Ксалкори® (200 мг)

МНН: Кризотиниб
Производитель: Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Кризотиниб (Crizotinib)
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020770
Информация о регистрации в РК: 02.09.2014 - 02.09.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 35 825.88 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Ксалкори®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Кризотиниб

Дәрілік түрі

Капсулалар, 200 мг және 250 мг

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат 200 мг немесе 250 мг кризотиниб,

қосымша заттар: коллоидты кремнийдің қостотығы, микрокристалды целлюлоза (PH 102), сусыз кальций гидрофосфаты,

натрий крахмал гликоляты (А типі), магний стеараты

капсуланың корпусы: желатин, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172)

капсуланың қақпақшасы: желатин, титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E172)

Сипаттамасы

Өлшемі №1, ақ мөлдір емес корпусы мен қызғылт мөлдір емес қақпақшасы, қара сиямен түсірілген: корпусында - «CRZ 200» және қақпақшасында - «Pfizer» логотиптері бар қатты желатинді капсулалар

(200 мг доза үшін).

Өлшемі №0, қызғылт мөлдір емес корпусы мен қызғылт мөлдір емес қақпақшасы, қара сиямен түсірілген: корпусында - «CRZ 250» және қақпақшасында - «Pfizer» логотиптері бар қатты желатинді капсулалар

(250 мг доза үшін).

Капсуланың ішіндегісі – ақтан ашық-сары түске дейінгі ұнтақ

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Кризотиниб.

ATХ коды L01XE16

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Кризотинибтің бір реттік дозасын ашқарынға ішу арқылы қабылдағаннан кейін қан плазмасында ең жоғары концентрациясына (ТCmax) жету уақыты 4-6 сағатты құрайды. Тәулігіне екі рет қабылдағанда тепе-тең жағдайына 15 күн ішінде жетті. 250 мг дозада бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін кризотинибтің абсолютті биожетімділігі 43 % құрайды. Май мөлшері жоғары тағам 250 мг кризотинибтің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін AUCinf және Cmax шамаларын шамамен 14 % төмендетеді. Осылайша, кризотинибті ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Таралуы

Кризотинибтің орташа таралу көлемі (Vss) 50 мг дозада көктамыр ішіне енгізгеннен кейін 1 772 л құрайды, бұл қан плазмасынан тіндерге ауқымды таралуын айғақтайды.

Кризотинибтің адам қаны плазмасының ақуыздарымен in vitro байланысуы 91 % құрайды және дәрілік препарат концентрациясына тәуелденбейді. Жүргізілген зерттеулер деректері кризотинибтің P-гликопротеин (P-gp) субстраты екенін жорамалдауға мүмкіндік береді.

Метаболизмі

In vitro зерттеулері

Кризотинибтің метаболизмдік клиренсіне қатысатын негізгі ферменттер CYP3A4 және CYP3A5 болып табылады. Адамдағы препараттың негізгі метаболизмдік жолы — пиперидинді сақинаның кризотиниб лактамына және О атомы бойынша деалкилденуге дейін тотығуы, кейіннен О-деалкилденген метаболиттердің 2 фазалы конъюгациялануы.

Адам бауырының микросомаларына жүргізілген зерттеулерден кризотинибтің белсенділігі уақыт өте келе өзгеретін CYP2B6 және CYP3A тежегіші болып табылатындығы көрсетілді. Клиникалық жағдайларда кризотиниб арқылы туындаған дәрілік өзара әрекеттесулердің CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 немесе CYP2D6 субстраттары болып табылатын препараттар метаболизмінің тежелуінен болу ықтималдығы аз.Кризотиниб UGT1A1 және UGT2B7 ферменттерінің әлсіз тежегіші болып табылады. Алайда клиникалық жағдайларда кризотиниб арқылы туындаған дәрілік өзара әрекеттесулердің UGT1A4, UGT1A6 немесе UGT1A9 субстраттары болып табылатын дәрілік препараттар метаболизмінің тежелу нәтижесі болу ықтималдығы аз.

Адам гепатоциттеріне жүргізілген зерттеулер, клиникалық жағдайларда дәрілік өзара әрекеттесулердің кризотиниб арқылы туындаған CYP1A2 субстраттары болып табылатын препараттардың метоболизмнің тежелуінен болу ықтималдығы аздығын көрсетті.

Шығарылуы

Кризотинибтің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін пациенттердегі қан плазмасынан жартылай шығарылуының терминальді кезеңі (T1/2) 42 сағат құрайды.

Кризотинибтің 250 мг бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін 63 % және 22 % дозасы, сәйкесінше, нәжіс пен несептен табылған. Қабылданған дозасының сәйкесінше 53 % және 2,3 % өзгеріссіз күйде нәжіспен және несеппен шығарылған.

Тасымалдаушы ақуыздарға тән субстраттары болып табылатын препараттармен бірге қабылдау

Кризотиниб P-гликопротеинді (P-gp) ) in vitro тежейді, сондықтан P-gp субстраттары болып табылатын бірге қабылданатын препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Кризотиниб OCT1 және OCT2 ақуыздарының in vitro тежегіші болып табылады. Сондықтан OCT1 және OCT2 ақуыздарының субстраттары болып табылатын бірге қабылданатын препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.

Кризотиниб in vitro клиникалық мәні бар концентрацияларда бауыр жасушаларына заттарды тасымалдауды қамтамасыз ететін, адамның OATP1B1 немесе OATP1B3 тасымалдаушы ақуыздарын немесе бүйрек жасушаларына заттарды тасымалдауды қамтамасыз ететін адамның OAT1 немесе OAT3 тасымалдаушы ақуыздарын тежеген жоқ. Осыған байланысты, кризотиниб арқылы аталған тасымалдаушы ақуыздардың субстраттары болып табылатын дәрілік заттардың бауыр немесе бүйрек жасушаларына тасымалдануын тежеудің нәтижесінде дәрілік өзара әрекеттесудің мүмкіндігі төмен.

Басқа тасымалдағыш ақуыздарға әсері

Кризотиниб клиникалық мәні бар концентрацияларда BSEP ақуызын in vitro тежемейді.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Бауыр функциясының бұзылуы

Кризотиниб бауырда қарқынды метаболизмдік өзгеріске ұшырайтын болғандықтан, бауыр функциясының бұзылуы кризотинибтің қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылау мүмкіндігі бар. Алайда, бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде кризотинибті қолдану зерттелмеген. Осы зерттеулерден алынған мәліметтерді популяциялық фармакокинетикалық талдау, жалпы билирубин немесе АСТ бастапқы деңгейлері кризотинибтің фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан елеулі әсер етпегендігін көріністеді.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Жеңіл ((60 ≤  креатинин клиренсі (КрКл) < 90 мл/мин) және орташа дәрежелі ((30 ≤ КрКл < 60 мл/мин) бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге препараттың бастапқы дозасын түзету ұсынылмайды. Кризотинибті 250 мг дозада гемодиализ немесе перитонеальді диализді қажет етпейтін, ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен (КлКр <30 мл/минуттан кем) пациенттерде бір рет қабылдағаннан кейін, кризотинибтің AUC және Cmax көрсеткіштері бүйректің қалыпты функциясымен пациенттердегі осындай көрсеткіштермен салыстырғанда сәйкесінше 79 % және 34 % жоғарылайды.

Кризотинибті гемодиализ немесе перитонеальді диализді қажет етпейтін, ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерге тағайындағанда препарат дозасын түзету ұсынылады.

Жасы

Популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелеріне сәйкес, жасы кризотинибтің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Препаратты егде жастағы пациенттерде қолдануға қатысты деректер шектеулі.

Популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелерінің деректеріне сәйкес, жасы кризотинибтің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Дене салмағы және жынысы

Популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелерінің деректеріне сәйкес, дене салмағы немесе жынысы кризотинибтің фармакокинетикасына клиникалық маңызды әсер еткен жоқ.

Этникалық тегі

Популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелеріне сәйкес, AUC болжамданатын мәні тепе - тең жағдайда (95 % сенімді аралық (СА)) шығу тегі азиялық емес пациенттерге қарағанда, шығу тегі азиялық пациенттерде 23-37%-ға жоғары болды. Жалпы шығу тегі азиялық емес пациенттермен салыстырғанда, шығу тегі азиялық пациенттерде жағымсыз әсерлер оның ішінде бүйрек кисталары, сондай-ақ 3-ші немесе 4-ші дәрежедегі ауырлықтағы нейтропения жиірек кездеседі.

Жүрек электрофизиологиясы

Кризотинибтің QT аралығын ұзартуға қабілеттілігі кризотинибті тәулігіне екі рет 250 мг-ден қабылдаған пациенттердің барлығында бағаланды. Кризотинибтің QT аралықтарына әсеріне баға беру үшін, бір реттік дозасынан кейінгі және тепе-теңдік жағдайындағы бірінен кейін бірі үш электрокардиограмма (ЭКГ) сериясы жазып алынды. 1196 пациенттің 16-сында (1,3 %) QTcF аралығы ≥ 500 мс құрағаны, ал 1165 пациенттің 51-інде (4,4 %) бастапқы деңгейдегі QTcF аралығына қатысты жоғарылауы ≥ 60 мс тең болғаны анықталды (ЭКГ түсіруге арналған аспаппен автоматты түрде бағалау кезінде).

Кризотинибтің ЭКГ аралықтары қолмен өлшенетін ЭКГ параметрлеріне әсерін зерттеуге арналған, кризотинибті 250 мг дозада тәулігіне екі рет қабылдаған ALK-оң ҰЖЕӨО бар 52 пациенттің қатысуымен жасырын режимдегі ЭКГ қосалқы зерттеуі жүргізілді. 11 пациентте (21 %) QTcF аралығының бастапқы деңгейінен ≥ 30-дан < 60 мс дейін ұзарғаны байқалды және 1 пациентте (2 %) QTcF аралығының бастапқы деңгейінен ≥ 60 мс ұзарғаны байқалды. Пациенттердің ешқайсысында ең жоғарғы QTcF ≥ 480 мс мәні білінген жоқ. Негізгі үрдісті талдау, QTcF аралығының 2-ші циклдың 1-ші күнінен барлық уақытша нүктелерінде бастапқы деңгейінен орташа өзгеруіне арналған СА 90 % барлық жоғарғы шектік мәндері <20 мс құрағанын көрсетті. Фармакокинетикасы мен фармакодинамикасына жасалған талдау кризотинибтің қан плазмасындағы концентрациясы мен QTc аралығының ұзаруы арасында болжалды байланыс барын көрсетті.

Бұдан өзге, жүректің жиырылу жиілігінің төмендеуі қан плазмасындағы кризотиниб концентрациясының артуымен байланысты болды, бұл кезде ең жоғарғы орташа азаюы 8 сағат өткенде 2-ші циклдың 1-ші күнінде минутына 17,8 соғуды (соғу/мин) құрады.

Фармакодинамикасы

Кризотиниб тирозинкиназа рецепторларының, оның ішінде анапластикалық лимфома киназалары және оның онкогендік нұсқаларының (яғни, ALK мен оның жеке мутацияларының бірігу өнімдерінің) селективті төмен молекулярлы тежегіші (RTK) болып табылады. Сондай-ақ кризотиниб (HGFR, с-Met) және «Recepteur d’Origine Nantais», «нантский» рецептор (RON) деп аталатын өсу факторы рецепторының да тирозинкиназасын тежейді.

Кризотиниб биохимиялық тестілерде ALK және с-Met киназа белсенділігін концентрацияға тәуелді басу мен фосфорлануды тежеу және жасушалық талдауларда киназаға тәуелді фенотиптерді өзгертуге қабілетті. Кризотиниб ALK бірігу өнімдерін экспрессиялайтын (EML4-ALK және NPM-ALK қоса) немесе ALK немесе MET ген локустарының амплификациясы болатын ісік жасушаларының желілерінде апоптозды индукциялайды және қуатты және селективті тежегіштік белсенділік иеленген.

Кризотинибтің ісікке қарсы әсері дозаға тәуелді және ісіктердегі in vivo ALK бірігу өнімдерінің (EML4-ALK және NPM-ALK қоса) фосфорлануының фармакодинамикалық тежелісі дәрежесімен өзара байланысты болады.

Клиникалық зерттеулер

III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеу

Миға таралған метастаздары бар немесе метастаздары жоқ, таралған ALK-оң ҰЖЕӨО емдеу кезінде кризотинибті монотерапияда қолдану III фазалы көпорталықты халықаралық рандомизацияланған ашық зерттеуде (1 зерттеу) зерттелді. Бұл зерттеудің бастапқы мақсаты, 250 мг дозада тәулігіне екі реттік пероральді кризотинибтің екінші желілі стандартты химиотерапияға қарағанда (пеметрексед 500 мг/м2 дозада немесе доцетаксел 75 мг/м2 дозада) көктамыр ішіне (к/і) 21 күні бір рет, аурудың үдеуінсіз тірі қалудың (ҮТҚ) артуы тұрғысынан бұрын таралған ҰЖЕӨО-ға қатысты тек платина қосылыстары негізінде химиотерапия режимін қабылдаған ALK-оң таралған ҰЖЕӨО бар пациенттерде тиімдірек болғанын көрсету болды. ҰЖЕӨО бар пациенттерде ALK гені транслокациясының болуы рандомизациялаудың алдында орталық зертханада ALK генінің қатысуымен флюоресцентті гибридизациялау әдісімен («Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit») құрылымының өзгертілуін анықтауға арналған тест жинағының көмегімен расталды. Химиотерапия тобына рандомизацияланған пациенттерде пациенттер пеметрекседті өзінің алдыңғы емі аясында қабылдаған немесе оларда жалпақжасушалы обыр болған жағдайларды қоспағанда, басым таңдау пеметрекседпен емдеуге түсті. Тиімділігін бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі ҮТҚ болып табылды, бұл кезде аурудың үдеу құбылыстары тәуелсіз радиологиялық сараптаудың (ТРС) нәтижесінде анықталды. Екіншілік ақырғы нүктелеріне тәуелсіз радиологиялық сараптаманың (ТРС) шешімі бойынша анықталатын объективті жауап жиілігі (ОЖЖ), жауап ұзақтығы (ЖҰ), жалпы тірі қалу (ЖТ), 6 ай және 1 жыл ішінде тірі қалу ықтималдылығы және пациенттерге анкета беру жолымен алынған нәтижелер (ПАЖАН) қамтылды. Егер емдеу пациенттерге пайдасын тигізеді деп есептелсе, пациенттер зерттеушінің қалауынша, тағайындалған емді Жауапты Бағалау Критерийлері бойынша Ауқымды ісіктердің (RECIST) аурудың ТРС көмегімен анықталған белгілі бір үдеуінен кейін де жалғастыра алады. Химиотерапия тобына рандомизацияланған пациенттер ТРС растаған аурудың үдеуінің RECIST критерийлері бойынша белгілі жағдайында кризотиниб тобына ауыса алатын болды. 1 зерттеудегі толық талданатын популяцияға ALK-оң таралған ҰЖЕӨО бар 347 пациент кірістірілді. 173 пациент кризотиниб тобына (172 пациент кризотинибті қабылдады) рандомизацияланды және 174 пациент химиотерапия тобына рандомизацияланды және (99 (58 %) пациент пеметрексед қабылдады және 72 (42 %) пациент доцетакселді қабылдады). Рандомизация ECOG (0-1, 2) шкаласы бойынша жалпы жағдайға, мидағы метастаздардың болуына (бар, жоқ) және эпидермальді өсу факторы рецепторларының (EGFR) (иә, жоқ) тирозинкиназа тежегіштерімен алдыңғы емге сәйкес стратификатталды. Зерттеу аясындағы емдеу ұзақтығының медианасы кризотиниб тобында химиотерапия тобындағы 12 аптамен салыстырғанда 31 аптаны құрады.

Кризотинибті қабылдаған 84 пациенттің елу сегізі (69 %), және химиотерапия қабылдаған 119 пациенттің 17-сі (14 %), емделуді аурудың объективті үдеуінен кейін кемінде 3 апта бойы жалғастырды.

Бұл зерттеудің кризотиниб және химиотерапия топтарындағы пациенттердің негізгі демографиялық және бастапқы сипаттамалары салыстырмалы болды. Жалпы зерттелетін популяцияның демографиялық сипаттамалары мынадай болды: 56 % – әйелдер, жас шамасы медианасы 50 жасты құрады, ECOG шкаласы бойынша бастапқы деңгейдегі жалпы жағдайдың бағасы 0 (39 %) немесе 1 (52 %), 52 %-ы еуропалық нәсілге тиесілі және 45 %-ының шығу тегі азиялық болды, 4 %-ы зерттеу кезінде шылым шегіп жүрген, 33 %-ы бұрын шылым шеккен және 63 %-ы ешқашан шылым шекпеген. Ауру пациенттердің 93 %-ында метастаздық ауру ретінде сипатталды және пациенттердің 93 %-ында ісіктің гистологиялық типі аденокарцинома ретінде анықталды.ТРС бағалауына сәйкес кризотиниб химиотерапиямен салыстырғанда ҮТҚ айтарлықтай арттырды (1 кесте мен 1 суретті қараңыз). Кризотинибтің ҮТҚ-ға қатысты жағымды әсері пациенттердің жас шамасы, жыныс, нәсіл, шылымқорлық статусы, диагноз қойылған сәттен бергі уақыт, ECOG шкаласы бойынша жалпы жағдайды бағалау, мида метастаздардың болуы және тирозинкиназа тежегіштерімен EGFR алдыңғы ем сияқты бастапқы сипаттамаларының негізінде бөлінген барлық қосалқы топтарда байқалды. Кризотиниб химиотерапиямен салыстырғанда ОЖЖ да айтарлықтай арттырды (ТРС бағалауы бойынша).

ЖҰ медианасы кризотинибпен емдеу тобында 32,1 аптаны (95 % СА: 26,4; 42,3) химиотерапия тобында 24,4 аптаны (95 % СА: 15,0, 36,0) құрады.

ҮТҚ талдау жүргізу кезінде жалпы тірі қалу (ЖТ) жөніндегі мәліметтер әлі дайын болған жоқ. ЖТ алдын ала талдауда (басқа емге ауысудың болуы мүмкін бұрмалаушылық әсерлерін ескере отырып түзетусіз) кризотиниб және химиотерапия топтары арасында статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ. Химиотерапия тобындағы 174 пациенттің ішінен 112 (64,4 %) пациент ары қарай кризотинибпен емделген.

III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуден алынған тиімділігі жөніндегі мәліметтер 1 кестеде топтастырылған, ал ҰТҚ-ға арналған Каплан – Мейер қисығы 1 суретте көрсетілген. ЖТ үшін Каплан – Мейер қисығы 2 суретте келтіріледі.

1 кесте. III фазалы 1 рандомизацияланған зерттеуден алынған таралған ALK-оң ҰЖЕӨО емінің тиімділігі жөніндегі мәліметтер (толық талданатын популяция)

Жауап параметрі

Кризотиниб

(N = 173)

Химиотерапия

(N = 174)

Үдемесіз тіршілік қабілеттілігі (ТРС бағасы бойынша)

   

Құбылыстармен саны, n (%)

100 (58 %)

127 (73 %)

Құбылыстар типі, n (%)

   

Аурудың үдеуі

84 (49 %)

119 (68 %)

Аурудың объективті үдеуінсіз өліммен аяқталған жағдай

16 (9 %)

8 (5 %)

Медиана ҮТҚ, ай (95 % СА)

7,7 (6,0, 8,8)

3,0 a (2,6, 4,3)

ҚА (95 % СА) б

0,49 (0,37, 0,64)

p-мәні в

< 0,0001

Жалпы тіршілік қабілеттілігіг

   

Өліммен аяқталған жағдайлар саны, n (%)

49 (28 %)

47 (27 %)

Медиана ЖТ, ай (95 % СА)

20,3 (18,1, НД)

22.8 (18,6, НД)

ҚА (95 % СА) б

1,02 (0,68, 1,54)

p-мәні в

0,54

6 айдан соң тірі қалу ықтималдығы, д % (95 % СА)

86,8 (80,4, 91,2)

83,8 (77,0, 88,7)

1 жылдан соң тірі қалу ықтималдығы,д % (95 % СА)

69,5 (60,6, 76,8)

71,8 (63,3, 78,7)

Ісік жауабы (ТРС бағасы бойынша)

   

Объективті жауап жиілігі % (95 % СА)

65 % (58, 72)

20 % е (14, 26)

p-мәні ж

< 0,0001

Жауап ұзақтығы

 

Медиана д, ай (95 % СА)

7,4 (6,1, 9,7)

5,6 (3,4, 8,3)

ҚА – қауіптер арақатынасы, СА – сенімді аралық, ҚЖ – қол жеткізілген жоқ.)

а) ҮТҚ медианасы пеметрексед үшін (ҚА = 0,59; p = 0,0004 пеметрекседпен салыстырғанда Ксалкори® үшін) 4,2 айды (95 % СА: 2,8; 5,7) және доцетаксел үшін (ҚА = 0,30; p < 0,0001 доцетакселмен салыстырғанда Ксалкори ® үшін) 2,6 айды (95 % СА: 1,6, 4,0 ) құрады.б) Кокс қауіптерінің пропорционал регрессиясын стратификатталған талдаудың негізінде.

в) Стратификатталған логарифмдік рангілік критерийдің негізінде.

г) Жалпы санының қорытынды талдау үшін қажетті 40 %-ының мәліметтері бойынша жүргізілген ЖТ аралық талдауы.

д) Каплан – Мейер әдісі бойынша бағалау.

е) ОЖЖ пеметрексед үшін (Ксалкори® препаратымен салыстырғанда p < 0,0001) 29 % (95 % СА: 21 %, 39 %) және доцетаксел үшін (Ксалкори® препаратымен салыстырғанда p < 0,0001) 7 % (95 % СА: 2 %, 16 %) құрады. ж) Стратификатталған Кохран – Мантель -Хензель критерийінің негізінде.1 сурет. III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі (толық талданатын популяция) емдеу тобы үшін аурудың үдеуінсіз тірі қалуға арналған Каплан – Мейер қисықтары (ТРС бағасы бойынша)

 

КСАЛКОРИ (N = 173)

Медиана 7,7 ай

Химиотерапия (N = 174)

Медиана 3,0 ай

Қауіп арақатынасы = 0,49

СА 95% (0,37; 0,64)

p < 0,0001

Уақыт (айлар)

Қауіпке бейім пациенттер саны

КСАЛКОРИ Химиотерапия

 

2 сурет. 3 фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі емдеу тобы үшін жалпы тірі қалуға арналған Каплан – Мейер қисықтары (толық талданатын популяция)

 

Қауіпке бейім пациенттер саны

+ Цензураланған деректер

Қауіп арақатынасы = 1,021

СА 95% (0,677; 1,540)

p = 0,5394

Жалпы тірі қалу ұзақтығы (айлар)

 

Жалпы алғанда кризотиниб тобындағы 162 пациент және химиотерапия тобындағы 151 пациент зерттеуге қосылған кезде және бірінші қаралғаннан кейін кемінде бір рет EORTC QLQ-C30 және LC-13 сауалнамаларын толтырды.

Кризотиниб кеуденің ауыруы, ентігу немесе жөтел симптомдары хабарланған пациенттерде химиотерапиямен салыстырғанда (қауіптер арақатынасы 0,54; 95 % СА: 0,40, 0,71; логрангілік p-мәні Хохберг түзетуімен < 0,0001) нашарлауға дейінгі уақытты айтарлықтай ұзарта отырып (медиана: 1,4 аймен салыстарғанда 5,6 ай), симптоматикасын жақсартты.

3 сурет. Емдеу топтары үшін (пациенттерге сауалнама жүргізу арқылы нәтиже алынған популяция) ауыру қарқындылығының (кеуде қуысындағы), ентігу немесе жөтелдің (біріктірілген ақырғы нүкте) үдеуіне дейінгі уақытқа арналған Каплан – Майер графигі

 

Қауіпке бейім пациенттер саны

+ Цензураланған деректер

Нашарлағанға дейінгі уақыт (айлар)

 

Кризотиниб химиотерапиямен салыстырғанда алопецияға (2-ден 15-ке дейінгі циклдер; p < 0,05), жөтелге (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,0001), ентігуге (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,0001), қан түкіруге (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,05), қол немесе иықтың ауыруына (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,0001), кеуде қуысының ауыруына (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,0001) немесе дененің басқа бөліктерінің ауыруына (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,05) қатысты бастапқы деңгейінен айтарлықтай елеулі жақсару болғанын көрсетті. Кризотиниб шеткергі нейропатияның (6-дан 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,05), дисфагияның (5-тен 11-ге дейінгі циклдер; p < 0,05) және стоматиттің (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,05) ауырлық дәрежесінің химиотерапиямен салыстырғанда бастапқы деңгейінен айтарлықтай аз нашарлауына алып келді.

Тұтас алғанда кризотиниб жалпы өмір сапасын жақсартты, бұл кезде кризотиниб тобында химиотерапия тобымен салыстырғанда, бастапқы деңгейінен статистикалық тұрғыдан маңызды жақсару байқалды (2-ден 20-ға дейінгі циклдер; p < 0,05).

Таралған ALK-оң ҰЖЕӨО бар пациенттердің қатысуымен бір топтағы зерттеу

Ксалкори® препаратын таралған ALK-оң ҰЖЕӨО емдеу үшін монотерапияда қолдану 2 көпорталықты, халықаралық бақыланбайтын зерттеулерде (А және B зерттеулері) зерттелді. Бұл зерттеулерге кірістірілген пациенттердің ішінен төменде сипатталған пациенттер бұрын жергілікті таралған немесе метастаздық ауруға қатысты жүйелі ем қабылдаған. Екі зерттеуде де тиімділігі бағалаудың бастапқы ақырғы нүктесі RECIST критерийлеріне сәйкес ОЖЖ болды. Екіншілік ақырғы нүктелерінде ісік жауабына дейінгі уақыт (ІЖДУ), СА, ҮТҚ және ЖТ қамтылды.

Пациенттер кризотинибті тәулігіне екі рет 250 мг дозада пероральді қабылдады. Таралған ҰЖЕӨО бар пациенттерді клиникалық А зерттеуіне кірістіру үшін ALK генінің транслокациясы расталуы тиіс. ҰЖЕӨО ALK-оң статусы емдеу мекемесінде жүргізілген бірқатар клиникалық талдаулардың көмегімен анықталды. А зерттеуінде мәліметтерді жинақтау аяқталған күні ALK-оң таралған ҰЖЕӨО бар 149 пациент кірістірілді, оның ішінде 125 пациент бұрын ALK-оң таралған ҰЖЕӨО-ға қатысты ем қабылдаған. Демографиялық сипаттамалары мынадай болды: 50 % – әйелдер, жас шамасының медианасы 51 жасты құрады, ECOG шкаласы бойынша бастапқы деңгейдегі жалпы жағдайының бағасы 0 (32 %) немесе 1 (55 %), 61 %-ы еуропалық нәсілге тиесілі және 30 %-ының шығу тегі азиялық болды, 1 %-дан азы зерттеу кезінде шылым шегіп жүрген, 27 %-ы бұрын шылым шеккен және 72 %-ы ешқашан шылым шекпеген. Аурудың сипаттамалары: 94 % жағдайда – метастаздық ауру, 98 %-ында гистологиялық типті қатерлі жаңа түзілімдер аденокарцинома ретінде жіктелген. Емдеу ұзақтығының медианасы 42 аптаны құрады. Клиникалық В зерттеуіне кірістірілу үшін таралған ҰЖЕӨО бар пациенттерде ALK-оң статус расталуы тиіс. Пациенттердің көпшілігінде ҰЖЕӨО ALK-оң статусы «Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit» тест жинағын пайдалана отырып анықталды. B зерттеуінде мәліметтерді жинақтау аяқталған күні кризотинибпен таралған ALK-оң ҰЖЕӨО бар 934 пациент ем қабылдады. Демографиялық сипаттамалары мынадай болды: 57 % – әйелдер, жас шамасының медианасы – 52 жас, ECOG шкаласы бойынша бастапқы деңгейдегі жалпы жағдайының бағасы 0/1 (82 %) немесе 2/3 (18 %), 52 %-ы еуропалық нәсілге тиесілі және 44 %-ының шығу тегі азиялық болды, 4 %-ы зерттеу кезінде шылым шегіп жүрген, 30 %-ы бұрын шылым шеккен және 66 %-ы ешқашан шылым шекпеген. Аурудың сипаттамалары: 92 % – метастаздық ауру, қатерлі жаңа түзілімдердің 94 %-ында гистологиялық типі аденокарцинома ретінде жіктелді. продолжительности терапии Мұндай пациенттерді емдеу ұзақтығының медианасы 23 аптаны құрады. Егер емдеуді жалғастыру пайдасы мен қаупінің арақатынасына негізделсе, пациенттер зерттеушінің қалауынша, тағайындалған емді RECIST критерийлері бойынша аурудың белгілі бір үдеуінен кейін де жалғастыра алды. 106 пациенттің 77-сі (73 %) кризотинибпен емдеуді аурудың объективті үдеуінен кейін кемінде 3 апта бойы жалғастырды.

B зерттеуіндегі, бұрын таралған ALK-оң ҰЖЕӨО-ға қатысты ем қабылдаған 765 пациент (82 %), жауапты бағалау үшін қолайлы болды, сондай-ақ III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде қолданылған дәл сол флуоресцентті гибридизация in situ әдісін пайдалана отырып идентификацияланды. 8 толық жауап және 357 ішінара жауап тіркелді, бұл ОЖЖ 48 %-ына сәйкес келді. ЖҰ медианасы 47,3 аптаны құрады. 83 % жағдайда ісіктің объективті жауаптарына емдеудің алғашқы 12 аптасы ішінде қол жеткізілді.

А және В зерттеулерінің тиімділігін бағалауға арналған негізгі мәліметтер 2 кестеде келтірілген.

2 кесте. А және В зерттеулерінің тиімділігін бағалауға арналған негізгі мәліметтер.

Тиімділігін бағалау параметрі

A зерттеуі

(N = 125)

 B зерттеуі

(N = 765)

Объективті жауап жиілігі a [% (95 % СА]

60 (51, 69)

48 (44, 51)

Ісік жауабына дейінгі уақыт [медиана (диапазон)], апта

7,9 (2,1, 39,6)

6,1 (3, 49)

Жауаптың ұзақтығы б [медиана (95 % СА)], апта

48,1 (35,7, 64,1)

47,3 (36, 54)

Аурудың үдеуінсіз тірі қалу б [медиана (95 % СА)], ай

9,2 (7,3, 12,7)

7,8 (6,9, 9,5)в

Медиана ЖТ

Қол жеткізілген жоқ

Қол жеткізілген жоқ

12 айдан соң ЖТ ықтималдығы б [% (95 % СА)]

72 (63, 80)

66,5 (62, 70,6)в

СА – сенімді аралық.

a) A зерттеуіндегі 4 пациентте және В зерттеуіндегі 42 пациентте жауапты бағалау мүмкін болған жоқ.

б) Каплан – Мейер әдісі бойынша бағалау.

в) B зерттеуіндегі ҮТҚ мен ЖТ жөніндегі мәліметтерде қауіпсіздігін талдау популяциясындағы 807 пациент қамтылды, оларда мутацияның бар-жоқтығы флуоресцентті гибридизациялау in situ (FISH) әдісінің көмегімен анықталды.

Гистологиялық тұрғыдан расталған аденокарцинома жоқтығыIII фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуге, бұрын таралған аденокарциномалық емес гистологиялық типті ALK-оң ҰЖЕӨО-ға қатысты ем қабылдаған 12 пациент кірістірілді. Бұл қосалқы топ нақты тұжырымдар жасау үшін тым шағын болды.

А және В зерттеулерінен бұрын аденокарциномалық емес гистологиялық типті ҰЖЕӨО-ға қатысты ем қабылдаған 48 пациент бойынша ғана жауапты бағалау үшін мәлімет алынды. Ішінара жауап ОЖЖ бар бұл пациенттердің 20-сында 42 % байқалды, бұл А (60 %) және В (48 %) зерттеулерінде алынған ОЖЖ шамаларынан аз болды.

Егде жастағы пациенттер

Кризотинибті III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде қабылдаған 172 пациенттің 27-сі (16 %) 65 жас шамасында немесе одан үлкен болды. A зерттеуіндегі 149 пациенттің 20-сы (13 %) 65 жас шамасында немесе одан үлкен болды. В зерттеуіндегі 934 пациенттің 152-сі (16 %) 65 жас шамасында немесе одан үлкен болды. III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде, A зерттеуінде немесе B зерттеуінде 85 жас шамасындағы немесе одан үлкен пациенттер кризотиниб тобында болған жоқ.

Мида метастаздары бар пациенттер

III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудің бұрын мидағы симптомсыз метастазаға (БММ) қатысты ем алған немесе алмаған, кризотиниб қабылдаған 52 пациент және химиотерапия алған 57 пациент қамтылды. 12 аптадан кейінгі ауруды бақылау жиілігі (АБЖ) расталған толық жауап (ТЖ), расталған ішінара жауап (ІЖ) немесе расталған аурудың тұрақтануы (АТ) түрінде барлық кезең бойы жақсы жауап ретінде 12-ші аптада анықталды. АБЖ бассүйекішілік (БІ) ісік ошақтары 12-ші аптада кризотиниб тобында және химиотерапия тобында сәйкесінше 65 % және 46 % құрады.

Балалар жасындағы пациенттер

Еуропалық дәрілік заттарды бақылау жөніндегі агенттік ҰЖЕӨО (ұсақ жасушалы емес өкпе обыры) бар балалар жасындағы пациенттердің барлық қосалқы топтарында өкпе обыры балалар жасындағы пациенттерді зерттеу қажет етілмейтін аурулар тізіміне енгізілген және бұл ауру әдетте балалар жасындағы пациенттердің тобында байқалмайтын болғандықтан Ксалкори® препараты зерттеулерінің нәтижелерін беру міндеттемесінің орындалуын талап ету құқығынан бас тартты.

Тіркеу

Аталған препарат «шартты тіркеу» деп аталатын сызба бойынша тіркелген.

Бұл осы препарат бойынша III фазадағы рандомизацияланған 1 зерттеудің ЖТ ақырғы нәтижесін қоса, ары қарай зерттеулер жүргізу күтілетінін білдіреді. Дәрілік заттарды бақылау жөніндегі Еуропалық агенттік осы препаратқа қатысты жаңа ақпаратты кемінде жылына бір рет зерттеп, деректер қорын тиісті үлгіде жаңартып отыратын болады.

Қолданылуы

- бұрын таралған ұсақ жасушалы емес өкпе обырына (ҰЖЕӨО) орай ем қабылдаған, анапластикалық лимфома киназасы (ALK) генінің экспрессиясы анықталған ересектерді емдеуде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Ксалкори® препаратымен емдеу ісікке қарсы дәрілік препараттар қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен басталып, атқарылуы тиіс.

ALK гені құрылымының өзгерістерін талдау

Ксалкори® препаратымен емдеуге пациенттер таңдап алу үшін ALK гені құрылымының өзгерістерін талдаудың дәл және валидацияланған әдісі қажет, ол талдаудың жалған-теріс немесе жалған-оң нәтижелерін болдырмауға мүмкіндік береді.

ҰЖЕӨО ALK-оң статусы Ксалкори® препаратымен емдеуді бастағанға дейін анықталуы керек. Аталған зерттеулер, осындай зерттеулер жүргізуде тәжірибесі бар зертханаларда орындалуы тиіс.

Қолдану тәсілі

Препарат ішке қабылданады.

Капсулаларды, дұрысы, сумен бүтіндей жұтқан жөн, оларды езуге, ерітуге немесе ашуға болмайды. Ксалкори® препаратын ас ішуге байланыссыз қабылдау керек. Грейпфруттарды немесе грейпфрут шырынын қабылдауға болмайды, өйткені ол плазмадағы Ксалкори® препаратының концентрациясын арттыруы мүмкін, сонымен бірге шайқурайды қабылдауға болмайды, өйткені ол плазмадағы кризотиниб концентрациясын төмендетеді.

Дозалау режимі

Ксалкори® препаратын дозалаудың ұсынылатын режимі - тәулігіне екі рет 250 мг (тәуліктік дозасы - 500 мг) ұзақ уақыт бойы.

Егер препарат дозасын қабылдауды өткізіп алса, пациент препаратты ол жөнінде еске түсірген бойда, бірақ келесі дозаны қабылдаудан 6 сағат бұрын кешіктірмей қабылдауы тиіс - осы жағдайда өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды.

Өткізіп алған доза орнын толтыру үшін 2 дозаны бірден қабылдауға болмайды.

Препарат дозасын түзету

Жекелеген жағдайларда қауіпсіздік және көтерімділік тұрғысынан препарат қабылдауды тоқтату және/немесе кризотиниб дозасын азайту қажет болуы мүмкін.

Егер дозаны азайту қажет болса, Ксалкори® дозасын тәулігіне екі рет 200 мг дейін азайту керек. Егер әріқарай дозаны азайту қажет болса, жекеше қауіпсіздігі мен көтерімділігін ескеріп, тәулігіне бір рет қабылдаумен дозаны 250 мг дейін төмендетуге болады. Гематологиялық және гематологиялық емес уыттылығына арналған дозасын азайту жөніндегі ұсыныстар 3 және 4 кестелерде берілген.

3 кесте.

Ксалкори® препаратының дозасын өзгерту-гематологиялық уыттылық а, б

CTCAE в ауырлық дәрежесі

Ксалкори® препаратының дозалау режимі

3 дәреже

≤  2 дәрежеге дейін сауыққанша тоқтата тұру, артынан сол сызба бойынша жаңғырту

4 дәреже

≤  2 дәрежеге дейін сауыққанша тоқтата тұру, артынан тәулігіне екі рет 200 мг дозада жаңғырту

а лимфопенияны қоспағанда (егер ол клиникалық құбылыстармен, мысалы, оппортунистік инфекциялармен қатар жүрмесе)

б нейтропениямен және лейкопениямен пациенттерге арналған

в АҚШ ұлттық обыр институты (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) даярлаған жиірек кездесетін жағымсыз құбылыстарының ауырлық дәрежесін бағалау критерийі.

г рецидив жағдайында препарат қабылдауды ≤ 2 дәрежеге дейін сауыққанша тоқтатып, артынан тәулігіне бір рет 250 мг дозада қабылдауды жаңғыртқан жөн. Әріқарай 4 ауырлық дәрежесінде рецидив жағдайында Ксалкори® препаратын қабылдауды тоқтату керек.

4 кесте.

Ксалкори® препаратының дозасын өзгерту - гематологиялық емес уыттылық

CTCAE a бойынша ауырлық дәрежесі

Ксалкори® препаратының дозалау режимі

≤ 1 дәрежедегі жалпы билирубин деңгейінде 3 немесе 4 дәрежедегі аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы

1 дәрежедегі немесе бастапқы деңгейге дейін сауыққанша тоқтата тұру, артынан клиникалық көтерімділігінде б тәулігіне екі рет 200 мг дейін жоғарылатумен тәулігіне бір рет 250 мг дозада жаңғырту

2, 3 немесе 4 дәрежедегі жалпы билирубин деңгейінің бір мезгілде жоғарылауымен 2, 3 немесе 4 дәрежедегі АЛТ немесе АСТ деңгейінің жоғарылауы (холестаз немесе гемолиз болмағанда).

Ксалкори® препаратын толық тоқтату

Кез келген дәрежедегі пневмонит/өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)

ӨИА /пневмонитке күдік туындағанда препаратты қабылдауды уақытша тоқтату және ӨИА /пневмонит расталғанда оны толық тоқтату

3 дәрежедегі QTc аралығының ұзаруы

≤ 1 дәрежеге дейін сауыққанша тоқтата тұру, электролиттер деңгейін анықтау және оны қажеттігіне қарай түзету, содан кейін тәулігіне екі рет 200 мг дозада жаңғыртуб

4 дәрежедегі QTc аралығының ұзаруы

 

 

 

2 немесе 3 дәрежедегі ауырлықтағы   брадикардия в, г

 

 

 

Симптоматикалық брадикардия, медициналық тұрғыдан ауыр және айтарлықтай болуы мүмкін, медициналық араласым көрсетілімде

Ксалкори® препаратын толық тоқтату

Ксалкори® препаратын қабылдауды ауырлық дәрежесі ≤ 1-ші ауырлық дәрежесіне дейін азайғанша немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан да көп соғуға дейін қалпына келгенше тоқтата тұру.

Антигипертензивтік препараттар сияқты, брадикардияның туындауына ықпал етуіне қабілетті қатарлас дәрілік препараттарға баға беру керек.

Егер брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас препарат анықталса, және оны қабылдау тоқтатылса немесе оның дозасы түзетілсе, кризотинибті алдыңғы дозасында тәулігіне бір рет қабылдауды брадикардияның ауырлық дәрежесі ≤ 1-ші ауырлық дәрежесіне дейін азайғаннан немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан да көп соғуға дейін қалпына келгеннен кейін жиі қадағалау жүргізе отырып қайта бастау керек.

Егер брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас дәрілік препарат анықталмаса, немесе брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас дәрілік препараттарды қолдану тоқтатылмаса, немесе олардың дозасы түзетілмесе, кризотинибті қолдануды азғантай дозада, брадикардияның ауырлық дәрежесі ≤ 1-ші ауырлық дәрежесіне дейін азайғаннан кейін немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан көп соғуға дейін қалпына келгеннен кейін қайта бастау керек.

4 дәрежедегі ауырлықтағы   брадикардия в, г, д

Өмірге қауіп төндіретін салдарлары, жедел араласымдар көрсетілімде.

 

Егер брадикардияның пайда болуына ықпал ететін дәрілік препарат анықталмаса, кризотинибті қабылдау толық тоқтатылуы тиіс.

Егер брадикардияның туындауына ықпал еткен қатарлас препарат анықталса, және оны қабылдау тоқтатылса немесе оның дозасы түзетілсе, кризотинибті 250 мг дозада тәулігіне бір рет қабылдауды брадикардияның ауырлық дәрежесі ≤ 1-ші ауырлық дәрежесіне дейін азайғаннан немесе жүректің жиырылу жиілігі минутына 60 немесе одан да көп соғуға дейін қалпына келгеннен кейін жиі қадағалау жүргізе отырып қайта бастау керек.

a АҚШ ұлттық обыр институты (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) даярлаған жиірек кездесетін қолайсыз құбылыстарының ауырлық дәрежесін бағалау критерийі.

б ≥ 3 дәрежедегі ауырлыққа дейін ары қара рецидив жағдайында Ксалкори® препаратын қабылдауды толық тоқтату керек.

в «Дәрілермен өзара әрекеттесу» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімдерін қара.

г жүректің жиырылу жиілігінің минутына 60 соғудан кем (соғу/мин).

д рецидивке байланысты препаратты толық тоқтату.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде Ксалкори® препаратын қолдану зерттелмеген. Клиникалық зерттеулер негізгі қатерлі ауру салдарынан жоғары қалып шегінен (ЖҚШ) 2,5 есе асып кететін немесе ЖҚШ 5,0 есе асып кететін АСТ немесе АЛТ деңгейімен немесе ЖҚШ шегінен 1,5 есе асып кететін жалпы билирубин деңгейімен пациенттерге жүргізілген жоқ.

Бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде Ксалкори® препаратымен емдеуді сақтықпен жүргізген жөн. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерге Ксалкори® препаратын қабылдау ұсынылмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының жеңіл (КрКл ≤60-тан <90 мл/мин дейін) және орташа дәрежедегі (КрКл ≤30-дан <60 мл/мин дейін) бұзылуы бар пациенттерге препараттың бастапқы дозасын түзету ұсынылмайды, өйткені аталған топтағы пациенттерде популяциялық фармакокинетикалық талдау тепе-тең жағдайда Ксалкори® препаратының әсер етуінің клиникалық мәні бар өзгерістерін анықтаған жоқ.

Бүйрек функциясының ауыр (КрКл < 30 мл/мин кем) бұзылуымен пациенттерде кризотинибтің қан плазмасындағы концентрациясы жоғары болуы мүмкін. Гемодиализ немесе перитонеальді диализді қажет етпейтін, бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігімен пациенттерде Ксалкори® препаратының дозасын тәулігіне бір рет ішке 250 мг өзгерту керек. Кем дегенде 4 апталық емдеуден кейін препараттың дозасы жекелей қауіпсіздігі мен көтерімділігіне қарай тәулігіне екі рет 200 мг дейін жоғарылатуы мүмкін.

Егде жастағы пациенттер Тұтас алғанда егде жастағы пациенттерді жастау пациенттермен салыстырған кездегі қауіпсіздігі мен тиімділігінде айырмашылықтар болған жоқ.Балалар жасындағы пациенттер

Ксалкори® препаратының балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Жағымсыз әсерлері

Ксалкори® препаратын қабылдағанда жағымсыз әсерлері олардың біліну жиілігіне қарай келесі топтарға жіктелді: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100).

Өте жиі (≥ 1/10)

- нейтропения а, анемия б

- тәбетттің төмендеуі 

- нейропатия в, дисгевзия

- бас айналуы г

- көрудің бұзылуы д

- құсу, жүрек айну, диарея, іш қату

- жоғары шаршағыштық, ісіну к

- трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы з

Жиі ( ≥ 1/100-ден < 1/10 дейін)

- лейкопения

- гипофосфатемия

- ЭКГ-дағы QT аралығының ұзаруы, брадикардия е, естен тану

- өкпенің интерстициальді ауруы ж

- диспепсия

- бөртпе

- бүйрек кистасы и

- қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін)

- бауыр жеткіліксіздігі

- асқазан-ішек жолының перфорациясы

Топтық терминдермен тіркелген жағдайлар.

a нейтропения (фебрильді нейтропения, нейтрофилдер санының азаюы)

б анемия (гемоглобиннің төмен деңгейі)

в нейропатия (дизестезия, жүрістің бұзылуы, гипестезия, бұлшықет әлсіздігі, невралгия, шеткергі нейропатия, парестезия, шеткергі сенсорлы нейропатия, полинейропатия, теріні күйдіру сезімі).

г бас айналуы (тепе-теңдіктің бұзылуы, постуральді бас айналуы)

д көрудің бұзылуы (диплопия, фотофобия, фотопсия, бұлыңғырланып көру, көру өткірлігінің төмендеуі, шыны тәріздес дененің қозғалмалы бұлыңғырлануы)

е брадикардия (синусты брадикардия)

ж өкпенің интерстициальді ауруы (жедел респираторлы дистресс-синдром пневмонит)

з трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы (аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, гаммаглутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы, бауыр функциясының бұзылуы)

и бүйрек кистасы

к ісіну (беттің ісінуі, таралған ісіну, жергілікті домбығу, жергілікті ісіну, шеткергі ісіну, периорбитальді ісіну).

Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Асқазан-ішек жолына әсері

Жүрек айнуы, диарея, құсу және іштің қатуы асқазан-ішек жолы тарапынан ең жиі білінген жағымсыз құбылыстар болды. Жүрек айнуы мен құсу туындағанға дейіңнгі уақыт медианасы 2-ден 3 күнге дейінді құрады. Бұл құбылыстардың көпшілігі ауырлық дәрежесі жағынан жеңіл немесе орташа болды, және олардың жиілігі 3-4 аптадан соң төмендеді. Демеуші емге құсуға қарсы препараттарды қолдану кірістірілуі тиіс. Диарея мен іштің қатуы ауырлық дәрежесі жағынан көбінесе жеңіл немесе орташа болды. Диарея мен іштің қатуы кезіндегі демеуші емге сәйкесінше диареяға қарсы және іш жүргізгіш стандартты препараттарды қолдану кірістірілуі тиіс.

Кризотинибтің клиникалық зерттеулерінде асқазан-ішек жолы ағзаларының перфорациясы құбылыстары туралы хабарланды. Ксалкори® препаратын тіркеуден кейін қолдану барысында өліммен аяқталған асқазан-ішек жолы ағзаларының перфорациясы туралы хабарламалар тіркелді.QT аралығының ұзаруы

≥ 500 мс QTcF аралығы (Фридеричи әдісі бойынша түзетілген) III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі және B зерттеуіндегі сәйкесінше 5 (3,4 %) және 10 (1,1 %) пациентте тіркелді, және QTcF аралығының бастапқы деңгейіне қатысты ≥ 60 мс ең жоғарғы ұзаруы III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі және B зерттеуіндегі сәйкесінше 9 (6,3 %) және 38 (4,3 %) пациентте байқалды. III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде электрокардиограммадағы QT аралығының кез-келген себептен 3-ші немесе 4-ші дәрежелі ұзаруы 6 (3,5 %) пациентте тіркелді.

ЭКГ мәліметтерін зерттей отырып, ЭКГ параметрлерін салыстырмалы жасырын режимде қолмен өлшеуді пайдалана отырып жүргізілген қосалқы зерттеуде 11 (21 %) пациентте QTcF аралығының бастапқы деңгейінен ≥ 30-дан < 60 мс дейін ұзарғаны байқалды, және 1 (2 %) пациентте QTcF аралығының бастапқы деңгейінен ≥ 60 мс ұзарғаны байқалды. Пациенттердің бірде-біреуінде QTcF ≥ 480 мс ең жоғарғы мәні байқалған жоқ. Негізгі үрдісті талдау, QTcF мәнінің бастапқы деңгейінен орташа өзгеруі 12,3 мс дейінді құрағанын (СА 95%, дисперсиялық талдаудан (ANOVA) ең кіші квадраттар әдісімен [ККӘ] алынған орташа мәні 5,1–19,5 мс), және 2-ші циклдың 1-ші күні дозасын қабылдағаннан кейін 6 сағаттан соң орын алғанын көрсетті. QTcF аралығының бастапқы деңгейінен орташа өзгеруіне арналған СА 90 % барлық шектік мәндері 2-ші циклдың 1-ші күні барлық уақыт нүктелерінде < 20 мс құраған.

QT аралығының ұзаруы аритмияларға алып келуі және кенеттен болатын өлім қаупінің факторы болып табылады. QT аралығының ұзаруы клиникалық тұрғыдан брадикардия, бас айналуы және естен тану түрінде білінуі мүмкін. Электролиттік бұзылулар, сусыздану және брадикардия QTc аралығының ұзару қаупін қосымша арттыруы мүмкін, және осы себепті АІЖ тарапынан уытты құбылыстар байқалған пациенттерге ЭКГ және электролиттер деңгейлерін анықтаудың көмегімен мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізу ұсынылады.

БрадикардияIII фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі емдеу барысында кез келген себептен туындайтын брадикардия 8 (5 %) пациентте, сондай-ақ A және B зерттеулеріндегі сәйкесінше 13 (9 %) және 108 (10 %) пациентте байқалды.

Тамыр соғысының минутына < 50 соғу жиілігі 1 зерттеудегі 170 пациенттің 19-ында (11 %), A зерттеуіндегі 144 пациенттің 26-сында (18 %) және B зерттеуіндегі 890 пациенттің 90-ында (10 %) байқалды. Брадикардияны туғызатын қатарлас дәрілік заттардың қолданылуына мұқият баға беру керек. Симптоматикалық брадикардия туындаған пациенттерді емдеуді, «Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдеріндегі ұсынымдарға сәйкес жүргізу керек.

Көруге әсері

Емдеу барысында кез келген себептен туындайтын көру бұзылуы, анағұрлым жиі – көрудің нашарлауы, фотопсия, көру жітілігінің нашарлауы және шыны тәрізді дененің бұлыңғырлануы III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі 103 (60 %) пациентте және A және B зерттеулеріндегі сәйкесінше 99 (66 %) және 513 (55 %) пациентте байқалды. Бұл құбылыс жеңіл (96 %), орташа (3 %) және ауыр (< 1 %) түрлері ретінде тіркелді, ал туындағанға дейінгі уақыт медианасы A және B зерттеулерінде сәйкесінше 5 күн, 15 күн және 7 күнді құрады. Емдеуді уақытша тоқтату III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі пациенттердің ешқайсысына қажет болған жоқ және А зерттеуіндегі 1 пациентке және В зерттеуіндегі 4 пациентке қажет болған. III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі бір пациентте және B зерттеуіндегі 1 пациентте көрудің бұзылуына байланысты препараттың дозасы төмендетілді. 1 зерттеудегі, A немесе B зерттеулеріндегі пациенттердің бірде-біреуіне көрудің бұзылуына байланысты кризотинибпен емдеуді толық тоқтату қажет болған жоқ.

III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі «Көру симптомдарын» (VSAQ-ALK) бағалауға арналған сауалнама» мәліметтерінің негізінде, Ксалкори® препаратын қабылдаған пациенттерде көру бұзылыстарының туындау жиілігі химиотерапия жүргізілген пациенттерге қарағанда жоғары болды. Көру бұзылуларының көрінісі әдетте препаратты қабылдаудың алғашқы аптасы ішінде басталды. Көру бұзылыстары III фазалы 1 зерттеу аясында Ксалкори® препараты тобындағы пациенттердің көпшілігінде байқалды (> 50 %); олар апта сайын 4-7 күн жиілікпен туындап отырды, 1 минутқа дейін созылған және күнделікті белсенділіккке елеусіз әсер етті немесе мүлдем әсер еткен жоқ (бағасы 10-нан 0-3), мұны пациенттер толтырған сауалнамалар мәліметтері көрсетіп отыр.

ALK-оң ҰЖЕӨО бар, кризотинибті 250 мг дозада тәулігіне екі рет қабылдаған 54 пациентке белгілі бір уақыт нүктелерінде арнайы офтальмологиялық бағалауларды пайдалана отырып офтальмологиялық қосалқы зерттеу жүргізілді. 54 пациенттің 38-і (70,4 %) емдеу басталғаннан кейін туындаған, «Көру мүшесі тарапынан болатын бұзылулар» жүйелік-ағзалық класындағы кез-келген себептен болған жағымсыз құбылысты бастан өткерген; олардың ішінен 30 пациент офтальмологиялық тексеруден өтті. 30 пациенттің 14-інде (36,8%) кез келген типті офтальмологиялық патология білінді, және 16 (42,1%) пациентте офтальмологиялық өзгерістер байқалған жоқ. Анағұрлым жиі білінген өзгерістер, саңылаулы шамның көмегімен орындалатын биомикроскопияға (21,1 %), көздің түбі (15,8 %) мен көру жітілігін (13,2 %) тексерулерге қатысты болды. Бұрыннан бар офтальмологиялық патология мен офтальмологиялық өзгерістерге үлес қосуы мүмкін қатарлас аурулар, пациенттердің көпшілігінде байқалған; осылайша, кризотинибпен нақты себеп-салдарлық байланысын анықтау мүмкін болмады. Сулы ылғалдағы жасушалар санымен және алдыңғы камерадағы сулы ылғалдың бозаңдануын бағалаумен байланысты өзгерістер болған жоқ. Кризотинибпен байланысты көру бұзылулары, мүмкіндігінше, оңтайлы түзетілген көру жітілігіндегі, шынытәрізді денедегі, торқабықтағы немесе көру жүйкесіндегі өзгерістермен байланысты болған жоқ.

Егер көрудің бұзылулары сақталып қалса немесе күшейсе, офтальмологиялық зерттеу жүргізу қажеттілігін қарастыру керек.

Жүйке жүйесіне әсері

Емдеуден кейін кез-келген себептен туындаған нейропатия (анықтамасын «Жағымсыз әсерлері» бөлімінен қараңыз) III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі 33 (19 %) пациентте, сондай-ақ A және B зерттеулеріндегі сәйкесінше 36 (24 %) және 178 (19 %) пациентте байқалды. Дисгевзия да бұл зерттеулерде жиі тіркеліп отырды және ауырлығы негізінен 1-ші дәрежелі болды.

Бүйрек кистасы

Емдеу басталғаннан кейін кез келген себептен туындаған бүйректің күрделі кистасы III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі 7 пациентте (4 %), сондай-ақ A және B зерттеулеріндегі сәйкесінше 1 (< 1 %) және 12 (1 %) пациентте тіркелді. Кейбір пациенттерде бүйрек аумағынан тыс кисталық инвазия байқалды. Бүйрек кистасы дамыған пациенттерде көзбен көру әдістерін және несеп талдауын жүргізуді пайдалана отырып мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізу қажеттілігін қарастыру керек.

Нейтропения және лейкопения

3-ші немесе 4-ші дәрежелі нейтропения кризотинибті III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде, A және B зерттеулерінде қабылдаған пациенттердің сәйкесінше 13 %, 6 % және 11 %-ында байқалды. Кез келген ауырлық дәрежесіндегі нейтропения туындағанға дейінгі уақыт медианасы сәйкесінше 43, 197 және 47 күнді құрады; ауырлығы 3-ші немесе 4-ші дәрежелі нейтропения туындағанға дейінгі уақыт медианасы сәйкесінше 165, 197 және 64 күнді құрады. Нейтропения III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде, A зерттеуінде және B зерттеуінде кризотинибті қабылдаған пациенттердің сәйкесінше 2 %, 1 % және 3 %-ында дозасының төмендетілуімен қатар жүрді. Нейтропения B зерттеуіндегі пациенттердің <1%-ында препараттың толық тоқтатылуымен байланысты болды. A зерттеуінде және III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде емдеудің нейтропениямен байланысты толық тоқтатылған жағдайлары тіркелген жоқ. Кризотинибтің клиникалық зерттеулері аясындағы пациенттердің 1 %-дан азында фебрильді нейтропения тіркелді.

3-ші немесе 4-ші дәрежелі лейкопения III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі және В зерттеуіндегі пациенттердің 2 %-ында, сондай-ақ A зерттеуіндегі пациенттердің <1%-ында байқалды. III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде, A зерттеуінде және B зерттеуінде ауырлығы кез келген дәрежелі лейкопения туындағанға дейінгі уақыт медианасы сәйкесінше 64, 75 және 43 күнді құрады; 3-ші немесе 4-ші дәрежелі лейкопения туындағанға дейінгі уақыт медианасы сәйкесінше 373, 299 және 75 күнді құрады.

Лейкопения III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі және В зерттеуіндегі пациенттердің <1 %-ында дозасының төмендетілуімен қатар жүрді. A зерттеуінде препарат дозасының лейкопениямен байланысты төмендетілуі жүргізілген жоқ. Лейкопения III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі, A зерттеуіндегі немесе B зерттеуіндегі пациенттердің бірде-біреуінде емдеудің толық тоқтатылуымен қатар жүрген жоқ.

III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде лейкоциттер мен нейтрофилдер мөлшерінің ауырлығы 3-ші немесе 4-ші дәрежелі төмендеуінің өршуі сәйкесінше 5 % және 13 % жиілікпен байқалды. A зерттеуінде лейкоциттер мен нейтрофилдер мөлшерінің ауырлығы 3-ші немесе 4-ші дәрежеге дейінгі төмендеуінің өршуі сәйкесінше < 3 % және 8 % жиілікпен байқалған. B зерттеуінде лейкоциттер мен нейтрофилдер санының төмендеуі ауырлығы 3-ші немесе 4-ші дәрежеге дейін қиындау сәйкесінше <3% және 8% жиілікпен байқалған.

Лейкоциттік формуласын анықтауды қоса, жалпы қан талдауын клиникалық көрсетілімдерге сәйкес жүргізу және егер, 3-ші немесе 4-ші дәрежелі ауытқулар байқалса немесе температура жоғарылауы орын алса немесе инфекция дамыса, сондай-ақ жалпы қан талдауы нәтижелерінің нормадан ауытқулары дамыған пациенттерде жиі қайталап отыру керек.Болжалды жағымсыз реакциялар туралы деректерді хабарлау

Дәрілік препаратты тіркеуден кейінгі болжалды жағымсыз реакциялар туралы хабарламалардың маңызы зор. Бұл оны қолданудың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізуді жалғастыруға мүмкіндік береді. Барлық пациенттер мен медицина қызметкерлерінен ских Ксалкори® препаратын қабылдау кезінде анықталған кез келген жағымсыз реакциялар туралы осы медициналық қолдану жөніндегі нұсқулықтың соңында көрсетілген мекенжайға хабарлап отыру сұралады.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- кризотинибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- бауыр функциясының ауыр бұзылуы

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер

Қан плазмасындағы кризотиниб концентрациясын арттыруы мүмкін препараттар

Кризотинибті CYP3A күшті тежегіштерімен бірге қабылдау оның қан плазмасындағы концентрациясының артуына әкеледі. Ксалкори® препаратының 150 мг бір реттік пероральді дозасын кетоконазолмен (тәулігіне екі рет 200 мг), CYP3A күшті тежегішімен бірге қабылдау, кризотиниб жүйелі экспозициясының ұлғаюына алып келген, осы орайда кризотиниб AUCinf және Cmax мәндері, кризотинибті бөлек қабылдау кезіндегіден, сәйкесінше, 3,2 және 1,4 есе жоғары болды.

Сондықтан Ксалкори® препаратының CYP3A изоферментінің күшті тежегіштерімен, мысалы атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир сияқты протеазалардың белгілі бір тежегіштерімен, итраконазол, кетоконазол, вориконазол сияқты белгілі бір азолдық зеңге қарсы препараттармен, кларитромицин, телитромицин және тролеандомицин сияқты белгілі бір макролидтермен біріктірілуін болдырмау керек.

Грейпфруттар немесе грейпфрут шырыны сондай-ақ плазмадағы Ксалкори® препаратының концентрациясын арттыруы мүмкін, сондықтан оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Бұдан басқа, тепе-тең жағдайда кризотиниб экспозициясына CYP3A тежегіштерінің ықпал етуі анықталмаған.

Плазмадағы кризотиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін препараттар

Ксалкори® препаратының бір реттік 250 мг дозасы мен рифампицинді (тәулігіне бір рет 600 мг), CYP3A4 күшті индукторын бірге қабылдау приводит к снижению на кризотиниб үшін AUCinf және Cmax шамаларының тек бір ғана кризотинибті қабылдағандағы осы шамалармен салыстырғанда сәйкесінше 82 % және 69 %-ға төмендеуіне алып келуі мүмкін. Ксалкори® препаратын CYP3A күшті индукторларымен бірге қабылдау плазмадағы кризотиниб концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин және шайқурай секілді CYP3A күшті индукторларын Ксалкори® препаратымен бірге қабылдауға болмайды. Одан басқа, тепе-тең жағдайдағы Ксалкори® препаратының экспозициясына CYP3A индукторларының ықпалы анықталмаған.

Асқазан pH жоғарылататын дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану

Ксалкори® препаратының сулы еріткіштердегі ерігіштігі pH мәніне байланысты, бұл кезде pH төменірек (қышқылды) мәні жоғары ерігіштікке әкеледі. 40 мг дозада тәулігіне бір рет эзомепразолмен 5 күн бойы емдегеннен кейін Ксалкори® препаратын 250 мг дозада бір рет қабылдау кризотинибтің жалпы әсерінің (AUCinf) шамамен 10 %-ға төмендеуіне әкеледі және ең жоғары әсеріне (Cmax) ықпал етпейді; жалпы әсерінің өзгеру дәрежесі клиникалық мәнді болып саналмайды.

Осылайша Ксалкори® препаратын асқазанның pH мәнін жоғарылататын препараттармен (протонды помпа тежегіштері, H2-блокаторлары немесе антацидтер секілді) бір мезгілде қолданғанда, бастапқы дозасын түзету қажет етілмейді.

Плазмадағы концентрациясы кризотиниб әсерімен өзгеруі мүмкін препараттар

Обыры бар пациенттерде 28 күн тәулігіне екі рет 250 мг дозада Ксалкори® препаратын қабылдағаннан кейін ішу арқылы қабылданған мидазолам AUC шамасы мидазоламды жеке қабылдау кезіндегіден 3,7 есе жоғары болды, бұл кризотинибтің CYP3A орташа тежегіші екенін айғақтады.

Сондықтан, басқаларынан тыс, альфентанил, цизаприд, циклоспорин, қастауыш алкалоидтарының туындылары, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус пен такролимусты қоса, емдік индексі тар CYP3A субстраттары мен Ксалкори® препаратымен бірге қабылдауға болмайды. Егер бірге қабылдау қажет болса, клиникалық көрсеткіштерін тиянақты бақылауды қамтамасыз еткен жөн.

Іn vitro зерттеулері кризотинибтің CYP2B6 тежегіші екенін көрсетті. Сондықтан Ксалкори® CYP2B6 ферментімен метаболизденетін бірге қабылданатын препараттардың (мысалы, бупропион, эфавиренз) плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін.

Адам гепатоциттеріндегі in vitro зерттеулері кризотинибтің прегнан Х-рецепторымен (PXR) және андростандардың конститутивті рецепторымен (CAR) реттелетін ферменттерді, мысалы, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 және UGТ1A1 индукциялауы мүмкіндігін көрсетті.

Алайда in vivo индукциялануы кризотиниб CYP3A маркерлі субстраты — мидазоламмен бірге қабылданған кезде байқалмаған. Ксалкори® препаратын көбінесе осы ферменттермен метаболизденетін препараттармен үйлестіргенде сақтықпен қолданылу керек. Ксалкори® препаратымен бірге қабылдағанда ішуге арналған контрацептивтердің тиімділігінің азаюы мүмкін екенін атап өту керек.

in vitro зерттеулері көрсеткендей, кризотиниб UGT1A1 мен UGT2B7 ферменттерінің әлсіз тежегіші болып табылады. Сондықтан кризотиниб олармен бір мезгілде қолданылатын, негізінен UGT1A1 ферментімен (мысалы, ралтегравир және иринотекан) немесе UGT2B7 ферментімен (мысалы, морфин мен налоксон) метаболизденетін препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Іn vitro зерттеулерінің нәтижелеріне сүйенгенде, кризотинибтің ішектік P-gp тежейтіні күтілген. Сондықтан кризотинибті P-gp субстраттары болып табылатын препараттармен (мысалы, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) бірге қабылдау олардың емдік әсері мен қолайсыз реакцияларын күшейтуі мүмкін. Кризотинибті осы препараттармен бірге қабылдағанда мұқият клиникалық бақылауды қамтамасыз ету ұсынылады. Кризотиниб in vitro OCT1 және OCT2 ақуыздарының тежегіші болып табылады. Сондықтан кризотиниб олармен бір мезгілде қабылданатын OCT1 және OCT2 ақуыздарының субстраттары болып табылатын (мысалы, метформин мен прокаинамид) препараттардың қан плазмасындағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер

Кризотинибті клиникалық зерттеулерде QT аралығының ұзарғаны байқалды. Осылайша, кризотинибті QT аралығын ұзартатыны белгілі препараттармен немесе «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардияны (torsades de pointes) индукциялайтын препараттармен (мысалы, IA класты (хинидин, дизопирамид) немесе III класты (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихоздық препараттар және т.б.) Осы типтегі препараттармен бірге қабылдаған жағдайда QT аралығын бақылап отырған жөн.

Клиникалық зерттеулер барысында брадикардия жағдайлары туралы хабарланды, сондықтан кризотинибті брадикардияны туғызатын препараттармен (мысалы, верапамил және дилтиазем сияқты дигидропиридиндік емес блокаторлармен, бета-блокаторлармен, клонидинмен, гуанфацинмен, дигоксинмен, мефлохинмен, антихолинэстеразалық дәрілермен, пилокарпинмен), шамадан тыс брадикардия қаупінен бір мезгілде сақтықпен қолдану керек.CYP3A4 цитохромының күшті тежегіштері/индукторлары мен емдік индексі тар CYP3A4 цитохромы субстраттары

Кризотинибтің CYP3A4 цитохромының күшті тежегіштерімен/индукторларымен және емдік индексі тар CYP3A4 цитохрома субстраттарымен бірге қолданылуын болдырмау керек. Кризотинибтің брадикардия тудыруға қабілетті басқа дәрілермен, олардың QT аралығын ұзартатыны белгілі дәрілік препараттармен, және/немесе аритмияға қарсы дәрілермен біріктіріліп қолданылуын болдырмау керек.

Айрықша нұсқаулар

Гепатоуыттылығы Дәрілік препараттан туындаған өліммен аяқталған гепатоуыттылық жағдайлары тіркелді. Бұл жағдайлар Ксалкори® препаратымен емдеу кезінде клиникалық зерттеулерге қатысқан пациенттердің 1 %-ынан азында тіркелді. АЛТ деңгейінің ЖҚШ-дан 3 есе жоғары және сілтілік фосфатаза деңгейлерінің жоғарылауынсыз жалпы билирубин деңгейінің ЖҚШ-дан 2 еседен артық бір мезгілде жоғарылауы клиникалық зерттеулерге қатысқан пациенттердің 1 %-ынан азында байқалды. АЛТ деңгейлерінің 3-ші немесе 4-ші дәрежелі жоғарылаулары III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеуде химиотерапия қабылдаған пациенттердің 4%-ымен салыстырғанда, Ксалкори® препаратын қабылдаған пациенттердің 17%-ында байқалды. АЛТ 3-ші немесе 4-ші дәрежелі жоғарылауы A зерттеуіндегі пациенттердің 7 %-ында және B зерттеуіндегі пациенттердің 8 %-ында байқалды. Деңгейлерінің 3-ші немесе 4-ші дәрежелі жоғарылаулары әдетте препаратты қабылдауды тоқтатқан кезде қайтымды болды. III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудегі екі пациентте (1 %), А зерттеуіндегі 1 пациентте (< 1 %) және В зерттеуіндегі 5 пациентте (<1%) препаратты толықтай тоқтату қажет болды. Трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 2 айында орын алды. A зерттеуінің, B зерттеуі мен III фазалы рандомизацияланған 1 зерттеудің мәліметтері бойынша, трансаминазалар деңгейінің 1-ші немесе 2-ші дәрежелі жоғарылауы туындағанға дейінгі уақыт медианасы 22-ден 26 күнге дейінгі диапазонда болды. Трансаминазалар деңгейінің 3-ші және 4-ші дәрежелі жоғарылауы туындағанға дейінгі уақыт медианасы 30-дан 43 күнге дейінгі диапазонда болды. Ксалкори® препаратын бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде қолданбаған дұрыс (соның ішінде жалпы билирубин деңгейі АЛТ/АСТ деңгейлеріне байланыссыз, ЖҚШ 3 есе артық). АЛТ, АСТ және жалпы билирубин деңгейлерін қоса, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерін емдеудің алғашқы 2 айы бойына аптасына бір рет, содан соң – айына бір рет және клиникалық көрсетілімдер бойынша, сондай-ақ көрсеткіштердің 2-ші, 3-ші немесе 4-ші дәрежелі жоғарылауы кезінде жиірек анықтау керек.

Пациенттерде гепатоуыттылығын анықтау үшін мониторинг жүргізу және «Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдеріндегі ұсынымдарға сәйкес ем жүргізу керек

Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонит

Ксалкори® препаратын қабылдайтын пациенттерде өкпенің интерстициальді ауруы/пневмониттің өмірге қауіп төндіретін және (немесе) өліммен аяқталатын ауыр жағдайлары пайда болуы мүмкін.

Бұл жағдайлардың бәрі емдеу басталғаннан кейін 2 ай ішінде орын алды. Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонитке нұсқалатын өкпе симптомдары бар пациенттер ахуалын бақылап отыру қажет.

Өкпенің интерстициальді ауруы/пневмонитке күдік туындаған жағдайда Ксалкори® препаратымен емдеу тоқтатылуы тиіс.

Дәрілік ӨИА/пневмонитті пневмонит, радиациялық пневмонит, аллергиялық пневмонит, интерстициальді пневмонит, өкпе фиброзы, жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС), альвеолит, өкпе инфильтрациясы, пневмония, өкпенің ісінуі, өкпенің созылмалы обструктивті ауруы, плевралық жалқық, аспирациялық пневмония, бронхит, облитерациялайтын бронхиолит және бронхоэктазия секілді келесі ӨИА ұқсас жағдайлармен пациенттерде дифференциальді диагностикалауда қойылуы мүмкін диагноз ретінде қарастыру керек.

Пневмонит пайда болуына басқа себептер бар-жоғын анықтаған жөн, ал егер пациентде емдеумен байланысты пневмонит диагностикаланса, Ксалкори® препаратымен емдеу толық тоқтатылуы тиіс.

QT аралығының ұзаруы

Ксалкори® қабылдайтын пациенттердегі клиникалық зерртеулерде QT аралығының ұзаруы байқалды, ол қарыншалық тахиаритмия қаупінің жоғарылауына (мысалы, полиморфты қарыншалық тахикардия) немесе кенеттен өлімге әкелуі мүмкін. Кризотинибпен емдеудің пайдасы мен әлеуетті қаупін емді бастар алдында сыртартқысында QT аралығының ұзаруына бейімділікпен брадикардиясы бар пациенттерде, бір мезгілде аритмияға қарсы препараттарды немесе QT аралығын ұзартуға белгілі қабілетімен басқа дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерде және жүрек ауруымен, брадикардиямен және (немесе) электролиттік зат алмасуының бұзылуымен (мысалы, диарея немесе құсу салдарынан) пациенттерде ескеру керек.

Ксалкори® препаратын осындай пациенттерде сақтықпен қолдану керек, және оны қабылдаған жағдайда үнемі электрокардиография (ЭКГ) жасау, электролиттер деңгейін анықтау және бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Ксалкори® препаратын қолданғанда тікелей препараттың бірінші дозасын қабылдар алдында ЭКГ жасау және электролиттер деңгейін анықтау (мысалы, кальций, магний мен калий) керек, құсу, диарея, сусыздану немесе бүйрек функциясының бұзылуы болған жағдайда әсіресе емнің басында ЭКГ жасау және электролиттер деңгейін анықтауды мезгіл-мезгіл жасау ұсынылады. Қажет болғанда электролиттер деңгейіне түзету жүргізіледі. QTc аралығы бастапқы деңгейімен салыстырғанда 60 мсек немесе одан аса ұзарса, егер бұл кезде QTc < 500 мсек құраса, кризотинибті қабылдауды тоқтату және кардиологқа қаралу ұсынылады. Егер QTc аралығы 500 мсек немесе артықты құраса, дереу кардиологқа қаралу ұсынылады

Брадикардия

Клиникалық зерттеулерде емді бастағаннан кейін пайда болатын шығу тегі әртүрлі брадикардия жағдайлары тіркелді. Ксалкори® препаратын қабылдаған пациенттерде клиникалық біліністерімен (естен тану, бас айналуы және гипотензия секілді) брадикардия дамуы мүмкін. Кризотинибтің оның сиреуімен жүректің жиырылу жиілігіне толық әсері емді бастағаннан кейін тек бірнеше аптадан кейін дамуы мүмкін.

Барлық мүмкін жағдайларда кризотинибті брадикардияны туындатуға қабілетті басқа дәрілермен (мысалы, бета-блокаторлармен, верапамил мен дилтиазем, клонидин мен дигоксин секілді кальций өзекшелерінің недигидропиридинді блокаторларымен) біріктірілімде қолданудан аулақ болу керек, өйткені бұл клиникалық біліністерімен брадикардияның даму қаупін арттырады. Мезгіл-мезгіл жүректің жиырылу жиілігін және артериялық қысымды анықтау керек. Симптомсыз брадикардия жағдайында дозаны өзгерту қажет етілмейді. Клиникалық біліністері бар брадикардиямен пациенттерді емдеуге қатысты ұсынымдарды «Дозаны түзету» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімінен қара.

Нейтропения және лейкопения

Кризотинибтің клиникалық зерттеулерінде өте жиі 3 немесе 4 дәрежедегі ауырлықтағы нейтропения жағдайлары (6–13 %) байқалды.

3 немесе 4 дәрежедегі ауырлықтағы (2 %) лейкопения жағдайлары жиі байқалды. Кризотинибтің клиникалық зерттеулерінде 1 %-дан кем пациенттерде фебрильді нейтропения байқалды. Лейкоцитарлы формуланы анықтаумен қанның жалпы талдауын клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес жүргізу және 3 немесе 4 дәрежедегі ауырлықтағы бұзылулар байқалса немесе пациентде қызба пайда болса немесе жұқпа дамыса жиі қайталау керек («Дозаны түзету»бөлімін қара).

Асқазан-ішек жолы ағзаларының перфорациясы

Кризотинибтің клиникалық зерттеулерінде асқазан-ішек жолының перфорациясы жағдайы тіркелді. Ксалкори® препаратын тіркеуден кейін қолданғанда өліммен аяқталған асқазан-ішек жолының перфорациясы жағдайлары тіркелді («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қара).

Кризотинибті асқазан-ішек жолының перфорациясы қаупімен пациенттерде (мысалы, сыртартқысында дивертикулитпен немесе асқазан-ішек жолының ісігінің метастазасымен пациенттерде, сондай-ақ кризотинибпен бір мезгілде асқазан-ішек жолының перфорациясы қаупін жоғарылатуға белгілі қабілеттілікпен препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде) сақтықпен қолдану керек.

Дамыған асқазан-ішек жолының перфорациясымен пациенттерде кризотинибті қабылдауды тоқтату керек. Пациенттерге асқазан-ішек жолының перфорациясының алғашқы белгілері туралы және олар пайда болғанда дереу медициналық көмекке жүгіну керектігі туралы ескерту керек.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар, перитонеальді диализ немесе гемодиализді қажет етпейтін пациенттерде Ксалкори® препаратының дозасын түзету керек.

Көруге әсер етуі

Егер көру бұзылыстары байқалса және осы бұзылыстардың ауырлық дәрежесі сақталса немесе күшейсе, офтальмологиялық тексеруден (көру жітілігін анықтау, фундоскопия және саңылаулы шам көмегімен тексеру) өткізу қажеттілігін қарастыру керек.

ҰЖЕҚО аденокарциномалық емес гистологиялық типі

Препараттың ALK-оң ҰЖЕӨО аденокарциномалық емес гистологиялық типі бар пациенттерде қолданылуы жөніндегі ақпарат көлемі шектеулі.Ұрпақ өрбіту функциясына, жүктілік пен лактацияға ықпал етуі

Ерлер мен әйелдердегі контрацепция

Бала тууға қабілетті әйелдерге Ксалкори® препаратын қабылдау кезінде жүктілікті жоққа шығару керек.

Емделу кезінде және ол аяқталғаннан кейін кем дегенде 90 күн бойы талапқа сай контрацепция әдістерін пайдалану қажет.

Жүктілік

Жүкті әйелдермен Ксалкори® препаратын қабылдау ұрыққа қауіпті болуы мүмкін.

Жүкті әйелдердің кризотиниб қолдануы жөнінде деректер жоқ.

Аталған препаратты егер тек ананың клиникалық жай-күйімен байланысты емдеу талап етілмесе жүкті әйелдерде қолдануға болмайды. Жүкті әйелдер немесе Ксалкори® препаратымен емделу кезінде жүкті болған пациент әйелдер немесе ем алатын жүкті әйелдердің жұптас-ерлері ұрыққа төнетін әлеуетті қатерден хабардар болуы тиіс.

Лактация кезеңі

Кризотиниб немесе оның метаболиттерінің әйелдің емшек сүтіне бөлінуі белгісіз. Сәбиге зор қатер төнуіне орай, әйелдерге Ксалкори® препаратымен емделу кезінде бала емізуді тоқтатуға кеңес беру керек.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Ксалкори® препаратымен емделгенде ерлер мен әйелдердегі ұрпақ өрбіту функциясы бұзылуы мүмкін. Ерлерге де, әйелдерге де емді бастамас бұрын ұрпақ өрбіту функцияны сақтауға қатысты нұсқаулар алу керек.

Дәрілік заттың автокөлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу кезінде сақтық шараларын сақтау керек, өйткені Ксалкори® препаратымен ем алатын пациенттерде симптоматикалық брадикардия (естен тану, бас айналуы және артериялық гипотензия) көрудің бұзылуы, бас айналуы немесе жоғары шаршағыштық дамуы мүмкін.

Артық дозалануы

Препараттың артық дозалануын емдеу жалпы демеуші шараларды атқарумен жүзеге асырылады. Ксалкори® препаратына арналған у қайтарғы жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 капсуладан мөлдір поливинилхлоридтен немесе ақ мөлдір емес поливинилхлоридтен және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

1 немесе 6 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекетік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші/қаптаушы

Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ, Германия

Бетриебштатте Фрайбург,

Мусвалдалле 1

79090 Фрайбург, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, АҚШ

Қаптаушы

Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (АҚШ) компаниясының өкілдігі Алматы қ., Абылай хан д-лы, 141

тел. (727) 272-27-01, 250-09-16

факс (727) 272-04-06

Прикрепленные файлы

476739021477976693_ru.doc 876 кб
865104691477977834_kz.doc 907.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники