 1-й день 2-го цикла.

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы и его онкогенных вариантов (т. е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназы фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) и «Recepteur d’Origine Nantais», называемую «нантский» рецептор (RON). Кризотиниб в зависимости от концентрации способен подавлять активность киназы ALK и с-Met в биохимических тестах, а также ингибировать фосфорилирование и преобразовывать киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK), либо демонстрирующих амплификацию локусов генов ALK или МЕТ.

Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует со степенью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Клинические исследования

Рандомизированное исследование 1 фазы III

Применение кризотиниба в монотерапии при лечении распространенного ALK-положительного НМРЛ с метастазами в головной мозг или без метастазов изучали в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании фазы III (исследование 1). Первичной целью данного исследования было продемонстрировать, что кризотиниб в дозе 250 мг перорально два раза в сутки был более эффективен, чем стандартная химиотерапия во второй линии (пеметрексед в дозе 500 мг/м2 или доцетаксел в дозе 75 мг/м2) внутривенно (в/в) один раз в 21 день, с точки зрения увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, которые ранее получали только один режим химиотерапии на основе соединений платины по поводу распространенного НМРЛ. Наличие транслокации гена ALK у пациентов с НМРЛ подтверждалось перед рандомизацией в центральной лаборатории с помощью тестового набора для выявления перестроек с участием гена ALK методом флюоресцентной гибридизации («Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit»). У пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, преимущественным выбором была терапия пеметрекседом, за исключением случаев, когда пациенты получали пеметрексед в рамках своей предшествующей терапии или у них был плоскоклеточный рак. Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась ВБП, при этом явления прогрессирования заболевания определялись в результате независимой радиологической экспертизы (НРЭ). Вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО), определяемую по решению независимой радиологической экспертизы (НРЭ), длительность ответа (ДО), общую выживаемость (ОВ), вероятности выживаемости в течение 6 месяцев и 1 года и результаты, полученные путем анкетирования пациентов (РППАП). На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать прием назначенной терапии и после определенного с помощью НРЭ по Критериям Оценки Ответа при Солидных Опухолях (RECIST) прогрессирования заболевания, если считалось, что терапия приносит пациентам пользу. Пациенты, рандомизированные в группу химиотерапии, могли перейти в группу кризотиниба в случае определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, подтвержденного НРЭ. Полная анализируемая популяция в исследовании 1 включала 347 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ. 173 пациента были рандомизированы в группу кризотиниба (172 пациента получали кризотиниб) и 174 пациента были рандомизированы в группу химиотерапии (99 (58 %) пациентов получали пеметрексед и 72 (42 %) пациента получали доцетаксел). Рандомизация была стратифицирована в соответствии с общим состоянием по шкале ECOG (0-1, 2), наличием метастазов в головной мозг (имеются, отсутствуют) и предшествующей терапией ингибиторами тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (да, нет). Медиана длительности лечения в рамках исследования составляла 31 неделю в группе кризотиниба по сравнению с 12 неделями в группе химиотерапии.

Пятьдесят восемь из 84 (69 %) пациентов, получавших кризотиниб, и 17 из 119 (14 %) пациентов, получавших химиотерапию, продолжили терапию в течение по меньшей мере 3 недель после объективного прогрессирования заболевания.

Ключевые демографические и исходные характеристики пациентов в группах кризотиниба и химиотерапии данного исследования были сопоставимыми. Демографические характеристики общей исследуемой популяции были следующими: 56 % - женщины, медиана возраста составляла 50 лет, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (39 %) или 1 (52 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 45 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 33 % курили в прошлом и 63 % никогда не курили. Заболевание было охарактеризовано как метастатическое заболевание у 93 % пациентов, и у 93 % пациентов гистологический тип опухоли был определен как аденокарцинома.

Кризотиниб существенно увеличивал ВБП по сравнению с химиотерапией согласно оценке НРЭ (см. таблицу 1 и рисунок 1). Благоприятный эффект кризотиниба в отношении ВБП наблюдался во всех подгруппах, выделенных на основании исходных характеристик пациентов, таких как возраст, пол, раса, статус курильщика, время с момента постановки диагноза, оценка общего состояния по шкале ECOG, наличие метастазов в головной мозг и предшествующая терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Кризотиниб также существенно улучшал ЧОО (согласно оценке НРЭ) по сравнению с химиотерапией.

Медиана ДО составляла 32,1 недели (95 % ДИ: 26,4; 42,3) в группе лечения кризотинибом и 24,4 недели (95 % ДИ: 15,0, 36,0) в группе химиотерапии.

На время проведения анализа ВБП данные по общей выживаемости (ОВ) еще не были готовы. Предварительный анализ ОВ (без коррекции с учетом возможных искажающих эффектов перехода на другую терапию) не выявил статистически значимого различия между группами кризотиниба и химиотерапии. Из 174 пациентов в группе химиотерапии 112 (64,4 %) пациентов в дальнейшем проходили терапию кризотинибом.

Данные по эффективности, полученные в рандомизированном исследовании 1 фазы III, обобщены в таблице 1, а кривая Каплана - Мейера для ВБП показана на рисунке 1. Кривая Каплана - Мейера для ОВ приводится на рисунке 2.

Таблица 1. Данные по эффективности терапии распространенного ALK-положительного НМРЛ, полученные в рандомизированном исследовании 1 фазы III (полная анализируемая популяция)

Параметр ответа

Кризотиниб

(N = 173)

Химиотерапия

(N = 174)

Выживаемость без прогрессирования (по оценке НРЭ)

   

Количество с явлениями, n (%)

100 (58 %)

127 (73 %)

Тип явления, n (%)

   

Прогрессирование заболевания

84 (49 %)

119 (68 %)

Смертельный исход без объективного прогрессирования заболевания

16 (9 %)

8 (5 %)

Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ)

7,7 (6,0, 8,8)

3,0 a (2,6, 4,3)

ОР (95 % ДИ) б

0,49 (0,37, 0,64)

p-значение в

< 0,0001

Общая выживаемость г

   

Количество смертельных исходов, n (%)

49 (28 %)

47 (27 %)

Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ)

20,3 (18,1, НД)

22.8 (18,6, НД)

ОР (95 % ДИ) б

1,02 (0,68, 1,54)

p-значение в

0,54

Вероятность выживаемости через 6 месяцев, д % (95 % ДИ)

86,8 (80,4, 91,2)

83,8 (77,0, 88,7)

Вероятность выживаемости через 1 год,д % (95 % ДИ)

69,5 (60,6, 76,8)

71,8 (63,3, 78,7)

Ответ опухоли (по оценке НРЭ)

   

Частота объективного ответа % (95 % ДИ)

65 % (58, 72)

20 % е (14, 26)

p-значение ж

< 0,0001

Продолжительность ответа

 

Медиана д, месяцы (95 % ДИ)

7,4 (6,1, 9,7)

5,6 (3,4, 8,3)

ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал, НД - не достигнуто.

a) Медиана ВБП составляла 4,2 месяца (95 % ДИ: 2,8; 5,7) для пеметрекседа (ОР = 0,59; p = 0,0004 для Ксалкори® в сравнении с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95 % ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (ОР = 0,30; p < 0,0001 для Ксалкори ® в сравнении с доцетакселом).

б) На основании стратифицированного анализа пропорциональной регрессии рисков Кокса.

в) На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.

г) Промежуточный анализ ОВ, проведенный по данным 40 % явлений от общего количества, необходимого для заключительного анализа.

д) Оценка по методу Каплана - Мейера.

е) ЧОО составляла 29 % (95 % ДИ: 21 %, 39 %) для пеметрекседа (p < 0,0001 при сравнении с Ксалкори®) и 7 % (95 % ДИ: 2 %, 16 %) для доцетаксела (p < 0,0001 в сравнении с Ксалкори®).

ж) На основании стратифицированного критерия Кохрана - Мантеля -Хензеля.

Рисунок 1. Кривые Каплана - Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (по оценке НРЭ) для групп терапии в рандомизированном исследовании 1 фазы III (полная анализируемая популяция)

Рисунок 2. Кривые Каплана - Мейера для общей выживаемости для групп терапии в рандомизированном исследовании 1 фазы 3 (полная анализируемая популяция)

В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии заполнили опросники EORTC QLQ-C30 и LC-13 при включении в исследование и по меньшей мере один раз после первого визита.

Кризотиниб улучшал симптоматику, существенно увеличивая время до ухудшения (медиана: 5,6 месяца в сравнении с 1,4 месяца) у пациентов, сообщавших о симптомах боли в груди, одышки или кашля, по сравнению с химиотерапией (отношение рисков 0,54; 95 % ДИ: 0,40, 0,71; логранговое p-значение с поправкой Хохберга < 0,0001).

Рисунок 3. График Каплана - Майера для времени до увеличения интенсивности боли (в грудной клетке), одышки или кашля (комбинированная конечная точка) для групп лечения (популяция, для которой имелись результаты, полученные путем анкетирования пациентов)

Кризотиниб продемонстрировал существенно более значимое улучшение от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в отношении алопеции (циклы со 2 по 15; p < 0,05), кашля (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), одышки (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), кровохарканья (циклы со 2 по 20; p < 0,05), боли в руке или плече (циклы со 2 по 20; p < 0,0001), боли в грудной клетке (циклы со 2 по 20; p < 0,0001) и боли в других частях тела (циклы со 2 по 20; p < 0,05). Кризотиниб привел к значительно меньшему ухудшению от исходного уровня степени тяжести периферической нейропатии (циклы с 6 по 20; p < 0,05), дисфагии (циклы с 5 по 11; p < 0,05) и стоматита (циклы со 2 по 20; p < 0,05) по сравнению с химиотерапией.

В целом кризотиниб улучшал общее качество жизни, при этом в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии наблюдалось статистически значимое более выраженное улучшение от исходного уровня (циклы со 2 по 20; p < 0,05).

Исследования в одной группе с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ

Применение Ксалкори® в монотерапии для лечения распространенного ALK-положительного НМРЛ изучалось в 2 многоцентровых, международных неконтролируемых исследованиях (исследования А и B). Из включенных в эти исследования пациентов описанные ниже пациенты ранее получали системную терапию по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания. Первичной конечной точкой оценки эффективности в обоих исследованиях была ЧОО в соответствии с критериями RECIST. Вторичные конечные точки включали время до ответа опухоли (ВДОО), ДО, ВБП и ОВ.

Пациенты получали кризотиниб в дозе 250 мг перорально два раза в сутки.

Для включения в клиническое исследование А у пациентов с распространенным НМРЛ должна быть подтверждена транслокация гена ALK. ALK-положительный статус НМРЛ определялся с помощью ряда клинических анализов, выполняемых в лечебном учреждении. В исследование А на дату окончания сбора данных было включено 149 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее уже получавших лечение по поводу ALK-положительного распространенного НМРЛ. Демографические характеристики были следующими: 50 % - женщины, медиана возраста составляла 51 год, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (32 %) или 1 (55 %), 61 % принадлежали к европеоидной расе и 30 % были азиатского происхождения, менее 1 % курили во время проведения исследования, 27 % курили в прошлом и 72 % никогда не курили. Характеристики заболевания: в 94 % случаев - метастатическое заболевание, у 98 % злокачественных новообразований гистологический тип был классифицирован как аденокарцинома. Медиана продолжительности лечения составляла 42 недели.

Для включения в клиническое исследование В у пациентов с распространенным НМРЛ должен быть подтвержден ALK-положительный статус. У большинства пациентов ALK-положительный статус НМРЛ определялся с использованием тестового набора «Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit». В исследовании B на дату окончания сбора данных получали лечение кризотинибом 934 пациента с распространенным ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики были следующими: 57 % - женщины, медиана возраста - 52 года, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0/1 (82 %) или 2/3 (18 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 44 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 30 % курили в прошлом и 66 % никогда не курили. Характеристики заболевания: 92 % - метастатическое заболевание, гистологический тип в 94 % злокачественных новообразований был классифицирован как аденокарцинома. Медиана продолжительности терапии таких пациентов составила 23 недели. На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать прием назначенной терапии и после определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, если продолжение лечения было обосновано соотношением пользы и риска. 77 из 106 пациентов (73 %) продолжали терапию кризотинибом в течение по меньшей мере 3 недель после объективного прогрессирования заболевания.

765 пациентов (82 %) из исследования B, ранее получавшие лечение по поводу распространенного ALK-положительного НМРЛ, подходили для оценки ответа, а также были идентифицированы с использованием того же метода флуоресцентной гибридизации in situ, который применялся в рандомизированном исследовании 1 фазы III. Было зарегистрировано 8 полных ответов и 357 частичных ответов, что соответствовало ЧОО 48 %. Медиана ДО составляла 47,3 недели. В 83 % случаев объективные ответы опухоли были достигнуты в течение первых 12 недель терапии.

Основные данные оценки эффективности из исследований А и В приводятся в таблице 2.

Таблица 2. Основные данные для оценки эффективности из исследований А и В.

Параметр оценки эффективности

Исслед. A

(N = 125)

ИсследB (N = 765)

Частота объективного ответа a [% (95 % ДИ]

60 (51, 69)

48 (44, 51)

Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недели

7,9 (2,1, 39,6)

6,1 (3, 49)

Продолжительность ответа б [медиана (95 % ДИ)], недели

48,1 (35,7, 64,1)

47,3 (36, 54)

Выживаемость без прогрессирования заболевания б [медиана (95 % ДИ)], месяцы

9,2 (7,3, 12,7)

7,8 (6,9, 9,5)в

Медиана ОВ

Не достигнуто

Не достигнуто

Вероятность ОВ через 12 месяцев б [% (95 % ДИ)]

72 (63, 80)

66,5 (62, 70,6)в

ДИ - доверительный интервал.

a) Ответ не поддавался оценке у 4 пациентов в исследовании A и у 42 пациентов в исследовании B.

б) Оценка по методу Каплана - Мейера.

в) Данные по ВБП и ОВ в исследовании B включали 807 пациентов популяции анализа безопасности, у которых наличие мутации определяли с помощью метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Гистологически подтвержденное отсутствие аденокарциномы

В рандомизированное исследование 1 фазы III были включены 12 пациентов, ранее проходивших терапию по поводу распространенного ALK-положительного НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа. Эта подгруппа была слишком мала для того, чтобы можно было сделать достоверные выводы.

В исследованиях А и В получены данные для оценки ответа только по 48 пациентам, которые ранее получали терапию по поводу НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа. Частичный ответ наблюдался у 20 из этих пациентов с ЧОО 42 %, что было меньше величин ЧОО, полученных в исследованиях А (60 %) и В (48 %).

Пациенты пожилого возраста

Из 172 пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, 27 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 149 пациентов в исследовании A 20 (13 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 934 пациентов в исследовании В 152 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше. В рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A или исследовании B пациенты в возрасте 85 лет или старше отсутствовали в группе кризотиниба.

Пациенты с метастазами в головной мозг

В рандомизированное исследование 1 фазы III были включены 52 пациента, принимавших кризотиниб и 57 получавших химиотерапию пациентов, которые ранее получали или не получали терапию по поводу бессимптомных метастазов в головной мозг (МГМ). Частота контроля заболевания (ЧКЗ) через 12 недель определялась как лучший ответ за весь период в виде подтвержденного полного ответа (ПО), подтвержденного частичного ответа (ЧО) или подтвержденной стабилизации заболевания (СЗ) на 12-й неделе. ЧКЗ для внутричерепных (ВЧ) опухолевых очагов на 12-й неделе составляла 65 % и 46 % в группе кризотиниба и в группе химиотерапии соответственно.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по контролю лекарственных средств отказалось от права требовать исполнения обязательства подачи результатов исследований препарата Ксалкори® во всех подгруппах пациентов детского возраста с НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого) в связи с тем, что рак легких включен в список заболеваний, для которых не требуется проведение исследований для пациентов детского возраста, и это заболевание, как правило, не наблюдается в группе детских пациентов.

Регистрация

Данный препарат был зарегистрирован по так называемой схеме «условной регистрации». Это означает, что ожидается дальнейшее проведение исследований по этому препарату, включая окончательные результаты по ОВ рандомизированного исследования 1 фазы III. Европейское агентство по контролю лекарственных средств будет продолжать изучение информации по данному препарату не реже одного раза в год и соответствующим образом обновлять базу данных.

Показания к применению

- лечение взрослых, ранее получавших лечение по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), у которых обнаружена экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (ALK)

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ксалкори® должно начинаться и осуществляться строго под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов.

Анализ перестроек гена ALK

Для отбора пациентов для лечения препаратом Ксалкори® необходим точный и валидированный метод выявления перестроек гена ALK, который позволит избежать ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов анализа.

ALK-положительный статус НМРЛ должен быть установлен до начала терапии препаратом Ксалкори® . Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей опыт в проведении такого исследования.

Способ применения

Препарат принимается перорально.

Капсулы следует глотать целиком, предпочтительно с водой, их не следует раздавливать, растворять или открывать. Препарат Ксалкори® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Следует исключить грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это повышает концентрацию препарата Ксалкори® в плазме, также следует исключить прием зверобоя, так как он снижает концентрацию кризотиниба в плазме крови.

Режим дозирования

Рекомендуемый режим дозирования препарата Ксалкори® - 250 мг два раза в сутки (суточная доза 500 мг) в течение длительного времени.

Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее, чем за 6 часов до приема следующей дозы - в этом случае пропущенную дозу принимать не следует. Не следует принимать 2 дозы сразу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Коррекция дозы препарата

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба.

При необходимости дозу Ксалкори® следует снизить до 200 мг два раза в сутки. Если необходимо дальнейшее снижение дозы, то, с учетом индивидуальной безопасности и переносимости, дозу можно снизить до 250 мг с приемом один раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы для гематологической и негематологической токсичности представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3.

Изменение дозы препарата Ксалкори® - гематологическая токсичность а, б

Степень

тяжести по

CTCAE в

Режим дозирования Ксалкори®

3-я степень

Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить по той же схеме дозирования

4-я степень

Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить в дозе 200 мг два раза в сутки г

a за исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

б для пациентов с нейтропенией и лейкопенией.

в критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

г в случае рецидива следует приостановить прием препарата до выздоровления до степени ≤ 2, затем возобновить прием в дозе 250 мг один раз в сутки. В случае дальнейшего рецидива 4-й степени тяжести препарат Ксалкори® следует отменить.

Таблица  4.

Изменение дозы препарата Ксалкори® - негематологическая токсичность

Степень тяжести по CTCAE a

Режим дозирования Ксалкори®

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) 3-й или 4-й степени при уровне общего билирубина ≤ 1-й степени.

 

Приостановить прием до ≤  1-й степени выздоровления или до исходного уровня, затем возобновить в дозе 250 мг один раз в сутки с ее увеличением до 200 мг два раза в сутки при клинической переносимости б

Повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й, 3-й или 4-й степени с одновременным повышением уровня общего билирубина 2-й, 3-й или 4-й степени (при отсутствии холестаза или гемолиза).

Полная отмена препарата Ксалкори®

 

Пневмонит/интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) любой степени

 

Временно прекратить прием препарата при подозрении на пневмонит/ИБЛ и полностью отменить его при подтверждении пневмонита/ИБЛ, связанных с лечением в

Удлинение интервала QTc 3-й степени

 

Приостановить до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени, определить уровень электролитов и откорректировать его при необходимости, а затем возобновить в дозе 200 мг два раза в сутки б

Удлинение интервала QTc 4-й степени

Полная отмена препарата Ксалкори®

Брадикардия 2-й или 3-й степени тяжести в, г

Симптоматическая брадикардия, может быть тяжелой и значимой с медицинской точки зрения, показано медицинское вмешательство

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приостановить прием препарата Ксалкори® до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени тяжести или до восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более.

Оценить сопутствующие лекарственные препараты, которые способны вызывать брадикардию, также как и антигипертензивные препараты.

При выявлении способствовавшего возникновению брадикардии сопутствующего лекарственного препарата и его отмене или коррекции дозы возобновить прием кризотиниба в предыдущей дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более.

Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен, или применение способствовавших возникновению брадикардии сопутствующих лекарственных препаратов не прекращено, или их доза не скорректирована, возобновить применение кризотиниба в уменьшенной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более.

Брадикардия 4-й степени тяжести в, г, д

Опасные для жизни последствия, показано неотложное вмешательство.

 

 

 

 

 

Полностью отменить кризотиниб, если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен.

Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат выявлен, и его прием прекращен или его доза скорректирована, возобновить прием кризотиниба в дозе 250 мг один раз в сутки после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более с осуществлением частого наблюдения.

   

a критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

б следует полностью приостановить прием препарата Ксалкори® в случае дальнейшего рецидива ≥ 3-й степени тяжести.

в см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия».

г частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд./мин).

д полная отмена препарата в связи с рецидивом.

Нарушение функции печени

Применение препарата Ксалкори® у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Клинические исследования не проводились на пациентах с уровнем АСТ или АЛТ, превышающим в 2,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или превышающим в 5,0 раз ВГН вследствие основного злокачественного заболевания, или с уровнем общего билирубина, превышающим в 1,5 раза ВГН.

Лечение препаратом Ксалкори® следует проводить с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени. Препарат Ксалкори® не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой (60 ≤ КлКр < 90 мл/мин) и умеренной степени (30 ≤ КлКр < 60 мл/мин) коррекцию начальной дозы препарата проводить не рекомендуется, поскольку популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых изменений воздействия препарата Ксалкори® в равновесном состоянии у пациентов данной группы.

У пациентов с тяжелым нарушением (КлКр < 30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может быть повышена. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, необходимо изменить дозу препарата Ксалкори® до 250 мг внутрь один раз в сутки. После, как минимум, 4-х недель лечения доза препарата может быть увеличена до 200 мг два раза в сутки, исходя из индивидуальной безопасности и переносимости.

Пациенты пожилого возраста

В целом различий в безопасности и эффективности при сравнении пациентов пожилого возраста с более молодыми пациентами выявлено не было.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Ксалкори® у детей не установлена. Данные отсутствуют.

Побочные действия

При применении препарата Ксалкори® побочные действия были классифицированы по частоте их проявления на следующие группы: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100).

Очень часто(≥ 1/10)

- нейтропения а, анемия б

- пониженный аппетит 

- нейропатия в, дисгевзия

- головокружение г

- нарушение зрения д

- рвота, тошнота, диарея, запор

- повышенная утомляемость, отек к

- повышенный уровень трансаминаз з

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- лейкопения

- гипофосфатемия

- удлинение интервала QT на ЭКГ, брадикардия е, обморок

- интерстициальная болезнь легких ж

- диспепсия

- сыпь

- киста почки и

- повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

- печеночная недостаточность

- перфорация желудочно-кишечного тракта

Случаи, зарегистрированные под групповыми терминами.

a нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов)

б анемия (пониженный уровень гемоглобина)

в нейропатия (дизестезия, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия, чувство жжения кожи).

г головокружение (нарушение равновесия, постуральное головокружение)

д нарушение зрения (диплопия, фотофобия, фотопсия, нечеткое зрение, снижение остроты зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела)

е брадикардия (синусовая брадикардия)

ж интерстициальная болезнь легких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит)

з повышенные уровни трансаминаз (повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень гаммаглутамилтрансферазы, нарушение функции печени)

и киста почки

к отек (отек лица, генерализованный отек, местная припухлость, местный отек, периферический отек, периорбитальный отек).

Описание выборочных нежелательных реакций

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Тошнота, диарея, рвота и запор были самыми частыми побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Медиана времени до возникновения тошноты и рвоты составляло от 2 до 3 дней. Большинство из этих явлений были легкими или умеренными по степени тяжести, и их частота снижалась через 3-4 недели. Поддерживающее лечение должно включать применение противорвотных препаратов. Диарея и запор были преимущественно легкими или умеренными по степени тяжести. Поддерживающая терапия при диарее и запоре должна включать применение стандартных противодиарейных и слабительных препаратов соответственно.

В клинических исследованиях кризотиниба сообщалось о явлениях перфорации органов желудочно-кишечного тракта. Были зарегистрированы сообщения о случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом в ходе пострегистрационного применения Ксалкори®.

Удлинение интервала QT

Интервал QTcF (скорректированный по методу Фридеричиа) ≥ 500 мс был зарегистрирован у 5 (3,4 %) и 10 (1,1 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и в исследовании B соответственно, и максимальное удлинение интервала QTcF относительно исходного уровня на ≥ 60 мс наблюдалось у 9 (6,3 %) и 38 (4,3 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы 3 и в исследовании B соответственно. В рандомизированном исследовании 1 фазы III удлинение интервала QT на электрокардиограмме любой причинной обусловленности 3-й или 4-й степени было зарегистрировано у 6 (3,5 %) пациентов.

В подисследовании с изучением данных ЭКГ с одной группой при использовании ручного измерения параметров ЭКГ в слепом режиме у 11 (21 %) пациентов наблюдалось удлинение интервала QTcF от исходного уровня от ≥ 30 до < 60 мс, и у 1 (2 %) пациента наблюдалось удлинение интервала QTcF на ≥ 60 мс от исходного уровня. Ни у одного пациента не отмечалось максимального значения QTcF ≥ 480 мс. Анализ основной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение значения QTcF от исходного уровня составило 12,3 мс (95 % ДИ 5,1–19,5 мс, среднее значение, полученное методом наименьших квадратов [МНК], из дисперсионного анализа (ANOVA)), и произошло через 6 часов после приема дозы в 1-й день 2-го цикла. Все верхние предельные значения 90 % ДИ для среднего изменения интервала QTcF от исходного уровня во все временные точки 1-го дня 2-го цикла составляли < 20 мс.

Удлинение интервала QT может приводить к аритмиям и является фактором риска внезапной смерти. Удлинение интервала QT может клинически проявляться в виде брадикардии, головокружения и обморока. Электролитные нарушения, обезвоживание и брадикардия могут дополнительно повышать риск удлинения интервала QTc, и по этой причине у пациентов с токсическими явлениями со стороны ЖКТ рекомендуется периодически проводить мониторинг с помощью ЭКГ и определения уровней электролитов.

Брадикардия

Возникающая в ходе терапии брадикардия любой причинной обусловленности наблюдалась у 8 (5 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 13 (9 %) и 108 (10 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно.

Частота пульса < 50 ударов в минуту отмечалась у 19 из 170 (11 %) пациентов в исследовании 1, 26 из 144 (18 %) пациентов в исследовании A и 90 из 890 (10 %) пациентов в исследовании B. Следует выполнить тщательную оценку применения сопутствующих лекарственных средств, вызывающих брадикардию. Терапию пациентов, у которых возникла симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Влияние на зрение

Возникающее в ходе терапии нарушение зрения любой причинной обусловленности, наиболее часто - ухудшение зрения, фотопсия, нечеткость зрения и плавающие помутнения стекловидного тела, отмечалось у 103 (60 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и у 99 (66 %) и 513 (55 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. Это явление было зарегистрировано как легкое (96 %), умеренное (3 %) и тяжелое (< 1 %), а медиана времени до возникновения составляло 5 дней, 15 дней и 7 дней в исследованиях 1, A и B соответственно. Временное прекращение терапии не потребовалось ни одному из пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и потребовалась 1 пациенту в исследовании А и 4 пациентам в исследовании В. У одного пациента в рандомизированном исследовании 1 фазы III и у 1 пациента в исследовании B в связи с нарушением зрения была снижена доза препарата. Ни одному пациенту в исследованиях 1, A или B не потребовалась полное прекращение терапии кризотинибом из-за нарушения зрения.

На основании данных «Опросника по оценке зрительных симптомов» (VSAQ-ALK), в рандомизированном исследовании 1 фазы III у пациентов, принимавших препарат Ксалкори®, частота возникновения расстройства зрения была выше, чем у пациентов, которым проводили химиотерапию. Проявление нарушений зрения обычно начиналось в течение первой недели приема препарата. Расстройства зрения наблюдались у большинства пациентов в группе препарата Ксалкори® в рамках исследования 1 фазы III (> 50 %); они возникали с частотой каждые 4-7 дней в неделю, длились до 1 минуты и оказывали незначительное влияние или совсем не влияли на повседневную активность (оценки 0-3 из 10), о чем свидетельствуют данные заполненного пациентами опросника.

Было проведено офтальмологическое подисследование с использованием специальных офтальмологических оценок в определенных временных точках у 54 пациентов с ALK-положительным НМРЛ, которые получали кризотиниб в дозе 250 мг два раза в сутки. 38 (70,4 %) из 54 пациентов испытывали нежелательное явление любой причинной обусловленности, возникшее после начала терапии, в системно-органном классе «Нарушения со стороны органа зрения»; из них 30 пациентов прошли офтальмологические обследования. У 14 (36,8 %) из 30 пациентов отмечалась офтальмологическая патология любого типа, и у 16 (42,1 %) пациентов не отмечалось офтальмологических изменений. Наиболее частые изменения касались биомикроскопии, выполненной с помощью щелевой лампы (21,1 %), обследования глазного дна (15,8 %) и остроты зрения (13,2 %). Уже имевшаяся офтальмологическая патология и сопутствующие заболевания, которые могли внести вклад в офтальмологические изменения, отмечались у многих пациентов; таким образом, установить убедительную причинно-следственную связь с кризотинибом не представлялось возможным. Изменений, связанных с количеством клеток в водянистой влаге и оценкой опалесценции водянистой влаги в передней камере, не было. Нарушения зрения, связанные с кризотинибом, по всей видимости, не были связаны с изменениями в оптимально скорректированной остроте зрения, стекловидном теле, сетчатке или зрительном нерве.

Если нарушение зрения сохраняется или усиливается, следует рассмотреть необходимость проведения офтальмологического обследования.

Влияние на нервную систему

Возникшая после начала лечения нейропатия любой причинной обусловленности (определение см. в разделе «Побочные действия») наблюдалась у 33 (19 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 36 (24 %) и 178 (19 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. Дисгевзия также часто регистрировалась в этих исследованиях и в основном была 1-й степени тяжести.

Киста почки

Возникшая после начала лечения сложная киста почки любой причинной обусловленности была зарегистрирована у 7 (4 %) пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III, а также у 1 (< 1 %) и 12 (1 %) пациентов в исследованиях A и B соответственно. У некоторых пациентов наблюдалась кистозная инвазия вне пределов почки. У пациентов с развившейся кистой почки следует рассмотреть необходимость периодического мониторинга с использованием методов визуализации и выполнения анализа мочи.

Нейтропения и лейкопения

Нейтропения 3-й или 4-й степени была отмечена у 13 %, 6 % и 11 % пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B соответственно. Медиана времени до возникновения нейтропении любой степени тяжести составляла 43, 197 и 47 дней соответственно; медиана времени до возникновения нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 165, 197 и 64 дня соответственно. Нейтропения сопровождалась снижением дозы у 2 %, 1 % и 3 % пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B соответственно. Нейтропения была связана с полной отменой препарата у < 1 % пациентов в исследовании B. В исследовании A и рандомизированном исследовании 1 фазы III случаев полной отмены лечения в связи с нейтропенией зарегистрировано не было. Менее чем у 1 % пациентов в рамках клинических исследований кризотиниба была зарегистрирована фебрильная нейтропения.

Лейкопения 3-й или 4-й степени наблюдалась у 2 % пациентов как в рандомизированном исследовании 1 фазы III, так и в исследовании B, а также у < 1 % пациентов в исследовании A. В рандомизированном исследовании 1 фазы III, исследовании A и исследовании B медиана времени до возникновения лейкопении любой степени тяжести составляла 64, 75 и 43 дня соответственно; медиана времени до возникновения лейкопении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 373, 299 и 75 дней соответственно.

Лейкопения сопровождалась снижением дозы у < 1 % пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы III и исследовании B. В исследовании A снижения дозы препарата в связи с лейкопенией не проводилось. Лейкопения не сопровождалась полной отменой терапии ни у одного из пациентов в рандомизированном исследовании 1 фазы 3, исследовании A или исследовании B.

В рандомизированном исследовании 1 фазы III усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой 5 % и 13 % соответственно. В исследовании A усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой < 3 % и 8 % соответственно. В исследовании B усугубление снижения количества лейкоцитов и нейтрофилов до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось с частотой < 3 % и 8 % соответственно.

Общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, следует проводить согласно клиническим показаниям и повторять чаще, если наблюдаются отклонения 3-й или 4-й степени или если происходит повышение температуры или развивается инфекция, а также у пациентов, у которых развиваются отклонения от нормы результатов общего анализа крови.

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска его применения. Всех пациентов и медицинских работников просят сообщать о любых нежелательных реакциях, выявленных во время приема Ксалкори® по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

- гиперчувствительность к кризотинибу или к любому из вспомогательных

веществ

- тяжелое нарушение функции печени

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Препараты, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Совместный прием кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Совместный прием однократной дозы препарата Ксалкори® 150 мг перорально с кетоконазолом (200 мг два раза в сутки), сильным ингибитором CYP3A, приводил к увеличению системной экспозиции кризотиниба, при этом значения AUCinf и Cmax кризотиниба были соответственно в 3,2 и 1,4 раза выше, чем при отдельном приеме кризотиниба.

Поэтому следует избегать комбинирования препарата Ксалкори® с сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как определенные ингибиторы протеаз, например атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, определенные азоловые противогрибковые препараты, такие как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, определенные макролиды, такие как кларитромицин, телитромицин и тролеандомицин.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию Ксалкори® в плазме крови, поэтому их совместный прием следует исключить.

Кроме того, не установлено влияние ингибиторов CYP3A на экспозицию кризотиниба в равновесном состоянии.

Препараты, которые могут снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Совместный прием однократной дозы Ксалкори® 250 мг и рифампицина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора CYP3A4, приводит к снижению на 82 % и 69 %, соответственно величин AUCinf и Cmax для кризотиниба в сравнении с этим величинами при приеме одного кризотиниба. Совместный прием Ксалкори® с сильными индукторами CYP3A приводит к снижению концентрации кризотиниба в плазме крови. Следует исключить совместный прием с препаратом Ксалкори® сильных индукторов CYP3A, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой. Кроме того, не установлено влияние индукторов CYP3A на экспозицию Ксалкори® в равновесном состоянии.

Совместное применение с лекарственными препаратами, повышающими pH желудка

Растворимость Ксалкори® в водных растворителях зависит от значения pH, при этом более низкое (кислотное) значение pH приводит к более высокой растворимости. Однократный прием препарата Ксалкори® в дозе 250 мг после лечения эзомепразолом в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общего воздействия кризотиниба (AUCinf) примерно на 10 % и не влияет на максимальное воздействие (Cmax); степень изменения общего воздействия не является клинически значимой. Таким образом, при совместном применении Ксалкори® с препаратами, повышающими значение pH в желудке (такими как ингибиторы протонной помпы, H2-блокаторы или антациды), коррекции начальной дозы не требуется.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться под действием кризотиниба

После 28 дней приема Ксалкори® в дозе 250 мг два раза в сутки у пациентов с раком величина AUC для перорально принимаемого мидазолама была в 3,7 раза выше, чем при индивидуальном приеме мидазолама, свидетельствуя о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Поэтому следует исключить совместный прием препарата Ксалкори® и субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая, помимо прочего, альфентанил, цизаприд, циклоспорин, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус. Если необходим совместный прием, следует обеспечить тщательный контроль клинических показателей.

Исследования in vitro показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому Ксалкори® может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз).

Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать регулируемые Х-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростанов (CAR) ферменты, например CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1. Однако индуцирование in vivo не наблюдалось, когда кризотиниб принимался совместно с маркерным субстратом CYP3A - мидазоламом. Ксалкори® следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, которые метаболизируются преимущественно этими ферментами. Следует отметить, что при одновременном применении с Ксалкори® возможно уменьшение эффективности пероральных контрацептивов.

Исследования in vitro также продемонстрировали, что кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, метаболизирующихся преимущественно ферментом UGT1A1 (например, ралтегравира и иринотекана) или ферментом UGT2B7 (например, морфина и налоксона).

Исходя из результатов исследования in vitro, прогнозируется, что кризотиниб будет ингибировать P-gp кишечника. Поэтому совместный прием кризотиниба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции. При приеме кризотиниба совместно с этими препаратами рекомендуется обеспечить тщательный клинический контроль. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2 in vitro. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (например, метформина и прокаинамида).

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдалось удлинение интервала QT. Таким образом, совместное применение кризотиниба с препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с препаратами, индуцирующими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades de pointes) (например, класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др.). В случае совместного приема с такого типа препаратами следует осуществлять контроль интервала QT.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях брадикардии, поэтому кризотиниб следует с осторожностью применять одновременно с другими препаратами, вызывающими брадикардию (например, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, бета-блокаторами, клонидином, гуанфацином, дигоксином, мефлохином, антихолинэстеразными средствами, пилокарпином), из-за опасности чрезмерной брадикардии.

Сильные ингибиторы/индукторы цитохрома CYP3A4 и субстраты цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Следует исключить совместное применение кризотиниба с сильными ингибиторами/индукторами цитохрома CYP3A4 и субстратами цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Следует избегать применения кризотиниба в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию, лекарственными препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и/или антиаритмическими средствами.

Особые указания

Гепатотоксичность

Были зарегистрированы случаи гепатотоксичности с летальным исходом, вызванной лекарственным препаратом. Эти случаи были зарегистрированы во время лечения препаратом Ксалкори® менее чем у 1 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях. Одновременное повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН и уровня общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН без повышения уровня щелочной фосфатазы наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Повышения уровней АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 17 % пациентов, получавших Ксалкори®, в сравнении с 4 % пациентов, получавших химиотерапию, в рандомизированном исследовании 1 фазы III. Повышение уровня АЛТ 3-й или 4-й степени наблюдалось у 7 % пациентов в исследовании A и у 8 % пациентов в исследовании B. Повышения уровней 3-й или 4-й степени были обычно обратимыми при приостановке приема препарата. Двум пациентам в рандомизированном исследовании 1 фазы III (1 %), 1 пациенту в исследовании А (< 1 %) и 5 пациентам в исследовании В (< 1 %) потребовалась полная отмена препарата. Повышение уровня трансаминаз происходило обычно в первые 2 месяца лечения. По данным исследования A, исследования B и рандомизированного исследования 1 фазы III, медиана времени до возникновения повышенных уровней трансаминаз 1-й или 2-й степени находилось в диапазоне от 22 до 26 дней. Медиана времени до возникновения повышенных уровней трансаминаз 3-й или 4-й степени находилось в диапазоне от 30 до 43 дней. Препарат Ксалкори® не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (в том числе у пациентов с уровнем общего билирубина более чем в 3 раза превышающим ВГН, независимо от уровней АЛТ/АСТ). Биохимические показатели функции печени, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует определять один раз в неделю в течение первых 2 месяцев терапии, а затем - один раз в месяц и по клиническим показаниям, а также чаще при повышении показателей до 2-й, 3-й или 4-й степени.

У пациентов следует проводить мониторинг для выявления гепатотоксичности и осуществлять терапию в соответствии с рекомендациями в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, могут возникать случаи тяжелых, угрожающих жизни и (или) завершившихся летальным исходом интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита. Все эти случаи, как правило, имели место в течение 2 месяцев после начала лечения. Необходимо контролировать состояние пациентов с легочными симптомами, указывающими на интерстициальную болезнь легких/пневмонит. В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких/пневмонит лечение препаратом Ксалкори® должно быть приостановлено. Лекарственные ИБЛ/пневмонит следует рассматривать в качестве возможного диагноза при дифференциальной диагностике у пациентов со следующими схожими с ИБЛ состояниями: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазия. Следует исключить другие причины возникновения пневмонита, и если у пациента диагностирован пневмонит, связанный с лечением, лечение препаратом Ксалкори® должно быть полностью отменено.

Удлинение интервала QT

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Ксалкори®, наблюдалось удлинение интервала QTс, которое может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) или внезапной смерти. Пользу и потенциальный риск лечения кризотинибом следует учитывать перед началом терапии у пациентов с изначально присутствующей брадикардией, предрасположенностью к удлинению интервала QTс в анамнезе, у пациентов, одновременно принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, и у пациентов с имеющейся болезнью сердца, брадикардией и (или) нарушениями электролитного обмена (например, вследствие диареи или рвоты). Препарат Ксалкори® следует с осторожностью применять у таких пациентов, и при его применении требуется регулярное проведение электрокардиографии (ЭКГ), определение уровней электролитов и контроль функции почек. При использовании препарата Ксалкори® следует провести ЭКГ и определить уровни электролитов (например, кальция, магния и калия) непосредственно перед приемом первой дозы препарата, а также рекомендуется периодически проводить ЭКГ и определять уровни электролитов, особенно в начале лечения при наличии рвоты, диареи, обезвоживания или нарушении функции почек. При необходимости проводят коррекцию уровней электролитов. При удлинении интервала QTc на 60 мсек или более относительно исходного уровня, если при этом QTc составляет < 500 мсек, следует приостановить прием кризотиниба и обратиться за рекомендациями к кардиологу. Если интервал QTc составляет 500 мсек или более, необходимо немедленно обратиться за рекомендациями к кардиологу.

Брадикардия

В рамках клинических исследований возникшая в ходе терапии брадикардия любой причинной обусловленности была отмечена у 5-10 % пациентов, получавших кризотиниб. У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, может развиться симптоматическая брадикардия (такими как обморок, головокружение и гипотензия). Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений с ее урежением может не развиваться, пока не пройдет несколько недель после начала терапии. Следует во всех возможных случаях избегать применения кризотиниба в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию (например, бета-блокаторами, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, клонидином и дигоксином), поскольку это увеличивает риск развития симптоматической брадикардии. Необходимо регулярно определять частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случаях бессимптомной брадикардии изменение дозы не требуется. Рекомендации по лечению пациентов с брадикардией с клиническими проявлениями см. в разделе «Способ применения и дозы» и «Побочные действия».

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотиниба очень часто отмечались случаи нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести (6-13 %). Часто отмечались случаи лейкопении 3-й или 4-й степени тяжести (2 %). В клинических исследованиях кризотиниба менее чем у 1 % пациентов наблюдалась фебрильная нейтропения. Общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить согласно клиническим показаниям и повторять чаще, если наблюдаются нарушения 3-й или 4-й степени тяжести, или если у пациента возникает повышение температуры или развивается инфекция.

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотиниба были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. При пострегистрационном применении препарата Ксалкори® были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта со смертельным исходом. Кризотиниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулитом или метастазами опухоли в желудочно-кишечный тракт в анамнезе, а также у пациентов, получающих одновременно с кризотинибом препараты с известной способностью увеличивать риск перфорации желудочно-кишечного тракта).

У пациентов с развившейся перфорацией желудочно-кишечного тракта Ксалкори® следует отменить. Пациентов следует проинформировать о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости скорейшего обращения за медицинской помощи при их возникновении.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в перитонеальном диализе или гемодиализе, дозу Ксалкори® следует корректировать.

Влияние на зрение

Если наблюдаются расстройства зрения и степень тяжести этих расстройств сохраняется или усиливается, следует рассмотреть необходимость проведения офтальмологического обследования (определение остроты зрения, фундоскопия и обследование с помощью щелевой лампы).

Неаденокарциномный гистологический тип НМЛР

Имеется ограниченное количество информации о применении препарата у пациентов с ALK-положительным НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа.

Влияние на репродуктивную функцию, беременность и лактацию

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, способным к деторождению, следует исключить беременность во время приема препарата Ксалкори®.

Необходимо использовать надлежащие методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 90 дней после окончания терапии.

Беременность

При приеме беременными женщинами препарат Ксалкори® может представлять опасность для плода.

Данные о применении кризотиниба беременными женщинами отсутствуют. Данный препарат не следует применять у беременных женщин, если только не требуется лечение в связи с клиническим состоянием матери. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время лечения препаратом Ксалкори®, или мужчины - партнеры беременных женщин, получающие лечение, должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.

Период лактации

Неизвестно, выделяются ли кризотиниб или его метаболиты в женское грудное молоко. Из-за потенциального риска для младенца женщинам следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания во время лечения препаратом Ксалкори®.

Репродуктивная функция

Репродуктивная функция у мужчин и женщин может быть нарушена при лечении препаратом Ксалкори®. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение.

Особенности влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами

При управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, так как у пациентов, получающих препарат Ксалкори®, возможно развитие симптоматической брадикардии (обморок, головокружение и артериальная гипотензия), нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость.

Передозировка

Лечение передозировки препарата заключается в проведении общих поддерживающих мер. Антидота для препарата Ксалкори® не существует.

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из прозрачного поливинилхлорида или белого непрозрачного поливинилхлорида и фольги алюминиевой.

По 1 или 6 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель и упаковщик

Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ, Германия

Бетриебштатте Фрайбург,

Мусвалдалле 1

79090 Фрайбург, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, США

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (США) г. Алматы, пр. Абылай хана, 141

тел. (727) 272-27-01, 250-09-16

факс (727) 272-04-06

Прикрепленные файлы

476739021477976693_ru.doc 876 кб
865104691477977834_kz.doc 907.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники