Клопено

МНН: Клопидогрел
Производитель: Алкалоид АД-Скопье
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Clopidogrel
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020915
Период регистрации: 31.10.2014 - 31.10.2019

Инструкция

Саудалық атауы

Клопено

Халықаралық патенттелмеген атауы

Клопидогрел

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 75 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - клопидогрел гидросульфаты - 97.875 мг

(75.000 мг клопидогрелге баламалы),

қосымша заттар: лактоза моногидраты; крахмал, ішінара желатинделген; натрий кроскармеллозасы; повидон K 25; коллоидты сусыз кремнийдің қостотығы; бутилгидрокситолуол (Е321); глицерол дибегенаты; сусыз этанол.

қабықтың құрамы: Сеписперс құрғақ 5212 Раушан (гипромеллоза (6 cps) (HPMC 2910), микрокристалды целлюлоза, титанның қостотығы (Е 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172)); тазартылған су бар.

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, қызыл-қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған және бір жақ бетінде сындыратын сызығы бар таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Антикоагулянттар. Тромбоциттер агрегациясының тежегіштері (гепаринді қоспағанда). Клопидогрел

АТХ коды В01АС04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Тәулігіне 75мг доза клопидогрелді ішке бір рет және қайталап қабылдағанда клопидогрел тез сіңіріледі. Өзгермеген клопидогрел плазмада ең жоғары шектегі концентрациясының орташа мәндеріне (75 мг дозада ішке бір рет қабылдағаннан кейін шамамен 2,2 - 2,5 нг/мл) қабылдағаннан кейін шамамен 45 минуттан соң жетті. Клопидогрел метаболиттерінің несеппен бірге шығарылуы жөніндегі деректер бойынша, клопидогрелдің сіңірілуі кем дегенде 50% құрайды.

Таралуы

In vitro клопидогрел және негізгі (белсенді емес) метаболиті қан плазмасы ақуыздарымен қайтымды байланысады (сәйкесінше, 98% және 94%), осы байланыс концентрациялардың кең ауқымында қанықпаған болып табылады.

Метаболизмі

Клопидогрел бауырда қарқынды түрде метаболизденеді. Іn vitro және in vivo жағдайларында клопидогрел негізгі екі метаболикалық жолмен метаболизденеді: оның карбон қышқылының белсенді емес туындыларына дейін (85% айналымдағы метаболиттер) әкелетін эстераза арқылы және P450 цитохромдары арқылы. Клопидогрел алдымен аралық метаболит 2-оксо-клопидогрелге дейін метаболизденеді. Аралық метаболит 2-оксо-клопидогрелдің әрі қарайғы метаболизмі белсенді метаболит - клопидогрелдің тиольді туындысының түзілуіне әкеледі. In vitro, бұл метаболикалық жол CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 және CYP2B6 жәрдемі арқылы жүреді. In vitro оқшауланған белсенді тиольді метаболит тромбоцитарлы рецепторлармен тез және қайтымды байланысып, осылайша, тромбоциттердің агрегациясын басады.

Клопидогрелдің жүктеме 300 мг дозасын қабылдағаннан кейін оның белсенді метаболитінің Сmax мәні клопидогрелдің 75 мг демеуші дозасын 4 күн қабылдағаннан кейінгі Сmax мәнінен 2 есе асып түседі. Мұндайда 300 мг клопидогрелді қабылдағанда Сmax-ға шамамен 30-60 минут ішінде жетеді.

Шығарылуы

14С-таңбаланған клопидогрелді адам ішке қабылдағаннан кейін 120 сағаттық аралық ішінде енгізілген дозаның 50%-ға жуығы несеппен бірге және шамамен 46%-ы нәжіспен бірге бөлініп шығады. Клопидогрелді 75 мг дозада пероральді түрде бір рет қабылдағаннан кейін, жартылай шығарылу кезеңі 6 сағатқа жуықты құрайды. Негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі (T1/2) бір реттік және қайталап қабылдаудан кейін 8 сағатты құрайды.

Фармакогенетикасы

CYP2C19 изоферментінің жәрдемімен белсенді метаболит те, сонымен қатар аралық метаболит – 2-оксо-клопидогрел де түзіледі. Клопидогрелдің белсенді метаболитінің фармакокинетикасы мен антиагреганттық әсері, тромбоциттер агрегациясын ex vivo зерттегенде, СYP2C19 изоферментінің генотипіне байланысты ауытқып отырады.

CYP2C19*1 генінің аллелі функциональді метаболизмге толық сәйкес келеді, мұндайда CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері сияқты функциональді емес болып табылады. CYP2C19*2 және CYP2C19*3 гендерінің аллельдері еуропеоид (85%) және монголоид нәсілі (99%) өкілдерінің көбісінде метаболизмнің төмендеуіне себеп болады. Метаболизмнің болмауымен немесе төмендеуімен байланысатын басқа аллельдер сирек кездеседі және CYP2C19*4, *5, *6, *7 және *8 гендерінің аллельдерін қамтиды. CYP2C19 изоферментінің белсенділігі төмен болатын емделушілерде жоғарыда көрсетілген функциясы жоғалған екі аллель бар болуы тиіс.

CYP2C19 изоферментінің белсенділігі төмен адамдарда фенотиптерінің жарияланған кездесу жиіліктері еуропеоид нәсілділерде 2%-ды, негроид нәсілділерде 4%-ды және қытайлықтарда 14%-ды құрайды. Емделушідегі СYP2C19 изоферментінің генотипін анықтау үшін тиісті тестілер бар.

Ультражылдам, қарқынды және аралық метаболизаторларда белсенді метаболит экспозициясында және тромбоциттер агрегациясы тежелуінің (ТАТ) орташа мәндерінде қандай да болсын елеулі айырмашылықтар байқалмады. Әлсіз метаболизаторларда белсенді метаболиттің экспозициясы қарқынды метаболизаторлармен салыстырғанда 63-71%-ға төмендеді. 300 мг/75 мг емдеу сызбасын пайдаланғанда антитромбоцитарлық әсері 39% (24 сағаттан кейін) және 58% (емнің 5-күні) құрайтын қарқынды метаболизаторлардағы және 37% (24 сағаттан кейін) және 60% (емнің 5-күні) құрайтын аралық метаболизаторлардағы ТАТ-пен салыстырғанда, 24% (24 сағаттан кейін) және 37% (емнің 5-күні) құрайтын әлсіз метаболизаторлардағы ТАТ-тың (5 мкМ АДФ) орташа мәндерімен төмендеді. Әлсіз метаболизаторлар 600 мг/150 мг емдеу сызбасын қабылдаған кезде болатын белсенді метаболиттің экспозициясы 300 мг/75 мг емдеу сызбасын қабылдаған кездегіге қарағанда жоғары болды. Бұдан басқа, ТАТ 32% (24 сағаттан соң) және 61% (емнің 5 күнінде) құрады, бұл 300 мг/75 мг емдеу сызбасын қабылдаған әлсіз метаболизаторлардағы осындайдан көбірек болды және 300 мг/75 мг емдеу сызбасын қабылдап жүрген СYP2C19-метаболизаторларының басқа топтарындағы осындайға ұқсас болды. Емделушілердің осы популяциясы үшін клопидогрелді дозалаудың қолайлы режимі зерттеулердегі клиникалық нәтижелері ескеріліп анықталмады.

Белсенді метаболиттің экспозициясы орташа метаболизаторларда 28%-ға және баяу метаболизаторларда 72%-ға төмендеді, тромбоциттер агрегациясының (5 мкМ АДФ) басылуы ретінде, тез метаболизаторлармен салыстырғанда, ТАТ сәйкесінше 5,9% және 21,4% айырмашылықта төмендеді.

Емделушілердің жекелеген топтары

Клопидогрелдің белсенді метаболитінің фармакокинетикасы жекелеген топтарда зерттелген жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Клопидогрелді тәулігіне 75 мг дозада қайталап қабылдағаннан кейін бүйрегі ауыр зақымданған (креатинин клиренсі минутына 5-тен 15 мл-ге дейін) субъектілерде тромбоциттердің АДФ индукцияланатын агрегациясының тежелуі дені сау субъектілердегі осындаймен салыстырғанда (25%) төмен болды, алайда қан кету уақытының созылуы клопидогрелді тәулігіне 75 мг дозада қабылдаған дені сау субъектілердегі осындайға ұқсас болды. Бұдан басқа, барлық емделушілерде клиникалық жағымдылығы жақсы болды.

Бауыр функциясының бұзылуы

Клопидогрелді 10 күн бойы тәуліктік 75 мг дозада күн сайын қабылдағаннан кейін бауыры ауыр зақымданған емделушілерде тромбоциттердің АДФ индукцияланатын агрегациясының тежелуі дені сау субъектілердегі осындайға ұқсас болды. Қан кетудің орташа уақытының созылуы екі топта да ұқсас болды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Клопидогрел дәрілердің ізашары болып табылады. Оның метаболиттерінің бірі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылады. Клопидогрел тромбоциттер агрегациясын тежейтін белсенді метаболит түзілгенше CYP450 ферменттерімен метаболизденеді. Клопидогрелдің белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (АДФ) тромбоциттердің P2Y12 рецепторларымен байланысуын, және әрі қарай GPIIb/IIIa гликопротеиндері кешенінің АДФ арқылы белсенділенуін селективті түрде тежеп, осылайша, тромбоциттер агрегациясын тежейді. Қайтымсыз байланысуының арқасында клопидогрелдің әсеріне ұшыраған тромбоциттер қалған өмірінде (шамамен 7-10 күн) оның ықпалында болады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясының қалпына келуі тромбоциттердің жаңару жылдамдығына сәйкес келетін жылдамдықпен жүреді. АДФ-ден айырмашылығы бар агонистерден туындаған тромбоциттердің агрегациясы, босап шығатын АДФ әсерімен жүзеге асатын, тромбоциттер белсенділігінің күшеюінің бөгелуі арқылы бәсеңдейді.

Белсенді метаболит CYP450 жүйесі ферменттерінің жәрдемімен түзілетін болғандықтан, олардың кейбіреулері полиморфтық немесе басқа дәрілік заттармен тежелу субъектісі болып табылады, тромбоциттер бөгелуі емделушілердің барлығында бірдей талапқа сай басылмауы мүмкін.

Фармакодинамикалық әсерлері

Клопидогрелді 75 мг дозада қайталап қабылдағанда алғашқы күннен бастап-ақ тромбоциттердің АДФ индукцияланатын агрегациясының едәуір бәсеңдегені байқалады, ол біртіндеп жоғарылайды және 3–7 күн ішінде тепе-тең жағдайға жетеді. Тепе-тең жағдайда тәулігіне 75 мг дозада байқалатын орташа тежелу деңгейі 40%-дан 60%-ға дейінді құрады. Клопидогрел қабылдауды тоқтатқаннан кейін тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты біртіндеп орта есеппен 5 күн ішінде бастапқы деңгейіне жетеді.

Қолданылуы

Атеротромботикалық құбылыстардың алдын алу

  • миокард инфарктісін (емді бірнеше күннен кейін, бірақ 35 күннен кешіктірмей бастайды), ишемиялық инсультті (емнің басталуы - 7 күннен кейін, бірақ 6 айдан кеш емес) бастан өткерген ересек емделушілерде, немесе шеткергі артериялардың ауруы диагностикаланған емделушілерде;

  • жедел коронарлы синдромы бар ересек емделушілерде:

  • ST сегменті көтерілмеген жедел коронарлы синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесіз миокард инфарктісі) бар, соның ішінде ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктіріп тері арқылы коронарлы ангиопластика жүргізу барысында стент орналастырылған емделушілерде;

  • ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісі бар (стандартты дәрі-дәрмекпен ем қабылдап жүрген және тромболитикалық ем қолданылатын емделушілерде).

Жыпылықтағыш аритмияда атеротромботикалық және тромбоэмболиялық асқынуларға жол бермеу

  • жыпылықтағыш аритмиясы бар, тамыр асқынуларының даму қаупінің ең кемінде бір факторы бар, К витаминінің антагонистерімен (КВА) емдеуге келмейтін және қан кетудің даму қаупі төмен болатын ересек емделушілерде клопидогрел, инсультті қоса, атеротромботикалық және тромбоэмболиялық асқынуларды болдырмау үшін ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп қолданылады.

Қолдану тәсілі және дозалары

Қолдану тәсілі

Ішке қабылдауға арналған

Препаратты асқа қарамай-ақ қабылдайды.

Дозалау

Ересектер және егде жастағы емделушілер

Клопидогрелді  тәулігіне 1 рет 75 мг дозада тағайындайды.

Жедел коронарлы синдромы бар емделушілерде:

- ST сегменті көтерілмеген жедел коронарлы синдромы бар (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) болғанда, клопидогрелмен емдеуді 300 мг бір реттік екпінді дозадан бастайды, ал содан кейін 75 мг доза препаратты тәулігіне 1 рет (тәулігіне 75–325 мг доза ацетилсалицил қышқылымен бірге) қолдануды жалғастырады. Ацетилсалицил қышқылын жоғары дозаларда қолдану қан кету қаупін арттыратын болғандықтан, ацетилсалицил қышқылын 100 мг дозадан арттырмау керек. Емдеудің оңтайлы ұзақтығы формальді түрде анықталған жоқ. Клиникалық зерттеулер нәтижелері препаратты 12 айға дейін қолданудың пайдасын айғақтайды, ал ең жоғары әсері 3 ай емдегеннен кейін білінді.

- ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісі бар болғанда, тромболитиктерді қолдана отырып немесе онсыз ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп, бір реттік 300 мг екпінді дозадан бастап, клопидогрелді тәулігіне 1 рет 75 мг-нан тағайындайды. 75 жастан асқан емделушілерді емдеуді клопидогрелдің екпінді дозасынсыз бастайды.

Біріктірілген емді симптомдар пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ерте бастауға және ең кемінде 4 апта жалғастыруға болады. Бұл ауруда клопидогрелді ацетилсалицил қышқылымен 4 аптадан астам біріктірудің пайдасы зерттелген жоқ.

Жыпылықтағыш аритмиясы бар емделушілерде, клопидогрелді тәулігіне 1 рет 75 мг дозада қабылдаған жөн. Ацетилсалицил қышқылын қабылдауды (тәулігіне 75–100 мг) клопидогрелмен біріктіріп бастап, әрі қарай ацетил қышқылын қабылдауды жалғастыру керек.

Кезекті дозаны қабылдауды өткізіп алу:

- Егер кезекті дозаны қабылдауды өткізіп алғаннан кейін 12 сағаттан аз уақыт өтсе, онда препараттың өткізіп алған дозасын дереу қабылдау, ал содан кейін келесі дозаларды әдеттегідей уақытта қабылдаған жөн.

- Егер кезекті дозаны қабылдауды өткізіп алғаннан кейін 12 сағаттан көп уақыт өтсе, онда емделуші келесі дозаны әдеттегідей уақытта қабылдауы тиіс; дозаны қосарлап қабылдамаған жөн.

Балалар

Клопидогрелді балаларға тағайындамаған жөн, өйткені тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі

Препаратты бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі бар емделушілерде қолданудың емдік тәжірибесі шектеулі.

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі

Препаратты бауырдың ауырлығы орташа аурулары және геморрагиялық диатез қаупі бар емделушілерде қолданудың емдік тәжірибесі шектеулі.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу

Қан кету клиникалық зерттеулерде де, сондай-ақ постмаркетингтік кезеңде де тіркелген ең жиі реакция болып табылады, онда ол негізінен емнің алғашқы айы кезінде тіркелген.

Клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде байқалған, немесе кездейсоқ мәлімдемелерден алынған жағымсыз реакциялар жиілігі төменде берілген. Олардың жиілігі былайша белгіленеді: жиі (≥1/100 - <1/10); жиі емес (≥1/1000 - <1/100); сирек (≥1/10000 - <1/1000), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес).

Әрбір жүйелік-ағзалық кластағы жағымсыз реакциялар олардың ауырлығының азаю ретімен берілген.

Жиі

  • гематомалар

  • мұрыннан қан кету

  • асқазан-ішектік қан кетулер, диарея, абдоминальді ауыру, диспепсия

  • теріастылық қан құйылулар

  • инъекция жасалған жерден қан кету

Жиі емес

  • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

  • бассүйекішілік қан құйылулар (кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын), бас ауыру, парестезиялар, бас айналу

  • көз аймағының қанталауы (конъюнктивальді, окулярлы, ретинальді)

  • асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүректің айнуы, іштің қатуы, метеоризм

  • тері бөртпесі, қышыну, теріішілік қан құйылулар (пурпура)

  • гематурия

  • қан кету уақытының созылуы, нейтрофильді гранулоциттер мен тромбоциттер санының төмендеуі

Сирек

  • нейтропения, ауыр нейтропенияны қоса

  • вертиго

  • ретроперитонеальді қан құйылулар.

Өте сирек, белгісіз*

  • тромботикалық тромбоцитопениялық пурпура (TTП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре келе болған А гемофилия, гранулоцитопения, анемия

  • сарысу құю ауруы, анафилактоидтық реакциялар, тиенопиридиндерге (мысалы, тиклопидин, прасугрел)* айқаспалы аса жоғары сезімталдық реакциясы

  • елестеулер, сананың шатасуы

  • дәмдік сезінудің бұзылуы

  • ауыр қан құйылу, операция жарасынан қан кету, васкулит, артериялық гипотензия

  • респираторлық жолдан қан кетулер (гемоптиз, өкпелік қан кету), бронхтың түйілуі, интерстициальді пневмонит, эозинофильді пневмония

  • өліммен аяқталатын асқазан-ішектік және ретроперитонеальді қан кетулер, панкреатит, колит (ойық жаралы немесе лимфоцитарлы), стоматит

  • бауыр қызметінің жедел жеткіліксіздігі, гепатит, бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі

  • буллезді дерматит (уытты эпидермальді некролиз, Стивенс – Джонсон синдромы, мультиформалы эритема), ангионевротикалық ісіну, дәріге аса жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелік көріністермен (DRESS) қатар жүретін дәрілік тері реакциясы, эритематозды бөртпе, есекжем, экзема, қызыл жалпақ теміреткі

  • сүйек-бұлшықеттік қан құйылулар (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

  • гломерулонефрит, қан сарысуында креатинин деңгейінің жоғарылауы

  • қызба.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • клопидогрелге немесе препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

  • бауыр қызметінің ауыр жеткіліксіздігі

  • жедел патологиялық қан кету, мысалы, пептикалық ойық жара немесе бассүйекішілік қан құйылу

  • жүктілік және лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Пероральді антикоагулянттар:

Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен біріктіріп қабылдауға ұсыныс жасалмайды, өйткені қан кету қарқындылығы жоғарылауы мүмкін. Варфаринмен ұзақ уақыт ем қабылдап жүрген емделушілерде тәулігіне 75 мг клопидогрел қабылдау S-варфариннің фармакокинетикасын немесе ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) өзгертпесе де, клопидогрелмен бір мезгілде қабылдау қанның ұюына оның тәуелсіз қосымша әсерімен байланысты қан кету қаупін арттырады.

IIb/IIIa гликопротеині тежегіштері:

Клопидогрелді IIb/IIIa гликопротеин тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген емделушілерде абайлап қолдану қажет.

Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ):

АСҚ клопидогрелді енгізу салдарынан тромбоциттердің АДФ-пен индукцияланған агрегациясын өзгертпейді, алайда клопидогрел АСҚ-ның коллагенмен индукцияланған тромбоциттердің агрегациясына әсерін күшейтеді. Алайда 1 тәулік ішінде тәулігіне 2 рет 500 мг AСҚ қатар қабылдау клопидогрел қабылдаудан болған қан кету уақыты ұзаруын елеулі арттырмайды. Клопидогрел мен АСҚ арасында, қан кету қаупінің жоғарылауымен фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін болғандықтан, осы препараттарды біріктіріп қабылдау сақтықты қажет етеді. Алайда клопидогрел мен АСҚ-ның бір жыл бойы бір мезгілде қолданылғаны жөнінде мәлімдемелер бар.

Гепарин:

Дені сау адамдардың қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел қабылдағанда гепариннің дозасын өзгерту қажет болған жоқ, клопидогрел гепариннің  коагуляцияға ықпалын өзгерткен жоқ. Бір мезгілде қолданғанда гепарин клопидогрелмен туындаған тромбоциттер агрегациясының басылуына ықпалын тигізген жоқ. Клопидогрел мен гепарин арасында қан кету қаупі бар фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін болатындықтан, осы препараттарды бірге қабылдау сақтықты қажет етеді.

Тромболитикалық дәрілер:

Клопидогрелді, фибринспецификалық немесе фибринспецификалық емес тромболитиктерді және гепариндерді қатар қолданудың қауіпсіздігіне жедел миокард инфарктісі бар емделушілердің қатысуымен баға берілді. Клиникалық тұрғыдан маңызды қан кетулер жиілігі тромболитикалық дәрілер мен АСҚ-мен бірге гепаринді бірге қабылдаған кезде байқалған жиілікке ұқсас болды.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП):

Дені сау еріктілерге жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел мен  напроксенді қатар қабылдау жасырын асқазан-ішектік қан кетулер санын арттырды. Алайда препараттың басқа ҚҚСП өзара әрекеттесуіне қатысты зерттеулер саны жеткіліксіз болғандықтан, клопидогрелді басқа барлық ҚҚСП-пен бірге қолданғанда асқазан-ішектік қан кетудің жоғары қаупінің бар-жоқтығы күні бүгінге дейін анықталған жоқ. Сондықтан, ЦОГ-2 тежегіштерін қоса, ҚҚСП клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда сақ болу қажет.

Серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштер (СКҚСТ):

СКҚСТ тромбоциттердің белсенділенуіне ықпалын тигізетін және қан кету қаупін арттыратын болғандықтан, СКҚСТ клопидогрелмен біріктіріп тағайындауды абайлап жүргізген жөн.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі:

Клопидогрел ішінара CYP2C19 жәрдемімен оның белсенді метаболитіне дейін метаболизденетін болғандықтан, осы ферменттің белсенділігін тежейтін препараттарды қолдану клопидогрелдің белсенді заты деңгейінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы нақты белгісіз. Сақтық шаралары ретінде CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қолданбаған жөн.

CYP2C19 тежейтін дәрілік заттар: омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин және хлорамфеникол.

Протонды помпа тежегіштері (ППТ):

Клопидогрелмен бір мезгілде қабылданған, немесе екі дәрілік препаратты қабылдау арасындағы 12 сағаттық аралықты сақтай отырып тәулігіне бір рет қабылданған 80 мг доза омепразол белсенді метаболиттің экспозициясын 45%-ға (жүктеме доза) және 40%-ға (демеуші доза) төмендетті. Бұл төмендеу тромбоциттер агрегациясы бәсеңдеуінің 39%-ға (жүктеме доза) және 21%-ға (демеуші доза) төмендеуімен байланысты.

Эзомепразолдың клопидогрелмен өзара әрекеттесуі ұқсас болады деп болжанады.

Маңызды кардиоваскулярлы оқиғаларда осы фармакокинетикалық (ФК) / фармакодинамикалық (ФД) өзара әрекеттесулердің клиникалық маңызы жөніндегі қарама-қайшы деректер бақыланатын да, сондай-ақ клиникалық зерттеулерде де көрсетілді. Сақтық шаралары ретінде клопидогрелмен бірге омепразолды немесе эзомепразолды бір мезгілде қолданбаған жөн.

Метаболит экспозициясының айқынырақ төмендеуі пантопразол мен лансопразол жағдайында байқалды.

Белсенді метаболиттің плазмалық концентрациясы күніне бір рет 80 мг доза пантопразолмен бір мезгілде емдеу кезінде 20%-ға (жүктеме доза) және 14%-ға (демеуші доза) төмендетілді. Бұл тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуінің сәйкесінше 15%-ға және 11%-ға төмендеуімен байланысты болды. Бұл нәтижелер клопидогрелді пантопразолмен бірге қолдануға болатындығын көрсетеді.

Асқазан қышқылының секрециясын төмендететін, мысалы, H2-рецепторларының блокаторлары (CYP2C19 тежегіші болып табылатын циметидиннен басқа) немесе антацидтер сияқты басқа препараттардың клопидогрелдің антитромбоцитарлы белсенділігіне кедергі жасайтынына дәлелдер жоқ.

Басқа дәрілік заттармен біріктірілген ем: потенциальді фармакодинамикалық және фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерін зерттеу үшін клопидогрелді басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолдануға жүргізілген басқа да бірқатар клиникалық зерттеулер жүргізілді.

Клопидогрелді атенололмен, нифедипинмен бірге немесе препараттың екеуімен қатар қолданғанда ешқандай да клиникалық тұрғыдан маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Бұдан басқа, фенобарбиталды, циметидинді немесе эстрогендерді біріктіріп қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне іс жүзінде әсерін тигізген жоқ. Дигоксиннің немесе теофиллиннің фармакокинетикасы клопидогрелмен біріктіріп қабылдаған кезде өзгерген жоқ. Антацидтер клопидогрелдің сіңірілу деңгейіне әсерін тигізген жоқ.

CAPRIE зерттеуінің деректері CYP2C19-бен метаболизденетін фенитоин мен толбутамидті  клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдана беруге болатынын айғақтайды.

Айрықша нұсқаулар

Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар

Қан кетудің және гематологиялық жағымсыз реакциялардың даму қаупімен байланысты дереу қанға жалпы талдау жүргізуді және/немесе емдеу курсының ішінде қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдардың пайда болуына немесе болмауына байланысты басқа тиісті зерттеулерді қажет етеді. Басқа да антитромбоцитарлы дәрілік заттар сияқты, клопидогрелді жарақаттану, операция немесе басқа да патологиялық жағдайлар салдарынан қан кету қаупі жоғарылаған емделушілерге, сондай-ақ АСҚ, гепарин, IIb/IIIa гликопротеин тежегіштерін немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП), атап айтқанда ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштерді (СКҚСТ) қабылдап жүрген емделушілерге абайлап қолдану қажет. Әсіресе емдеудің алғашқы аптасы кезінде және/немесе жүрекке инвазиялық емшаралардан немесе операциядан кейін, жасырын қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген көріністерін тиянақты бақылау қажет. Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен қатар қабылдауға кеңес берілмейді, өйткені қан кету қарқындылығы жоғарылауы мүмкін.

Жоспарлы операция жағдайында, егер тромбозға қарсы әсер уақытша жағымсыз болса, клопидогрелді қабылдауды хирургиялық араласымнан 7 күн бұрын тоқтату қажет. Емделушілер клопидогрел қабылдап жүргенін емдеуші дәрігерге және стоматолог-дәрігерге кез келген операциялық араласымды жоспарламас бұрын және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдамас бұрын мәлімдеуі тиіс. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады, сондықтан препаратты қан кетудің (әсіресе асқазан-ішектік және көзішілік) даму қаупі жоғары болатын емделушілерге абайлап қолданған жөн.

Емделушіге клопидогрелмен емдеу кезінде (жеке және ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп) қан кету әдеттегіден кешірек тоқтайтынын алдын ала ескерту қажет және емделуші дағдылы емес қан кетудің (орны немесе ұзақтығы бойынша) әрбір жағдайын дәрігерге мәлімдеп отыруы тиіс.

Тромботикалық тромбоцитопениялық пурпура (TTП)

Клопидогрелді қолданғаннан кейін, кейде оны қысқа уақыт қолданғаннан кейін ТТП жағдайлары өте сирек басқалды. Осы жағдай тромбоцитопениямен және  микроангиопатиялы гемолитикалық анемиямен, неврологиялық көріністермен, бүйрек функциясының бұзылуымен немесе қызбамен қатар жүрді. TTП потенциальді түрде өлім жағдайы болып табылады, мұндайда шұғыл ем, атап айтқанда плазмаферез жүргізу қажет.

Жүре келе болған гемофилия

Клопидогрелді қабылдаған кезде жүре келе болатын гемофилияның даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Қан кетудің дамуымен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін белсенді ішінара тромбопластин уақыты (бІТУ) айғақталғанда, жүре келе болатын гемофилияның дамуы мүмкін екендігі жөніндегі мәселені қарастырған жөн. Жүре келе болған гемофилия диагнозы айғақталған емделушілер осы ауру бойынша мамандардың бақылауында және емделуде болып, және клопидогрел қабылдауды тоқтатуы тиіс.

Жақын арада болған ишемиялық инсульт

Деректер санының жеткіліксіз болуымен байланысты, клопидогрелді жедел ишемиялық инсульттен кейінгі алғашқы 7 күн ішінде қолдануға кеңес берілмейді.

P450 2C19 (CYP2C19) цитохромы

Фармакогенетикасы: CYP2C19 изоферментінің метаболикалық функциясы төмендеген емделушілерде клопидогрелді ұсынылған дозаларда қолданғанда клопидогрелдің белсенді метаболиті аз түзіледі, тромбоциттердің функциясына оның әсері азаяды. Емделушінің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

Клопидогрел CYP2C19 әсерімен белсенді метаболитке ішінара метаболизденетін болғандықтан, осы ферменттің белсенділігін тежейтін препараттарды пайдалану клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің төмендеуіне әкеп соғады деп күтіледі. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы нақты белгісіз. Сақтық шаралары ретінде CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қолданбаған жөн.

Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы-реактивті аса жоғары сезімталдық

Басқа тиенопиридиндерге (мысалы, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) аса жоғары сезімталдығының бар-жоқтығын анықтау үшін емделушілер тексерілуі тиіс, өйткені тиенопиридиндер арасында айқаспалы-реактивті аса жоғары сезімталдық бар екені белгілі. Тиенопиридиндер жеңіл, сондай-ақ бөртпе, Квинке ісінуі сияқты ауыр аллергиялық реакцияларды, немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық айқаспалы реакцияларды тудыруы мүмкін. Бұған дейін бір тиенопиридинге аллергиялық реакциялары немесе гематологиялық реакциялары болған емделушілерде басқа тиенопиридинге осындай немесе басқа реакциялардың даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге аллергиясы бар емделушілерде аса жоғары сезімталдық белгілерінің бар-жоқтығына бақылау жүргізуге кеңес беріледі.

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі

Клопидогрелмен емдеудің клиникалық тәжірибесі бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде шектеулі, сондықтан мұндай науқастарға препаратты абайлап тағайындайды.

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының орташа бұзылуы бар емделушілерді емдеу үшін препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі, сондықтан геморрагиялық диатез пайда болуы мүмкін. Мұндай науқастарға клопидогрелді абайлап тағайындаған жөн.

Препараттың құрамында лактоза моногидраты бар. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясының бұзылуы бар емделушілер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Жүктілік және бала емізу

Клопидогрелді жүктілік және бала емізу кезеңінде қолдануға болмайды.

Фертильділігі

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде клопидогрелдің фертильділікке ықпал етуі дәлелденген жоқ.

Автокөлікті немесе басқа механизмдерді басқарған кездегі реакция жылдамдығына ықпал ету қабілеті

Клопидогрел көлікті және басқа да механикалық құралдарды басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе ықпалы елеусіз.

Артық дозалануы

Симптомдары: клопидогрелдің артық дозалануы қан кету уақытының жоғарылап, әрі қарай қан кетулердің дамуы түріндегі асқынуларға ұласуы мүмкін.

Емі: қан кетулер пайда болған кезде тиісті емдік емшаралар жүргізу қажет болады.

Клопидогрелдің у қайтарғысы анықталған жоқ. Қан кету уақытының созылуын шұғыл түрде түзету қажет болғанда клопидогрел әсерінің айқындылығы тромбоцитарлы массаны құюмен төмендетілуі мүмкін.

Шығарылу түрі және дозасы

ПВХ/ТЕ/ПВДХ үлбірден және айқастырылып тесілген алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан.

Пішінді ұяшықты 3 қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

Алкалоид АД - Скопье, Македония Республикасы.

Александр Македонский бульвары, 12, 1000, Скопье қ., Македония Республикасы / Blvd. Aleksandar Makedonski 12, 1000 Skopje, Republic of Macedonia.

Телефондары: +389 23104 000, +389 2 31 04 297; факс: +389 23104 021.

электронды поштасы: alkaloid@alkaloid.com.mk, сайт: www.alkaloid.com.mk.

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Алкалоид АД - Скопье, Македония Республикасы

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

Алкалоид АД - Скопье, Македония Республикасы

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөнінде шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

Қазақстан Республикасы, 050050, Алматы қ-сы, Макаренко к-сі, 66-42.

Тел.: 7 (727) 384-38-05, электронды поштасы: mefremova@alkaloid.com.mk,

translate-gm77@mail.ru.

Прикрепленные файлы

452899451477976630_ru.doc 139 кб
641965451477977775_kz.doc 168 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники