Кемерувир (400 мг)

МНН: Дарунавир
Производитель: АО Фармасинтез
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Darunavir
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№122110
Период регистрации: 04.03.2016 - 04.03.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 2 028.6 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Кемерувир

Халықаралық патенттелмеген атауы

Дарунавир

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 400 мг, 600 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат:

Дарунавир (аморфты) 400 мг, 600 мг

қосымша заттар: төмен орналасқан гипролоза, полисорбат 80, кросповидон, коллоидты кремнийдің қостотығы, PROSOLV ® EASYtab SP

суда ертитін үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза Е5, темірдің сары тотығы бояғышы (Е172), макрогол 6000, тальк, титанның қостотығы (E171).

Сипаттамасы

400 мг, 600 мг дозалары үшін: сопақша пішінді, екі беті дөңес ашық-сарыдан қоңыр-сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Көлденең қиындысында таблетка ақ немесе сарғыш реңді ақ түсті.

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. HIV-протеиназа тежегіштері. Дануравир.

АТХ коды J05AE10

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ритонавирмен бір мезгілде тағайындалатын дарунавирдің фармакокинетикалық қасиеттеріне дені сау ересек еріктілерде және АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттерде баға берілді. Дарунавирдің әсері АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттерде дені сау еріктілердегіден жоғары болды.

Дені сау субъектілермен салыстырылған АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттердегі дарунавир әсерінің жоғарылауын АИТВ-1 инфекциясы бар пациенттердегі альфа-1-қышқыл гликопротеин концентрациясының жоғарырақ деңгейлерімен түсіндіруге болады, бұл қан плазмасында дарунавирдің альфа-1-қышқыл гликопротеинмен едәуір жоғары байланысуына, соған сәйкес, қан плазмасындағы жоғары концентрацияларына әкелді.

Дарунавир көбінесе CYP3A метаболизденеді. Ритонавир CYP3A-ны тежеп, осылайша, дарунавирдің қан плазмасындағы концентрацияларын едәуір арттырады.

Сіңірілуі

Дарунавир ішке қабылдағаннан кейін жылдам сіңіріледі. Дарунавир қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына төмен дозадағы ритонавирдің қатысуымен, негізінен 2.5-4.0 сағат ішінде жетеді.

600 мг дарунавирдің бір реттік дозасын монотерапия ретінде ішке бір рет қабылдаған кезде толық биожетімділігі 37%-ға жуықты құрады және күніне екі рет қабылданатын 100 мг дозадағы ритонавирдің қатысуымен 82%-ға жуық шамаға дейін артты. Ритонавирдің фармакокинетикалық күшеюінің жалпы әсері күніне екі рет 100 мг ритонавирмен біріктірілген 600 мг дозадағы дарунавирдің бір реттік дозасын тағайындағанда дарунавирдің жүйелік әсерінің шамамен 14 есе жоғарылауын құрады. Препаратты аш қарынға қолданғанда төмен дозадағы ритонавирдің қатысуымен дарунавирдің салыстырмалы биожетімділігі препаратты тамақпен қабылдаумен салыстырғанда төмен болды. Осылайша, Кемерувир препаратының таблеткаларын тамақ ішу кезінде ритонавирмен бірге қабылдау керек.

Таралуы

Дарунавир плазма ақуыздарымен шамамен 95% байланысады. Дарунавир негізінен альфа-1-қышқыл гликопротеинмен байланысады.

Көктамыр ішіне енгізілгеннен кейін, монотерапия түрінде дарунавирдің таралу көлемі 88.1 ± 59.01 (орташа мәні ± стандартты ауытқуы) құрап, күніне екі рет қабылданатын 100 мг ритонавирдің қатысуымен 131 ± 49.91 (орташа мәні ± стандартты ауытқуы) дейін жоғарылады.

Биотрансформациясы

Адамның бауыр микросомаларына жасалған in vitro сынақтары дарунавирдің алдымен тотығу метаболизміне ұшырайтынын көрсетті. Дарунавир бауырдың CYP жүйесімен және тек CYP3A4 изоферментімен айтарлықтай дәрежеде метаболизденеді.

Дені сау еріктілерде 14С-дарунавир қолданумен жүргізілген клиникалық зерттеу 400/100 мг дарунавир мен ритонавирдің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін плазмадағы радиобелсенділіктің үлкен бөлігі бастапқы әсер етуші затпен жүзеге асатындығын көрсетті.

Адамда дарунавирдің кемінде 3 тотықтырғыш метаболиті анықталды; осы барлық метаболиттерінің белсенділігі АИТВ жабайы типіне қатысты дарунавирдің өзінің белсенділігімен салыстырғанда 1/10 төменді құрады.

Шығарылуы

400 мг 14С-дарунавир мен 100 мг ритонавирді бір рет қабылданғаннан кейін радиоактивтілігінің шамамен 79,5%-ы және 13,9%-ы, тиісінше, нәжісте және несепте анықталды. Өзгермеген дарунавир, тиісінше, нәжісте және несепте енгізілген дозаның шамамен 41,2% және 7,7%-ын құрады. Дарунавирдің жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі оны ритонавирмен біріктіріп қолданғанда 15 сағатқа жуықты құрады.

Дарунавирдің клиренсі 150 мг көктамыр ішіне енгізгеннен кейін сағатына 32,8 л (ритонавирсіз) және ритонавирдің төмен дозасында сағатына 5,91 л құрады.

Айрықша топтар

Егде жастағы пациенттер

АИТВ-жұқтырған пациенттердегі популяциялық фармакокинетикалық талдау 18 - 75 жастағы жас тобында дарунавирдің фармакокинетикалық параметрлерінің айтарлықтай айырмашылығы жоғын көрсетті (осы талдауға 65 жастағы және одан асқан 12 АИТВ-жұқтырған пациент қамтылды). Дегенмен 65 жастан асқан пациенттерге қатысты деректер жеткіліксіз.

Жыныстық айырмашылықтары

Популяциялық фармакокинетикалық талдау АИТВ-жұқтырған әйелдерде АИТВ-жұқтырған ерлермен салыстырғанда дарунавирдің жоғарырақ (16,8%) концентрациясын анықтады. Бұл айырмашылық клиникалық тұрғыдан маңызды емес.

Бүйрек жеткіліксіздімен пациенттер

14С-дарунавирді ритонавирмен біріктірілімде қолданумен жүргізілген зерттеудің нәтижелері дарунавирдің енгізілген дозасының шамамен

7,7%-ы несеппен бірге өзгермеген күйінде шығатынын көрсетті. Дарунавирдің фармакокинетикасы бүйрек фукнциясы бұзылған пациенттерде зерттелмесе де, популяциялық фармакокинетикалық талдау бүйрек функциясының орташа айқындықпен бұзылуы бар (сарысулық креатинин клиренсі минутына 30-60 мл, n=20) пациенттерде дарунавирдің популяциялық фармакокинетикалық талдауы айтарлықтай өзгермегенін көрсетті.

Бауыр жеткіліксіздімен пациенттер

Дарунавир көбінесе бауырда метаболизденеді және сонымен шығарылады.

Кемерувир препаратын ритонавирмен (600/100 мг) біріктіріп күніне екі рет бірнеше мәрте қабылданған зерттеуде бауыр функциясының жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы, n=8) және орташа ауыр (Чайлд-Пью бойынша В класы, n=8) бұзылуы бар пациенттердегі дарунавирдің жалпы плазмалық концентрациясының дені сау пациенттердегі осындай параметрлерге ұқсас екенін көрсетті.

Дегенмен, байланыспаған дарунавир концентрациялары, тиісінше, шамамен 55% (Чайлд-Пью бойынша А класы) және 100% (Чайлд-Пью бойынша В класы) жоғары болды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуының дарунавир фармакокинетикасына әсері зерттелмеген.

Фармакодинамикасы

Дарунавир АИТВ-1 протеазаларының димеризация және катализдік белсенділігінің тежегіші болып табылады. Препарат толыққанды вирус бөлшектерінің түзілуін болдырмай, вирус жұқтырған жасушаларда Gag-Pol АИТВ полипротеиндерінің ыдырауын іріктеп тежейді. Дарунавир протеаза тежегіштеріне резистенттілік туындататын мутацияларға төзімді. Дарунавир адамның зерттелген 13 жасушалық протеазаларының біреуін де тежемейді.

Қолданылуы

Ересектер мен дене салмағы 40 кг және одан жоғары 12 жастан асқан балаларда АИТВ-инфекциясын емдеуде (ритонавирдің төмен дозасы мен басқа да антиретровирусты препараттардың біріктірілімінде).

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеу АИТВ-инфекциясын емдеу тәжірибесі бар медицина қызметкерінің басшылығымен басталуы тиіс. Кемерувир препаратымен емдеу басталғаннан кейін пациенттерге дәрігердің нұсқауынсыз препараттың дозалануын, дәрілік түрін өзгертпеу немесе қабылдануын тоқтатпау туралы кеңес берген жөн.

Дозалануы

Кемерувир әрдайым ритонавирдің төмен дозасымен фармакокинетикалық күшейткін ретінде және басқа да антиретровирусты дәрілік препараттармен біріктірілімде пероральді қолданылуы керек. Кемерувир препаратымен емді бастар алдында ритонавир дәрілік препаратының медициналық қолданылуы жөніндегі нұсқаулығымен танысу керек.

Бұрын антиретровирусты ем қабылдамаған ересектер мен 12 жастан бастап дене салмағы 40 кг және одан жоғары балалар:

Ұсынылған дозасы 100 мг ритонавирмен біріктірілімде тамақпен бірге тәулігіне бір рет 800 мг құрайды.

Бұрын антиретровирусты ем қабылдаған ересектер мен 12 жастан бастап дене салмағы 40 кг және одан жоғары балалар:

Келесі дозалау режимін қолдану ұсынылады:

- дарунавирге резистенттілікпен астасқан АИТВ-1 штаммдарында мутациясы жоқ (DRV-RAM)* АИТВ-1 РНҚ 100 000 копий/мл кем плазмалық концентрациясымен және CD4+ ≥ 100 х 106/л жасушалар мөлшерімен бұрын антиретровирусты ем қабылдаған пациенттерге қатысты тәулігіне бір рет 800 мг дозада тәулігіне бір рет тамақ қабылдау кезінде 100 мг ритонавирмен бірге қолданылуы мүмкін.

- бұрын антиретровирусты ем қабылдаған барлық басқа пациенттерге қатысты немесе егер АИТВ-1 генотиптеу қол жетімсіз болса, ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет тамақ қабылдау кезінде 100 мг ритонавирмен бірге тәулігіне екі рет 600 мг құрайды.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Дозаны өткізіп алғандағы ұсынымдар

Тәулігіне 1 рет Кемерувир/ ритонавир біріктірілімінің Кезектегі 800/100 мг дозасын препаратты қабылдаудың әдеттегі уақытынан 12 сағат ішінде өткізіп алғанда пациенттерге Кемерувир және ритонавир препараттарының тағайындалған дозасын мүмкіндігінше тезірек тамақтану кезінде қабылдау керек. Егер өткізіп алған дозаны қабылдаудың әдеттегі уақытынан 12 сағаттан астам уақыт өтсе, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды, пациент препаратты қабылдауды стандартты сызба бойынша жаңғыртуы керек. Аталған нұсқау ритонавир болғанда 15 сағат құрайтын және 24 сағатқа жуық ұсынылған қабылдау аралығында дарунавирдің жартылай шығарылу кезеңіне негізделген.

Кемерувир/ ритонавир біріктірілімінің кезектегі 600/100 мг дозасын препаратты қабылдаудың әдеттегі уақытынан 6 сағат ішінде өткізіп алғанда пациенттерге Кемерувир және ритонавир препараттарының тағайындалған дозасын мүмкіндігінше тезірек тамақтану кезінде қабылдау керек. Егер өткізіп алған дозаны қабылдаудың әдеттегі уақытынан 6 сағаттан астам уақыт өтсе, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды, пациент препаратты қабылдауды стандартты сызба бойынша жаңғыртуы керек. Аталған нұсқау ритонавир болғанда 15 сағат құрайтын және 12 сағатқа жуық ұсынылған қабылдау аралығында дарунавирдің жартылай шығарылу кезеңіне негізделген.

Пациенттердің айрықша тобы

Егде жастағы пациентер

Аталған пациентер тобында ақпарат шектеулі, сондықтан Кемерувир препаратын осы пациенттер категориясында абайлап қолданған жөн.

Бауыр жеткіліксіздігі

Дарунавир бауырда метаболизденеді. Бауыр функциясы жеңіл (Чайлд-Пью бойынша А класы) немесе орташа ауыр (Чайлд-Пью бойынша В класы) бұзылған пациенттерге дозаны түзету қажет емес, дегенмен осы пациенттерге Кемерувир препаратын абайлап қолдану керек.

Бауыр функциясы ауыр бұзылған пациенттерге қатысты қол жетімді фармакокинетикалық деректер жоқ. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы дарунавир әсерінің жоғарылауына және препараттың қауіпсіздік бейінінің нашарлауына әкеледі. Сондықтан Кемерувир препаратын бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттерге қолдануға болмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігімен пациентерде дозаны түзету қажет емес.

Балалар

Кемерувир 12 жастан асқан дене салмағы 40 кг кем емес балаларға көрсетілімде.

Қолдану тәсілі

Пациенттерге Кемерувир препаратын төмен дозалардағы ритонавирмен тамақтанудан кейін 30 минуттан соң қабылдауға кеңес беріледі. Тамақтың түрі дарунавирдің сіңірілуіне әсерін тигізбейді

Жағымсыз әсерлері

Кездесу жиілігіне қарай жағымсыз реакциялардың келесі жіктемесі қолданылды: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (>1/10,000, <1/1000), өте сирек (<1/10000).

Өте жиі: Диарея. 

Жиі:

- жүрек айнуы, құсу, іштің ауыру, амилазалар белсенділігінің жоғарылауы, диспепсия, іштің кебуі, метеоризм

- аланинаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы

- бас ауыруы, шеткергі нейропатия, бас айналуы, ұйқысыздық

- бөртпе (макулярлық, макулопапулезді, папулезді, эритематозды және қышытатын), қышыну. Қант диабеті, липодистрофия (оның ішінде липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

- астения, шаршағыштық

Жиі емес:

- тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

- тахикардия, артериялық қысымның жоғарылауы, «ысынулар», стенокардия, QT аралығының ұзаруы, миокард инфарктісі

- ентігу, жөтел, мұрыннан қан кету, тамақтың жыбырлауы

- гепатит, оның ішінде цитолиздік, бауыр артериясы стенозы, гепатомегалия, бауыр стеатозы, трансаминазалар, сілтілі фосфатаза, гаммаглутамилтрансферазалар, аспартатаминотрансферазалар белсенділігінің жоғарылауы, қандағы билирубин құрамының жоғарылауы.

- апатия, парестезия, гипестезия, дисгевзия

- зейінді жұмылдырудың бұзылуы, жадының бұзылуы, мәңгіру, ұйқышылдық

- депрессия, үрейленуді сезіну, дезориентация, ұйқының бұзылуы, әдеттегіден тыс түстер көру, қорқынышты түстер көру, либидоның төмендеуі.

- жедел бүйрек жеткіліксіздігі, нефролитиаз, креатинин концентрациясының артуы, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия

- конъюнктива гиперемиясы, мөлдір қабықтың және көз конъюнктивасының құрғақтығы

- вертиго, қалпына келтірілген иммунитет синдромы

- гипотиреоз, қандағы тиреотропты гормон концентрациясының жоғарылауы.

- жайылған бөртпе, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну, есекжем, экзема, эритема, гипергидроз, түнгі тершеңдік, алопеция, акне, терінің құрғақтығы, тырнақ пигментациясының өзгеруі 

- миалгия, бұлшықет тартылуы, бұлшықет әлсіздігі, артралгия, бұлшықет сіресуі, аяқтардың ауыруы, остеопороз, креатининфосфокиназа белсенділігінің жоғарылауы, остеонекроз

- эректильді дисфункция, гинекомастия

- подагра, анорексия, тәбеттің төмендеуі, дене салмағының азаюы, дене салмағының артуы, гипергликемия, инсулинге резистенттілік, жоғары тығыздықтағы липопротеиндер концентрациясының төмендеуі, тәбеттің жоғарылауы, полидипсия, қанның лактатдегидрогеназасы белсенділігінің жоғарылауы. Дене температурасының жоғарылауы, кеуде тұсының ауыруы, шеткергі ісіну, дімкастықты сезіну, қалтырау, ысынуды сезіну, ашушаңдық, ауырулар, терінің патологиялық құрғақтығы

- герпес инфекциясы

Сирек:

- эозинофилия

- миокард инфарктісі, стенокардия, QT аралығының ұзаруы, синусты брадикардия, жүректің қағуын сезіну

- ринорея

- стоматит, қанмен құсу, хейлит, еріннің шырышты қабатының құрғақтығы, тіл өңезі

- естен тану, құрысулар, ұйқы фазасының бұзылуы, агевзия, сананың шатасуы, көңіл күйдің өзгеруі, мазасыздық

- креатинин клиренсінің төмендеуі

- көрудің бұзылуы

- артрит, буындардағы қимыл шектелуі, қаңқа-бұлшықет құрысуы

- қалтырау, өзін нашар сезіну, тері ксерозы

- эозинофилиямен және жүйелі біліністермен (DRESS-синдром) дәрілік бөртпе, Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема, терінің зақымдануы, ксеродермия, дерматит, себореялық дерматит. Постмаркетингтік кезеңде анықталған: уытты эпидермальді некролиз, жедел жайылған экзентематозды пустулез

Кейбір жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы

Бөртпе

Клиникалық зерттеулерде көбінесе жеңіл немесе орташа дәрежедегі бөртпе байқалды. Бөртпе емнің алғашқы төрт аптасында жиі пайда болды және препарат қолдануды жалғастырғанда басылды. Ауыр дәрежедегі тері реакциялары дамыған жағдайда «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз.

Бұрын ем қабылдаған пациенттер клиникалық зерттеулер барысында бөртпе оның себебіне байланыссыз дарунавир препаратын ралтегравирсіз және ралтегравирді дарунавир препаратынсыз қабылдаумен салыстырғанда құрамында дарунавир мен ралтегравир бар препараттармен емдеу сызбасын қабылдағанда жиірек пайда болды.

Препаратты қабылдаумен байланысты бөртпе, ұқсас жиілікпен пайда болды. Клиникалық зерттеулерде пайда болған бөртпе жеңіл және орташа дәрежеде болды және емді тоқтауға әкелген жоқ.

Липодистрофия

Біріктірілген антиретровирустық ем АИТВ-мен пациенттерде май тінінің қайта таралуын (липодистрофия) туындатады. Липодистрофия шеткергі және бет аумағындағы тері асты шелмайының азаюы, іш қуысындағы және висцеральді май мөлшерінің көбеюі, сүт бездерінің гипертрофиясы және дорсовисцеральді майдың жиналуы («бұқа өркеші») түрінде байқалды.

Зат алмасуы тарапынан бұзылыстар

Біріктірілген антиретровирусты ем гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге резистенттілік, гипергликемия және гиперлактатемия секілді зат алмасуының бұзылыстарын туындатады.

Қаңқа-бұлшықет тіндері тарапынан бұзылулар

Протеаза тежегіштерін, әсіресе, кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен біріктіріп қолданғанда креатинфосфокиназа белсенділігінің жоғарылауы, миалгия, миозит және рабдомиолиз (сирек) білінді. Пациенттергі остеонекроз жағдайлары, атап айтқанда, АИТВ ауруының кең тараған жалпыға мәлім қауіп факторлары бар немесе біріктірілген антиретровирустық ем ұзақ қолданылған пациенттерде байқалды. Остеонекроздың пайда болу жиілігі белгісіз.

Иммунитеттің қалпына келу синдромы

Біріктірілген антиретровирусты емнің басында ауыр дәрежедегі иммунитет тапшылығымен АИТВ-мен пациенттер симптомсыз өтетін қалдық инфекцияларға қабыну реакциялары пайда болуы мүмкін. Сондай-ақ аутоиммунды аурулар байқалды (мысалы, Грейвс ауруы).

Әйтсе де ауру басталғанға дейін уақыт ауытқуы және осындай аурулар емді бастағаннан кейін бір айдан соң басталуы мүмкін.

Гемофилиясы бар науқастардағы қан кетулер

Протеазаның антиретровирустық тежегіштерін қабылдап жүрген гемофилиясы бар пациенттерде кездейсоқ қан кетулердің жоғарылауы байқалды.

В және/немесе С вирусты гепатиттің коинфекциясымен пациенттер

Аталған инфекциялармен пациенттерде қатар жүретін В немесе С вирусты гепатиттерінсіз пациенттерге қарағанда бауыр трансаминазаларының белсенділігінің жоғарылауы жиірек байқалды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- дарунавирге немесе препараттың кез келген компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

- бауырдың ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С класы)

- келесі дәрілік препараттардың кез келгенімен бір мезгілде қолдану дарунавир мен ритонавирдің қан плазмасындағы концентрациясының күтілген төмендеуі және емдік әсерін потенциальді жоғалтуға байланысты қарсы көрсетілімді («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара).

- лопинавир/ритонавир препаратын Кемерувир препаратымен бір мезгілде қолдану (оларды бір мезгілде қолдану дарунавир концентрациясының айтарлықтай төмендеуіне әкеледі, ол өз кезегінде дарунавирдің емдік әсерінің клиникалық мәні бар төмендеуіне әкелуі мүмкін).

- құрамында шілтерлі шайқурай бар (Hypericum perforatum) өсімдік тектес препараттарды Кемерувир препаратымен бір мезгілде қолдану (плазмалық концентрациясының төмендеуі және дарунавирдің клиникалық тиімділігінің төмендеуі қаупіне байланысты).

- Кемерувир препаратын басқа препараттармен қатар төмен дозадағы ритонавирмен бір мезгілде қолдану («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара).

Ритонавирмен күшейтілген дарунавир, клиренс үшін CYP3A-дан жоғары дәрежедегі тәуелділікте болып, белсенді әсер ететін заттарының шығарылуын тежейді, ол бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттарыдың әсерінің күшеюіне әкеледі.

Сондықтан, қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауы елеулі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз құбылыстармен өзара байланысты осындай дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды (ритонавирмен күшейтілген дарунавирге қатысты). Аталған белсенді әсер ететін заттар келесілерді қамтиды:

- альфузозин (альфа1-адренорецепторлар блокаторы)

- амиодарон, бепридил, дронедарон, квинидин, ранолазин, жүйелі лидокаин (антиаритмиялық /антиангинальді препараттар)

- астемизол, терфенадин (антигистаминдер)

- бүйрек және/немесе бауыр жеткіліксіздігімен пациенттермен қолданылғанда колхицин (подаграға қарсы препарат) (4.5 бөлімін қара)

- қастауыш туындылары (мысалы, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

- цизаприд (АІЖ моторикасына арналған препараттар)

- пимозид, кветиапин, сертиндол (нейролептиктер)

- триазолам, ішке қабылдауға арналған мидазолам (седативті/ұйықтататын препараттар) (мидазоламды парентеральді енгізгенде сақтықпен)

- силденафил –өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін, аванафил (PDE-5 тежегіштері)

- симвастатин мен ловастатин (HMG-CoA редуктаза тежегіштері)

- тикагрелор (антитромбоцитарлық препараттар).

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесуіне зерттеулер ересектерге ғана қатысты жүргізілді.

Дарунавир мен ритонавир CYP3A4 изоферментінің тежегіштері болып табылады. Кемерувир/ритонавир біріктірілімін және көбінесе CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану осы препараттардың плазмадағы концентрацияларының жоғарылауын туындатуы мүмкін, бұл өз кезегінде осындай дәрілік препараттардың жалпы әсерінің артуына әкелуі мүмкін, бұл емдік әсердің күшеюіне немесе ұзаққа созылуына, сондай-ақ жағымсыз әсерлердің туындауына себеп болады.

Төмен дозадағы ритонавирмен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препаратын клиренсі көбінесе CYP3A4 изоферменті арқылы анықталатын және, плазмадағы жоғары концентрациялары ауыр және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз әсерлерді тудыратын препараттармен біріктіріп қолданбаған жөн (емдік ауқымы тар). Мұндай препараттарға амиодарон, бепридил, квинидин, жүйелік лидокаин, астемизол, алфузозин, терфенадин, силденафил (өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін қолданылатын), мидазолам ішке қабылдау үшін, триазолам, цизаприд, примозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин және қастауыш алкалоидтары (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин және метилэргометрин) жатады.

Ритонавирдің фармакологиялық күшею қатынасы сияқты осындай әсері, 600 мг құрайтын дарунавирдің бір реттік дозасын тәулігіне екі рет 100 мг дозадағы ритонавирмен біріктіріп пероральді түрде қолданған кезде, дарунавирдің жалпы әсерінің шамамен 14 есе артуы болып табылады. Сондықтан Кемерувир препаратын фармакологиялық қасиеттерінің күшейткіші ретінде пайдаланылатын ритонавирдің төмен дозасымен біріктіріп қана қолданған жөн.

CYP2C9, CYP2C19 және CYP2D6 цитохромдарымен метаболизденетін дәрілік препараттардың қоспасы қолданылатын клиникалық зерттеу, Кемерувир / ритонавир препараттарының қатысуымен CYP2C9 және CYP2C19 белсенділігінің жоғарылауын және CYP2D6 белсенділігінің тежелуін көрсетті, бұл төмен дозадағы ритонавирдің қатысуына жатқызылуы мүмкін. Дарунавир мен ритонавирді және көбінесе CYP2D6 цитохромымен метаболизденетін дәрілік препараттарды (мысалы, флекаинид, пропафенон, метопролол) бір мезгілде қолдану плазмада осы дәрілік препараттрдың емдік әсерінің және жағымсыз реакциялардың жоғарылауына немесе ұзаруына түрткі болуы мүмкін. Дарунавир мен ритонавирді және көбіне CYP2С9 цитохромымен (мысалы, варфарин) және CYP2C19 цитохромымен (мысалы, метадон) метаболизденетін дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану осы дәрілік препараттардың жалпы әсерінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін, бұл олардың емдік әсерлерін азайтуы немесе қысқартуы мүмкін.

CYP2C8-ге әсері тек in vitro зерттелгеніне қарамастан, дарунавир мен ритонавирді және көбінесе CYP2С8 цитохромымен метаболизденетін (мысалы, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид) дәрілік препараттар, осындай дәрілік препараттардың жалпы әсерінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін, бұл олардың емдік әсерлерін төмендетуі немесе қысқартуы мүмкін.

Дарунавирдің/ритонавирдің әсеріне ықпалын тигізетін дәрілік препараттар

Дарунавир және ритонавир CYP3A ферментімен метаболизденеді. CYP3A ферментінің белсенділігін индукциялайтын дәрілік препараттар дарунавир мен ритонавирдің клиренсін арттырады деп күтіледі, ол өз кезегінде, плазмадағы дарунавир мен ритонавир концентрацияларының төмендеуіне әкеледі (мысалы, рифампицин, шайқурай, лопинавир).

Дарунавир мен ритонавирді және CYP3A ферментін тежейтін басқа да дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану дарунавир мен ритонавирдің клиренсін төмендетуі мүмкін және плазмада дарунавир мен ритонавирдің концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін (мысалы, индинавир, кетоконазолдар және клотримазол секілді жүйелік азолдар). Осы өзара әрекеттесулерді сипаттау келесі кестеде беріледі.

Өзара әрекеттесу кестесі

Дарунавир/ритонавирмен және антиретровирустық және антиретровирустық емес дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесу төменде келтірілген кестеде атап көрсетіледі (ND «анықталған жоқ» деп тұспалданады). Әрбір фармакокинетикалық параметр үшін тілді бағыттау геометриялық орташа арақатынастың 90%-дық сенімді аралығына негізделеді: 80-нен 125%-ға дейінгі ауқымдағы шеңберде (↔), төмен (↓) немесе жоғары (↑).

Өзара әрекеттесудің кейбір зерттеулері (төменде берілген кестеде «#» таңбасымен белгіленген) дарунавирдің ұсынылғаннан төмен дозаларымен, немесе басқа дозалау сызбасымен жүргізілді («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Осыған байланысты бір мезгілде қолданылатын дәрілік препараттардың әсерлері аяғына дейін бағаланбауы мүмкін, және клиникалық мониторинг қолданылуы мүмкін.

БАСҚА ДӘРІЛІК ПРЕПАРАТТАРМЕН БІРГЕ ҚОЛДАНҒАН КЕЗДЕГІ ДОЗАЛАНУЫ БОЙЫНША ӨЗАРА ӘРЕКЕТТЕСУІ ЖӘНЕ ҰСЫНЫМДАР

Емдеу саласы бойынша дәрілік препараттар

Өзара әрекеттесуі

Геометриялық орташа өзгеруі (%)

Бір мезгілде қолдануға қатысты ұсынымдар

АИТВ-ГЕ ҚАРСЫ АНТИРЕТРОВИРУСТЫҚ ПРЕПАРАТТАР

Кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері

Ралтегравир

Кейбір клиникалық зерттеулердің нәтижелері ралтегравир дарунавирдің плазмадағы концентрациясын орташа төмендететінін айғақтайды.

Қазіргі таңда ралтегравирдің плазмадағы дарунавирдің концентрациясына әсері клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды. Кемерувирді ритонавирдің төмен дозасымен және ралтегравирмен бірге, дозаны қандай да бір түзетусіз, қолдануға болады.

Диданозин

400 мг тәулігіне бір рет

Диданозин AUC ↓ 9%

Диданозин Сmin ND

Диданозин Сmax ↓ 16%

Дарунавир AUC ↔

Дарунавир Сmin ↔

Дарунавир Сmax ↔

Ритонавирдің төмен дозасымен және диданозинмен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препараты дозаны түзетусіз қолданылуы мүмкін.

Диданозинді ашқарынға қабылдаған жөн, демек, оны тамақпен бірге Кемерувир /ритонавир препаратын қабылдаудан бір сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін екі сағаттан соң қабылдаған жөн.

Тенофовир

300 мг тәулігіне бір рет

Тенофовир AUC ↑ 22%

Тенофовир Сmin ↑ 37 %

Тенофовир Сmax ↑ 24 %

# Дарунавир AUC ↑ 21 %

# Дарунавир Сmin ↑ 24%

# Дарунавир Сmax ↑ 16 %

(↑ Тенофовир бүйрек өзекшелерінде MDR-1 тасымалдауға әсерінен )

Қатарласқан жалпы немесе бүйрек аурулары бар Пациенттерге немесе нефроуытты препараттарды қабылдап жүрген Пациенттерге ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препараты Тенофовирмен біріктіріліп тағайындалғанда бүйрек функциясына мониторинг жасалуы мүмкін.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Зерттелген жоқ. Кері транскриптазаның басқа да нуклеозидтік тежегіштерінің (негізінен, организмнен бүйрек арқылы шығарылатын зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин және метаболизмі CYP450 цитохромы арқылы емес абакавир) организмнен шығарылуының алуан түрлілігін ескерсек, осы дәрілік препараттармен және төмен дозалы ритонавирмен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препаратымен өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препараты, дозаны түзетусыз, кері транскриптазаның осы нуклеозидтік тежегіштерімен бірге қолданылуы мүмкін.

Кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштері

Эфавиренз

600 мг тәулігіне бір рет

Эфавиренз AUC ↑ 21%

Эфавиренз Сmin ↑ 17%

Эфавиренз Сmax ↑ 15%

# Дарунавир AUC ↓ 13 %

# Дарунавир Сmin ↓ 31 %

# Дарунавир Сmax ↓ 15 %

(↑ Эфавиренз CYP3A тежелуінен)

(↓ Эфавиренз CYP3A тежелуінен)

Эфавиренздің әсерінің жоғарылауымен байланысты орталық жүйке жүйесі тарапынан уыттылығына клиникалық мониторинг ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препараты эфавирензбен біріктірілгенде қолданылуы мүмкін

Тәулігіне бір рет 800/100 мг дозада Кемерувир препараты / ритонавирмен біріктірілген эфавирез дарунавирдің субоптимальді ең төмен концентрациясына әкелуі мүмкін. Егер эфавирензді Кемерувир / ритонавир препаратымен біріктіру керек болса, онда келесі дозалау сызбасын қолданған жөн: тәулігіне екі рет 600/100 мг доза Кемерувир / ритонавир (4.1 бөлімін қараңыз).

Этравирин

100 мг тәулігіне екі рет

Этравирин AUC ↓ 37

Этравирин Сmin ↓49%

Этравирин Сmax ↓32%

Дарунавир AUC ↑ 15 %

Дарунавир Сmin ↔

Дарунавир Сmax ↔

Ритонавирдің төмен дозасымен және этравиринмен бір мезгілде қабылданатын тәулігіне екі рет 200 мг дозадағы Кемерувир препараты, дозаны түзетусіз, қабылдануы мүмкін.

Невирапин

200 мг тәулігіне екі рет

Невирапин AUC ↑ 27 %

Невирапин Сmin ↑ 47%

Невирапин Сmax ↑ 18%

# Дарунавир: концентрациялары мұрағаттық деректермен сәйкес келді (↑ Невирапин CYP3A тежелуінен)

Ритонавирдің төмен дозасымен және невирапинмен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препараты, дозаны түзетусіз, қабылдануы мүмкін.

Рилпивирин

150 мг тәулігіне бір рет

Рилпивирин AUC ↑ 130%

Рилпивирин Сmin ↑ 178%

Рилпивирин Сmax ↑ 79%

Дарунавир AUC ↔

Дарунавир Сmin ↓ 11%

Дарунавир Сmax ↔

Ритонавирдің төмен дозасымен және рилпивиринмен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препараты, дозаны түзетусіз, қабылдануы мүмкін.

Протеаза тежегіштері (ПТ) – ритонавирдің төмен дозасымен қосымша бірге қолданусыз†

Атазанавир

300 мг тәулігіне бір рет

Атазанавир AUC ↔

Атазанавир Сmin ↑ 52%

Атазанавир Сmax ↓ 11 %

# Дарунавир AUC ↔

# Дарунавир Сmin ↔

# Дарунавир Сmax ↔

Атазанавир: тәулігіне бір рет 300/100 мг доза атазанавир/ ритонавирді тәулігіне бір рет 300 мг доза атазанавирдің тәулігіне екі рет 400/100 мг доза дарунавир/ ритонавирмен біріктірілімімен сарыстыру.

Дарунавир: тәулігіне екі рет 400/100 мг доза дарунавир/ ритонавирді тәулігіне екі рет 400/100 мг доза дарунавир/ ритонавирдің тәулігіне бір рет 300 мг доза атазанавирмен біріктірілімімен салыстыру

Ритонавирдің төмен дозасымен және атазанавирмен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препараты, дозаны түзетусіз, қабылдануы мүмкін.

Индинавир

800 мг тәулігіне екі рет

индинавир AUC ↑ 23%

индинавир Сmin ↑ 125%

индинавир Сmax ↔

# дарунавир AUC ↑ 124%

# дарунавир Сmin ↑ 44%

# дарунавир Сmax ↑ 11%

Индинавир: тәулігіне екі рет 800/100 мг доза индинавир/ ритонавирді тәулігіне екі рет 800/400/100 мг дозадағы индинавир/ дарунавир/ ритонавирмен салыстыру.

Дуранавир: тәулігіне екі рет 400/100 мг доза дуранавир/ ритонавирді 400/100 мг дозадағы дарунавир/ ритонавирдің тәулігіне екі рет 800 мг доза индинавирмен біріктірілімімен салыстыру.

Ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратымен біріктіріп қолданғанда, жағымсыздық жағдайында, индинавир дозасын тәулігіне екі рет 800 мг-ден тәулігіне екі рет 600 мг-ге дейін түзеті өзін ақтауы мүмкін.

Саквинавир

1 000 мг тәулігіне екі рет

# дарунавир AUC ↓ 26%

# дарунавир Сmin ↓ 42%

# дарунавир Сmax ↓ 17%

саквинавир AUC ↓ 6%

саквинавир Сmin ↓ 18%

саквинавир Сmax ↓ 6%

Саквинавир: саквинавир/ ритонавирдің тәулігіне екі рет 1000/100 мг дозасын саквинавир/ дарунавир/ ритонавирдің тәулігіне екі рет 1000/400/100 мг дозасымен салыстыру.

Дарунавир: тәулігіне екі рет 400/100 мг дозадағы дарунавир/ ритонавирді 400/100 мг дозадағы дарунавир/ ритонавирдің тәулігіне екі рет 1 000 мг дозадағы саквинавирмен біріктірілімімен салыстыру.

Ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратын саквинавирмен біріктірмеу керек

Протеаза тежегіштерін (ПТ) – ритонавирдің төмен дозасымен бірге қолдану

Лопинавир/

ритонавир

400/100 мг тәулігіне екі рет

 

Лопинавир/

ритонавир

533/133.3 мг тәулігіне екі рет

лопинавир AUC ↑ 9%

лопинавир Сmin ↑ 23 %

лопинавир Сmax ↓ 2%

дарунавир AUC ↓ 38% ‡

дарунавир Сmin ↓ 51 % ‡

дарунавир Сmax ↓ 21% ‡

лопинавир AUC ↔

лопинавир Сmin ↑ 13 %

лопинавир Сmax ↑ 11%

дарунавир AUC ↓ 41 %

дарунавир Сmin ↓ 55%

дарунавир Сmax ↓ 21%

‡ дозаның қалыпқа келтірілмеген мәндеріне негіздей отырып

Дарунавир (AUC) концентрациясының 40%-ға жоғарылауын ескерсек, біріктірілімнің тиісті дозалары анықталмаған. Демек, ритонавирдің төмен дозасымен және біріктірілген Лопинавир/ритонавир препаратымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратын қолдануға болмайды (“Қолдануға болмайтын жағдайлар” бөлімін қараңыз).

CCR5 АНТАГОНИСТЕРІ

Маравирок

150 мг тәулігіне екі рет

маравирок AUC ↑ 305%

маравирок Сmin ND

маравирок Сmax ↑ 129%

Дарунавир, ритонавир концентрациялары мұрағаттық деректерге сәйкес келді

Маравирок дозасы ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратымен бір мезгілде қолданғанда тәулігіне екі рет 150 мг құрауы тиіс.

АРИТМИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР

Дигоксин

бір реттік доза 0.4 мг

дигоксин AUC ↑ 61%

дигоксин Сmin ND

дигоксин Сmax ↑ 29%

(↑Дигоксин Pgp болжамды тежелуінен)

Дигоксиннің емдік индексі тар болған жағдайда дигоксиннің ең төмен ықтимал дозасы басынан оны дарунавир/ритонавир қабылдап жүрген пациенттерге тағайындаған кезде қолдану үшін ұсынылады. Дигоксиннің дозасын пациенттің жалпы клиникалық жағдайына баға беруде қажетті клиникалық әсер алу үшін абайлап титрлеген жөн.

АНТИБИОТИКТЕР

Кларитромицин

500 мг тәулігіне екі рет

кларитромицин AUC ↑ 57 %

кларитромицин Сmin ↑ 174%

кларитромицин Сmax ↑ 26%

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Сmin ↑ 1%

#дарунавир Сmax ↓ 17%

14-OH- кларитромицин концентрациялары Кемерувир/ритонавир препараттарымен біріктірілімінде анықталған жоқ.

(↑Кларитромицин CYP3A тежелуінен және Pgp ықтимал тежелуінен)

Кларитромицинді ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратымен біріктіргенде сақтық танытқан жөн.

КОАГУЛЯЦИЯЛАУҒА ҚАРСЫ ДӘРІЛЕР

Варфарин

Зерттелген жоқ. Варфарин концентрациясы дарунавирмен, ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданғанда өзгеруі мүмкін.

Халықаралық қалыптастырылған индекс (INR) варфаринді ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратымен біріктіргенде бақылануы үшін ұсынылады.

ҚҰРЫСУҒА ҚАРСЫ ДӘРІЛЕР

Фенобарбитал

Фенитоин

Зерттелген жоқ. Фенобарбитал және фенитоин плазмадағы дарунавирдің концентрациясын төмендетеді (CYP450 ферменттерінің индукциясы)

Ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препараты осы препараттармен біріктіріліп қолданылмауы тиіс.

Карбамазепин

200 мг тәулігіне екі рет

карбамазепин AUC ↑ 45%

карбамазепин Cmin ↑ 54%

карбамазепин Cmax ↑ 43%

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 15%

дарунавир Cmax ↔

Ритонавирмен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратының дозасын түзету ұсынылмайды. Егер Кемерувир/ритонавир және карбамазепин препараттарын біріктіру қажет болса, пациенттер карбамазепинге қатысты жағымсыз реакциялардың пайда болу жағдайын білу үшін бақылауда болуы тиіс. Карбамазепиннің концентрациялары бақылануы тиіс, және оның дозасы емдеуге тиісті жауап реакциясын қамтамасыз ету мақсатында титрленуі тиіс. Алынған нәтижелерге негіздей отырып, карбамазепин дозасын ритонавирмен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратымен біріктіргенде 25% - 50%-ға қысқартқан жөн.

ФУНГИЦИДТЕР

Вориконазол

Зерттеу жүргізілген жоқ. Ритонавир плазмадағы вориконазолдың концентрациясын төмендетуі мүмкін

(CYP450 ферменттерінің ритонавирмен индукциялануы)

Егер вориконазолды қолданудың пайдасы мен қаупі арасындағы арақатынасқа баға беру өзін ақтамаса, вориконазолды ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратымен біріктірмеген жөн.

Кетоконазол

200 мг тәулігіне екі рет

кетоконазол AUC ↑ 212%

кетоконазол Cmin ↑ 868%

кетоконазол Cmax↑111%

#дарунавир AUC ↑ 42%

#дарунавир Cmin ↑ 73%

#дарунавир Cmax ↑ 21%

( CYP3A тежелуі)

Сақтық таныту және клиникалық мониторинг жүргізу керек. Егер бір мезгілде қолдану қажет болса, кетоконазолдың тәуліктік дозасы 200 мг-ден аспауы тиіс.

Итраконазол

Зерттеу жүргізілген жоқ. Итраконазолды және төмен дозадағы ритонавирмен бірге қолданылатын дарунавирді бір мезгілде жүйелік қолдану плазмадағы дарунавирдің концентрациясын арттыруы мүмкін.

Бір мезгілде плазмада итраконазолдың концентрациясы дарунавирді ритонавирдің төмен дозасымен біріктіргенде жоғарылауы мүмкін (CYP3A тежелуі)

Сақтық таныту және клиникалық мониторинг жүргізу керек. Егер бір мезгілде қолдану қажет болса, итроконазолдың тәуліктік дозасы 200 мг-ден аспауы тиіс.

Клотримазол

Зерттеу жүргізілген жоқ. Клотримазол мен дарунавирді ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде жүйелі біріктіріп қолдану плазмада дарунавирдің концентрациясын арттыруы мүмкін.

Дарунавир AUC24h ↑ 33%

(популяцияның фармакокинетикалық үлгісіне негіздей отырып)

Клотримазолмен бір мезгілде қолдану қажет болса, сақтық таныту және клиникалық мониторинг жүргізу керек.

ПОДАГРАҒА ҚАРСЫ ДӘРІЛЕР

Колхицин

Зерттеу жүргізілген жоқ. Ритонавирдің төмен дозасымен бірге қолданылатын колхицин мен дарунавирді бір мезгілде қолдану колхициннің концентрациясын арттыруы мүмкін.

Егер ритонавирдің төмен дозасымен біріктірілген Кемерувир препаратымен емдеу қажет етілсе, бауыр және бүйрек функциялары қалыпты пациенттерде колхициннің дозасын төмендету немесе колхицинмен емдеуді тоқтату керек. Бүйрек немесе бауыр қызметінің жеткіліксіздігі бар пациенттер ритонавирдің төмен дозаларымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратын қабылдауды бастар алдында колхицин қабылдауды тоқтатуы тиіс (“Айрықша нұсқаулар” бөлімін қараңыз).

МАЛЯРИЯҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР

Артеметер/

Люмефантрин

80/480 мг, 6 доза келесі сағаттарда: 0, 8, 24, 36,48 және 60

артеметер AUC ↓ 16%

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18%

дигидроартемизинин AUC ↓18%

дигидроартемизинин Cmin ↔

дигидроартемизинин Cmax ↓ 18%

люмефантрин AUC ↑ 175%

люмефантрин Cmin ↑ 126%

люмефантрин Cmax ↑ 65%

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 13%

дарунавир Cmax ↔

Кемерувир мен артеметер/люмефантрин біріктірілімі дозаны түзетусіз қолданылуы мүмкін; алайда люмефантрин концентрациясының жоғарылауын ескерсек, мұндай концентрация сақтықпен қолданылуы тиіс.

МИКОБАКТЕРИЯЛАРҒА ҚАРСЫ ДӘРІЛЕР

Рифампицин

Зерттеу жүргізілген жоқ. Рифампицин CYP3A күшті индукторы болып табылады. Ол өзін протеазаның басқа тежегіштерінің концентрацияларын едәуір төмендетуші ретінде көрсетті, бұл вирусологиялық сәтсіздікке және төзімділіктің пайда болуына әкеледі. Ритонавирдің төмен дозасымен бірге протеазаның басқа тежегіштерінің дозасын арттыру арқылы төмен концентрациядан басым болу әрекеті кезінде, бауыр тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігінің жоғарылағаны білінді (CYP450 ферменттерінің төмендеуі)

Рифампицинді және ритонавирдің төмен дозаларымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратын біріктіріп қолдануға болмайды (“Қолдануға болмайтын жағдайлар” бөлімін қараңыз).

Рифабутин

150 мг күн ара

рифабутин AUC** ↑ 55%

рифабутин Cmin** ↑ ND

рифабутин Cmax ↔

дарунавир AUC ↑ 53%

дарунавир Cmin ↑ 68%

дарунавир Cmax ↑ 39%

** рифабутиннің белсенді бөлшектерінің жиынтығы(бастапқы дәрілік зат + 25-O-десацетил метаболиті)

Өзара әрекеттесуін зерттеу рифабутинмен монотерапия ретінде тәулігіне бір рет 300 мг дозада емдеу мен 150 мг дозада күнара Кемерувир/ритонавир препаратымен біріктіріп емдеу арасында

(тәулігіне екі рет 600/100 мг) «25-O-десацетилрифабутин» белсенді метаболитінің тәуліктік концентрациясының шамамен 10 есе жоғарылауы салыстырмалы жалпы тәуліктік концентрацияны көрсетті. Бұдан басқа, рифабутиннің белсенді бөлшектерінің қосындысында AUC көрсеткіші (бастапқы дәрілік зат + 25-O- десацетил метаболиті) 1.6 есе артты, сол уақытта Cmax көрсеткіші салыстырмалы болып қалды.

Тәулігіне бір рет150 мг эталонды дозамен салыстыру жөніндегі деректер жоқ.

(Рифабутин CYP3A индукторы және субстраты болып табылады). 100 мг ритонавирмен бірге қабылданатын Кемерувир препараты рифабутинмен бір мезгілде (150 мг күнара) қолданылған кезде дарунавирдің жалпы концентрациясының жоғарылауы байқалды.

Рифабутин дозасының тәулігіне 300 мг құрайтын жалпы дозасының 75%-ға төмендеуі (яғни рифабутин күнара 150 мг дозада) және рифабутиннен жағымсыз реакциялардың пайда болуына жоғары мониторинг біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттерде өзін ақтайды. Қауіпсіздігіне проблема пайда болған жағдайда рифабутин дозаларын қабылдау аралығын қосымша арттыруды және/немесе рифабутин деңгейін бақылауды қарастырған жөн.

АИТВ инфекциясы бар пациенттерге туберкулезді тиісінше емдеу жөнінде ресми нұсқаулармен танысып шыққан жөн. Кемерувир/ритонавир препараттарының қауіпсіздік бейініне негіздей отырып, рифабутиннің қатысуымен дарунавирдің концентрациясын арттыру Кемерувир/ритонавир препаратының дозасын түзетуді ақтамайды. Егер пациенттер рифабутинді тәулігіне 300 мг-на айырмашылығы бар дозаларды қабылдап жүрсе, фармакокинетикалық үлгілеуге негіздей отырып, дозаны осылай 75%-ға қысқарту келісуге тұрарлық болып табылады

АНТИПСИХОТИКТЕР

Кветиапин

Кемерувир препараты CYP3A ферментін тежейтін болғандықтан, кветиапин концентрациясының жоғарылауы күтіледі.

Кемерувир/ритонавир мен кветиапинді бірге қолдануға болмайды, өйткені бұл кветиапинді қабылдаумен болатын уыттылықты арттыруы мүмкін. Қан плазмасында кветиапин концентрациясының жоғарылауы комаға әкеп соғуы мүмкін.

БЕНЗОДИАЗЕПИНДЕР

Мидазолам

Зерттеу жүргізілген жоқ. Мидазолам негізінен CYP3A ферментімен метаболизденеді. Кемерувир/ритонавир біріктірілімімен бір мезгілде қолдану осы препарат концентрациясының жоғарылауына әкеп соғуы мүмкін.

CYP3A басқа тежегіштеріне қатысты алынған деректерге негіздесек, плазмада мидазоламның концентрациялары мидазолам ішке ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратымен біріктіріліп қабылданғанда елеулі түрде жоғарылайды.

Мидазоламды Кемерувир/ритонавир біріктірілімімен бір мезгілде парентеральді қолдану осы бензодиазепиннің концентрациясын арттыруы мүмкін. Парентеральді мидазоламды протеазаның басқа тежегіштерімен бірге қолдану жөніндегі мәліметтер плазмадағы мидазолам деңгейінің 3 немесе 4 есе жоғарылауы мүмкін екендігін көрсетеді.

Кемерувир/ритонавир біріктірілімін пероральді мидазоламмен бір мезгілде қолданбаған жөн (4.3 бөлімін қараңыз); мұндайда Кемерувир/ритонавир біріктірілімін және парентеральді мидазоламды бір мезгілде қолданғанда сақтық танытқан жөн. Егер Кемерувир/ритонавир біріктірілімі парентеральді мидазоламмен бір мезгілде қолданылса, бұны қарқынды ем блогында жасаған жөн. (ICU) немесе ұқсас ортада ол тыныс тарылған немесе ұзақ тыныштандыратын әсер пайда болған жағдайда мұқият клиникалық мониторингті және тиісті медициналық бақылауды қамтамасыз етеді. Мидазоламның дозасын, әсіресе мидазоламның бір реттік дозасынан көбірек қолданылған жағдайларда түзетуді қарастырған жөн.

КАЛЬЦИЙ ӨЗЕКШЕЛЕРІНІҢ БЛОКАТОРЛАРЫ

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Зерттеу жүргізілген жоқ. Ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препараты плазмада кальций антагонистерінің концентрациясын арттыруы мүмкін (CYP3A тежелуі)

Осы дәрілік препараттар ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препаратымен бір мезгілде қолданылғанда, емдік әсеріне және жағымсыз реакцияларына клиникалық мониторинг жүргізу керек.

КОРТИКОСТЕРОИДТАР

Флутиказон

Будезонид

Зерттеуге қатысушы дені сау адамдарға 7 күн бойы 100 мг доза капсулалары тәулігіне екі рет 50 мкг интраназальді флутиказон пропионатымен (тәулігіне 4 рет) бір мезгілде қолданылатын клиникалық зерттеулерде плазмадағы флутиказон пропионатының концентрациясы елеулі дәрежеде жоғарылады, мұндайда кортизол деңгейі шамамен 86%-ға төмендеді

(90%-дық сенімді аралық 82-89%). Флутиказонмен ингаляция жасағанда маңыздырақ әсерлер күтілуі мүмкін. Жалпы кортикостероидты әсерлер, соның ішінде гиперадренокортицизм және бүйрекүсті безі функциясының басылуы ритонавирді бір мезгілде ингаляциямен қабылдап жүрген немесе интраназальді түрдегі флутиказонмен бірге қолданып жүрген пациенттермен мәлімделді; бұл P4503A арқылы метаболизденетін басқа кортикостероидтармен де, мысалы, будезонидпен де болуы мүмкін. Флутиказонның жоғары жалпы концентрацияларының плазмадағы ритонавирге әсері белгісіз күйінде қалады.

Бұл кортикостероидтарды ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданылатын Кемерувир препаратымен, емдеудің пайдасы кортикостероидтардың жалпы әсерінің қаупінен аспайынша, бір мезгілде қолданбаған жөн. Кортикостероидтардың дозасын, жергілікті және жалпы әсерлеріне мұқият мониторинг жасай отырып, төмендетуді немесе CYP3A субстраты болып табылмайтын кортикостероидқа (мысалы, беклометазон) ауыстыруды қарастырған жөн. Мұнымен қатар, кортикостероидтарды тоқтатқан жағдайда, дозаны ұзақ уақыт бойы біртіндеп төмендету қажет етілуі мүмкін.

Дексаметазон

(жүйелік әсері бар)

Зерттеу жүргізілген жоқ. Дексаметазон плазмада дарунавирдің концентрациясын төмендетуі мүмкін.(CYP3A индукциясы)

Жалпы әсері бар дексаметазонды оны Кемерувир препаратымен және ритонавирдің төмен дозасымен біріктіргенде абайлап қолданған жөн.

ЭНДОТЕЛИН РЕЦЕПТОРЛАРЫНЫҢ АНТАГОНИСТЕРІ

Бозентан

Зерттеу жүргізілген жоқ. Бозентанды және ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданылатын дарунавирді бір мезгілде қолдану плазмадағы бозентанның концентрациясын арттыруы мүмкін.

Кемерувир препаратын және ритонавирдің төмен дозасын бір мезгілде қолданғанда бозентанның пациенттерге жағымдылығын тексерген жөн.

С ГЕПАТИТІ ВИРУСЫНА ҚАРСЫ ТІКЕЛЕЙ ӘСЕР ЕТЕТІН АНТИВИРУСТЫҚ ПРЕПАРАТТАР

NS3-4A протеаза тежегіштері

Телапревир

750 мг әрбір 8 сағат сайын

телапревир AUC ↓ 35%

телапревир Cmin ↓ 32%

телапревир Cmax |↓ 36%

дарунавир AUC 12 ↓ 40%

дарунавир Cmin ↓ 42%

дарунавир Cmax ↓ 40%

Кемерувир препаратын ритонавирдің төмен дозасымен және телапревирмен бір мезгілде қолданбау керек.

Боцепревир

800 мг тәулігіне үш рет

боцепревир AUC ↓ 32%

боцепревир Cmin ↓ 35%

боцепревир Cmax ↓ 25%

дарунавир AUC J↓44%

дарунавир Cmin ↓ 59%

дарунавир Cmax ↓ 36%

Боцепревирді Кемерувир препаратымен және ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданбау керек.

ШӨП ПРЕПАРАТТАРЫ

Шайқурай

(Hypericum perforatum)

Зерттеу жүргізілген жоқ. Шайқурай плазмадағы дарунавир мен ритонавирдің концентрациясын төмендетеді деп күтіледі.

(CYP450 индукциясы)

Ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир препаратын құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар препараттармен бір мезгілде қолданбаған жөн (4.3 бөлімін қараңыз). Егер пациент шайқурайды қабылдап жүрген болса, шайқурай қабылдауды тоқтата тұрған және, мүмкіндігінше, вирус деңгейін тексерген жөн.

Дарунавирдің концентрациясы (сондай-ақ ритонавирдің концентрациясы) шайқурайды қабылдауды тоқтатқан кезде жоғарылауы мүмкін. Индукциялаушы әсері шайқурайды қабылдағаннан кейін, кемінде, екі апта қалуы мүмкін.

ГМГ-КОА РЕДУКТАЗА ТЕЖЕГІШТЕРІ

Ловастатин

Симвастатин

Зерттеу жүргізілген жоқ. Ловастатин мен симвастатин дарунавирмен және ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданылғанда плазмада жоғары концентрацияда болады деп күтіледі.

(CYP3A тежелуі)

Ловастатиннің немесе симвастатиннің плазмадағы жоғары концентрациясы миопатияны, соның ішінде қаңқа бұлшықеттерінің некрозын туындатуы мүмкін. Сондықтан Кемерувир препаратын ритонавирдің төмен дозасымен ловастатинмен және симвастатинмен бір мезгілде қолдануға болмайды (4.3 бөлімін қараңыз).

Аторвастатин

10 мг тәулігіне бір рет

аторвастатин AUC ↑ 3-4 бір рет

аторвастатин Cmin ↑ = 5.5-10 бір рет

аторвастатин Cmax ↑ =2

бір рет

# дарунавир

Егер аторвастатинді және Кемерувир препаратын ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолдану қажет болса, аторвастатинді тәулігіне бір рет 10 мг дозадан бастау керек. Аторвастатин дозасы клиникалық жауабына орай біртіндеп арттырылуы мүмкін.

Правастатин

бір реттік доза 40 мг

правастатин AUC ↑ 81%*

правастатин Cmin ND

правастатин Cmax ↑ 63%

* бес есе жоғарылау зерттеуге қатысқандардың шектеулі тобында байқалды

Правастатинді және Кемерувир препаратын ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолдану қажет болатын жағдайларда правастатинді мүмкін болатын ең аз дозадан бастау және оны, бір мезгілде қауіпсіздігін бақылай отырып, клиникалық әсерге қол жеткізілгенше біртіндеп арттыру керек.

Розувастатин

10 мг один раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48% *

розувастатин Cmax ↑ 144% *

* жарияланған деректерге негіздей отырып

Розувастатинді және Кемерувир препаратын ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолдану қажет болатын жағдайларда розувастатинді мүмкін болатын ең аз дозадан бастау және оны, бір мезгілде қауіпсіздігін бақылай отырып, клиникалық әсерге қол жеткізілгенше біртіндеп арттыру керек.

H2 РЕЦЕПТОРЫНЫҢ АНТАГОНИСТЕРІ

Ранитидин

150 мг тәулігіне екі рет

# дарунавир AUC ↔

# дарунавир Cmin ↔

# дарунавир Cmax ↔

Ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қабылданатын Кемерувир Н рецепторы антагонистерімен, дозаны түзетусіз, бір мезгілде қолданылуы мүмкін.

ИММУНОДЕПРЕССАНТТАР

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Зерттеу жүргізілген жоқ. Циклоспорин, сиролимус және такролимус концентрациясы Кемерувир препаратымен және ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданғанда жоғарылауы мүмкін.

Басқа препараттармен бір мезгілде қолданғанда иммунодепрессанттарға емдік мониторинг жүргізген жөн.

ИНГАЛЯЦИЯЛАНАТЫН БЕТА-АГОНИСТЕР

Сальметерол

Зерттеу жүргізілген жоқ. Сальметерол мен дарунавирді ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы сальметерол концентрациясы жоғарылауы мүмкін.

Сальметеролды және Кемерувир препаратын ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданбау керек. Сальметеролмен біріктіру жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан, QT аралығының ұзаруын, жүрек қағуының күшеюін және синустық брадикардияны қоса, жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупін арттыруы мүмкін.

ЕСІРТКІЛІК АНАЛЬГЕТИКТЕР /ЕСІРТКІГЕ ТӘУЕЛДІЛІКТІ ЕМДЕУ

Метадон

Дозаны тәулігіне бір рет 55 мг-ден 150 мг-ге дейін

жекелей өзгерту

R(-) метадон AUC ↓ 16%

R(-)метадон Cmin ↓ 15%

R(-)метадон Cmax ↓ 24%

Метадонның дозасын түзету Кемерувир препараты мен ритонавир біріктірілімімен бір мезгілде қолданғанда қажет емес. Алайда ритонавирдің метаболизмді индукциялайтынын ескеріп, бір мезгілде қолданғанда метадон дозасын арттыру қажет етіледі. Сондықтан клиникалық мониторинг жүргізу керек, өйткені кейбір пациенттерде демеуші емді түзету қажет болуы мүмкін.

Бупренорфин / налоксон

8/2 мг -16/4 мг тәулігіне бір рет

бупренорфин AUC ↓ 11%

бупренорфин Cmin ↔

бупренорфин Cmax ↓ 8%

норбупренорфин AUC ↑ 46%

норбупренорфин Cmin ↑ 71%

норбупренорфин Cmax ↑ 36%

налоксон AUC ↔

налоксон Cmin ND

налоксон Cmax ↔

Норбупренорфиннің фармакокинетикалық параметрлерінің жоғарылауының клиникалық маңыздылығы анықталған жоқ. Бупренорфин дозасын түзету Кемерувир/ритонавир біріктірілімімен бір мезгілде қолданғанда қажет етілуі мүмкін, алайда апиындық уыттылықтың пайда болуына мұқият клиникалық мониторинг жүргізу керек.

ЭСТРОГЕНДЕР НЕГІЗІНДЕГІ ҰРЫҚТАНУҒА ҚАРСЫ ДӘРІЛЕР

Этинилэстрадиол

Норетиндрон

35 мгк/1 мг тәулігіне бір рет

этинилэстрадиол AUC ↓ 44%

этинилэстрадиол Cmin ↓ 62%

этинилэстрадиол Cmax ↓ 32%

норетиндрон AUC ↓ 14%

норетиндрон Cmin ↓ 30%o

норетиндрон Cmax ↔

Эстрогендер негізіндегі ұрықтануға қарсы дәрілерді Кемерувир препаратымен және ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолданғанда ұрықтануға қарсы баламалы немесе қосымша шаралар қабылдау керек.

Эстрогендерді гормонотерапия ретінде қолданып жүрген пациенттер эстрогендер тапшылығы белгілерінің пайда болуын байқау үшін клиникалық бақылауда болуы тиіс.

ФОСФОДИЭСТЕРАЗА, 5-ШІ ТИПТІ ТЕЖЕГІШТЕР (PDE-5)

Эректильді функцияның бұзылуын емдеу үшін

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

Өзара әрекеттесуін# зерттегенде 100 мг силденафилді монопрепарат ретінде бір рет қолданғанда және 25 мг силденафилді Кемерувир препаратымен ритонавирдің төмен дозасымен бір рет қолданғанда силденафилдің салыстырмалы жалпы концентрациясы байқалды.

Эректильді функцияның бұзылуын емдегенде PDE-5 тежегіштерін Кемерувир препаратымен және ритонавирдің төмен дозасымен бір мезгілде қолдану сақтықпен орындалуы тиіс. Егер Кемерувир препараты мен ритонавирдің төмен дозасы біріктірілімін силденафилмен, варденафилмен немесе тадалафилмен бір мезгілде қолдану керек болса, силденафилді 25 мг-ден аспайтын бір реттік дозада 48 сағаттан соң, варденафилді 2.5 мг-ден аспайтын бір реттік дозада 72 сағаттан соң немесе тадалафилді 10 мг-ден аспайтын бір реттік дозада 72 сағаттан соң қолдану керек.

Өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін

Силденафил

Тадалафил

Зерттеу жүргізілген жоқ. Өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін силденафилді немесе тадалафилді және төмен дозадағы ритонавирмен бір мезгілде қолданылатын дарунавирді бір мезгілде қолдану плазмада силденафилдің немесе тадалафилдің концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін Кемерувир препаратымен және төмен дозалы ритонавирмен бір мезгілде қолданылатын силденафилдің қауіпсіз және тиімді дозасы анықталған жоқ. Силденафилді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялардың пайда болуының жоғары потенциалы білінеді (көрудің нашарлауын, гипотензияны, ұзаққа созылатын эрекцияны және синкопені қоса). Сондықтан өкпенің артериялық гипертензиясын емдеуге қолданғанда Кемерувир препаратын төмен дозадағы ритонавирмен немесе силденафилмен бір мезгілде қолдануға болмайды (“Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін тадалафилді Кемерувир препаратымен және төмен дозадағы ритонавирмен бір мезгілде қолданбау керек.

ПРОТОНДЫ СОРҒЫ ТЕЖЕГІШТЕРІ

Омепразол

тәулігіне бір рет 20 мг

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Кемерувир препараты төмен дозадағы ритонавирмен біріктіріліп, дозаны түзетпей-ақ, протонды сорғы тежегіштерімен бір мезгілде қолданылуы мүмкін.

СЕРОТОНИНДІ КЕРІ ҚАРМАП ҚАЛАТЫН СЕЛЕКТИВТІ ТЕЖЕГІШТЕР (SSRI)

Пароксетин

тәулігіне бір рет 20 мг

 

Сертралин

тәулігіне бір рет 50 мг

пароксетин AUC ↓ 39%

пароксетин Cmin ↓ 37%

пароксетин Cmax ↓ 36%

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49%

сертралин Cmin 49%

сертралин Cmax ↓ 44%

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↓ 6%

#дарунавир Cmax ↔

Егер серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштер Кемерувир препаратымен және төмен дозалы ритонавирмен бір мезгілде қолданылса, организмнің антидепрессантқа жауабына берілген клиникалық бағасына негіздей отырып, серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштердің дозалануын титрлеу керек. Мұнымен қатар, сертралиннің немесе пароксетиннің тұрақты дозасын қабылдап жүрген және, Кемерувир препаратын төмен дозадағы ритонавирмен бір мезгілде қабылдай бастаған пациенттер организмнің антидепрессантқа жауабын білу үшін бақылауда болуы тиіс.

† Кемерувир препаратын 100 мг ритонавирмен және протеазаның кез келген басқа тежегіштерімен бірге (мысалы, (фос) ампренавир, нелфинавир және типранавир) қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі АИТВ инфекциясы бар пациенттерде анықталған жоқ. Емдеудің ағымдағы нұсқауларына сәйкес протеаза тежегіштерімен қосарлы емдеу жалпы алғанда ұсынылмайды.

Айрықша нұсқаулар

Пациенттерді замануи антиретровирустық препараттар АИТВ инфекциясынан айықтырмайтыны және АИТВ жұғуын алдын алмайтыны жөнінде ескерту керек. Пациенттерді тиісті сақтандыру шараларын сақтауды ескерту керек. Белгіленген қол жетімді дозасымен аталған дәрілік түр 12 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг кем балаларда қолданылмайды. Дарунавир/ритонавир біріктірілімімен 65 жастағы және одан асқан пациенттерді емдеу жөніндегі ақпарат шектеулі.

Оларда бауыр функциясының бұзылуы жиі байқалуына, олар қатар жүретін аурулармен жиі зардап шегуіне байланысты немесе басқа да қатар жүретін ем алатын болғандықтан Дарунавирмен аталған топтағы пациенттерді емдеуде сақтық шараларын сақтау керек.

Дарунавирді 600 мг дозада бір рет қабылдағаннан кейін абсолютті биожетімділігі шамамен 37% құрайды және дарунавирді тәулігіне екі рет 100 мг ритонавирмен біріктірілімде қабылдағаннан кейін 82%-ға дейін артады. 600 мг дозаны ритонавирмен (100 мг тәулігіне 2 рет) біріктірілімде бір рет қабылдағаннан кейін дарунавирдің қан плазмасындағы концентрациясының 14-еселік жоғарылауы байқалады.

Осылайша, дарунавирді фармакокинетикалық күшейткіш ретінде тек ритонавирдің төмен дозасымен (100 мг) біріктірілімде қабылдау керек.

Ритонавирдің аталған дозасының жоғарылауы дарунавирдің плазмадағы концентрациясының айтарлықтай жоғарылауына әкелмейді, сондықтан ритонавирдің дозасын жоғарылату ұсынылмайды.

Ауыр дәрежедегі тері реакциялары

Дарунавирді қабылдауда қызбамен және/немесе бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауымен қатар жүретін ауыр дәрежедегі тері реакциялары 0,4% пациенттерде байқалды. Стивенс-Джонсон- синдромы және DRESS-синдромы (эозинофилиясы және жүйелік біліністерімен дәрілік бөртпе) сирек байқалды (< 0,1%).

Постмаркетингтік кезеңде уытты эпидермалық некролиз және жедел экзентематозды пустулез өте сирек байқалды (<0,01%). Ауыр тері реакцияларының белгілері мен симптомдары пайда болғанда (ауыр ағымдағы бөртпемен, немесе қызбамен, жалпы дімкәстанумен, қажумен, бұлшықеттер мен буындардағы ауырумен, күбіреуіктермен, ауыз қуысының зақымдануымен, конъюнктивит, гепатит және/немесе эозинофилиямен қатар жүретін бөртпемен) дарунавир қабылдауды дереу тоқтату керек.

Бөртпе (барлық түрі) дарунавир қабылдайтын 10,3% пациенттерде байқалды. Бөрпе негізінен жеңіл және орташа біліністе болды және жиі емнің алғашқы төрт аптасы ішінде жиі байқалды және емді жалғастырғанда азайды. 0,5% жағдайда бөртпе дарунавир/ритонавир біріктірілімінің тоқтатылуының себебі болды.

Бөртпе ралтегравир және дарунавир/ритонавир біріктірілімін қабылдайтын пациенттермен салыстырғанда ралтегравир мен дарунавир/ритонавир біріктірілімін бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде жиі байқалды. Пайда болуы препарат қабылдаумен байланысты бөртпе, барлық үш топта да бірдей жиілікпен пайда болды. Бөрпе жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде болды және емді шектеген жоқ.

Бөрпе емді тоқтатудың себебі болған жоқ.

Дарунавирдің құрамында сульфонамидті топ бар. Сульфонамидтерге аллергиясы бар пациенттер дарунавирді сақтықпен қолдануы керек. Дарунавир/ритонавир біріктірілімін клиникалық зерттеулерде бөртпенің пайда болуының дәрежесі мен жиілігі сыртартқысында сульфонамидтерге аллергиямен және онсыз пациенттерде бірдей болды.

Бауыр ауруларымен пациенттер

Препаратты бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуымен пациенттерге қолданғанда айрықша сақтық шараларын сақтау талап етіледі. Бауыр функциясының ауыр бұзылуында препаратты қолдануға қатысты деректер жоқ.

Гепатоуыттылығы

Дарунавир/ритонавир біріктірілімін қолданғанда дәрілік препараттарды қолданумен туындаған (мысалы, жедел гепатит, цитолиздік гепатит) гепатит дамуы мүмкін. Гепатит дарунавир/ритонавирдің біріктірілген емін қабылдаған 0,5 % пациенттерде байқалды.

Бауыр функциясының бұзылуымен, оның ішінде созылмалы белсенді В немесе С гепатитімен пациенттерде бауыр тарапынан ауыр жағымсыз әсерлерінің даму қаупі жоғары.

Дарунавир/ритонавир біріктірілімін тағайындар алдында және емдеу кезінде сәйкес зертханалық көрсеткіштердің мониторингін жүргізу керек.

Емді бастар алдында, әсіресе дарунавир/ритонавирмен біріктірілген емнің алғашқы бірнеше айлары ішінде созылмалы гепатитпен, бауыр циррозымен пациенттерде немесе трансаминазалардың жоғары белсенділігі бақыланған пациенттерде АСТ және АЛТ белсенділігі жоғарылауын бақылау мүмкіндігін қарастыру керек.

Бауыр функциясы бұзылуының симптомдары айқындалғанда немесе олардың өршуінде (оның ішінде бауыр ферменттері белсенділігінің клиникалық мәні бар жоғарылауында және/немесе шаршағыштық, анорексия, жүрек айнуы, сарғаю, қоңыр түсті несеп, бауырдың саусақпен пальпацияда ауыруы, гепатомегалия секілді симптомдарда) дарунавир/ритонавир біріктірілімімен емді үзу немесе тоқтату туралы мәселені дереу қарастыру керек.

Бүйрек ауруларымен пациенттер

Бүйректер дарунавир клиренсінде мардымсыз роль атқарады, сондықтан бүйрек ауруларымен пациенттерде дарунавирдің жалпы клиренсі іс жүзінде азаймайды.

Дарунавир мен ритонавир плазма ақуыздарымен едәуір дәрежеде байланысатындықтан, осы препараттарды организмнен шығаруда гемодиализ немесе перитонеальді диализ айтарлықтай мәні жоқ.

Гемофилиясы бар науқастар

Протеаза тежегіштерін қабылдап жүрген А және В типті гемофилиясы бар пациенттерде терінің кездейсоқ гематомалары мен гемартроздарын қоса, қан кетулердің жоғарылағаны жөнінде мәлімделді. Кейбір пациенттерге VIII қан ұю факторы қолданылды. Сипатталған жағдайлардың жартысынан астамында, протеаза тежегіштерімен емдеу үзіліссіз жалғастырылды немесе біраз уақыт тоқтатқаннан кейін жаңғыртылды.

Протеаза тежегіштерімен емдеу және гемофилиямен пациенттерде қан кетудің күшеюі арасында себеп-салдарлық байланыс туралы болжамдалды, әйтсе де осындай байланыстың механизмі анықталған жоқ. Дарунавир/ритонавир біріктірілімін қабылдайтын гемофилиямен науқастарды қан кетудің күшею мүмкіндігі туралы хабарлау керек.

Қант диабеті / гипергликемия

Протеаза тежегіштерін қоса, антиретровирустық ем қабылдап жүрген пациенттерде қант диабетінің алғашқы анықталған жағдайлары, гипергликемия немесе осыған дейін болған қант диабеті ағымының нашарлағаны сипатталды.

Осы пациенттердің кейбіреулерінде гипергликемия ауыр болды, бірқатар жағдайларда кетоацидозбен де қатар жүрді. Көптеген пациенттерде олардың кейбіреуі қант диабеті немесе гипергликемия дамуына ықпал ететін препараттармен емдеу талап ететін қатар жүретін аурулар болды.

Май тінінің қайта таралуы және метаболизмдік бұзылулар

АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем май тінінің қайта таралуын (липодистрофия) туындатуы мүмкін.

Липодистрофияның пайда болуының жоғары қаупі егде жас, сондай-ақ антиретровирустық препараттармен ұзақ емдеу және онымен қатар жүретін метаболизмдік бұзылулар секілді факторлармен байланысты болды. Антиретровирусты препараттар қабылдайтын АИТВ жұқтырған пациенттерді клиникалық зерттеулерде майдың қайта таралуының физикалық белгілеріне назар аудару керек.

Ашқарында қан глюкозасының және липидтердің құрамын анықтау ұсынылады. Липидтік метаболизмінің бұзылуын сәйкес препараттармен емдеу керек.

Остеонекроз

Шығу тегі көп факторлы болуына қарамастан (ГКС қолдану, алкоголь тұтыну, иммуносупрессияның ауыр дәрежесі, дене салмағының жоғары индексі), остеонекроз жағдайлары, атап айтқанда, соңғы сатыдағы АИТВ ауруларымен және/немесе біріктірілген антиретровирустық ем ұзақ уақыт қолданылған пациенттерде болды. Пациенттер буындарда ауыру немесе қимыл-қозғалыстың қиындауы пайда болған жағдайда дереу дәрігерге қаралу керектігі туралы ескертілуі керек.

Иммунитет реактивациясы синдромы

Ауыр иммундық тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем басталған сәтте асимптоматикалық немесе оппортунистік инфекцияға қабыну реакциясы пайда болып, ауыр клиникалық жағдайларды немесе симптомдардың нашарлауын туындатуы мүмкін. Әдетте, осындай реакциялар біріктірілген антиретровирустық ем басталған алғашқы апталарда немесе айларда байқалды.

Цитомегаловирустық ретинит, денеге жайылған және/немесе жергілікті микобактериялық инфекция және Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмония дамуы мүмкін.

Кез келген қабыну симптомдарының ауырлығын анықтау және тиісті ем жүргізу керек. Аутоиммунды аурулар (Грейвс ауруы секілді) сондай-ақ иммунды жүйенің қалпына келуінің қабыну синдромы пайда болғанда байқалды. Алайда алғашқы біліну уақыты құбылмалылау болды және ауру ем басталғаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін.

Жүктілік және лактация кезеңінде қолдану

Жүкті әйелдерде дарунавирді талапқа сай бақылаған зерттеулер жүргізілген жоқ. Жануарларға жасалған зерттеулер дарунавирде репродуктивті функция мен фертильділікке уытты белсенділік немесе жағымсыз әсерін анықталған жоқ. Дарунавир/ритонавир препаратының біріктірілімін болашақ аналарға егер оны қолданудан күтілетін пайда ұрық үшін потенциалды қауіптен басым болған жағдайда ғана тағайындауға болады.

Дарунавир адамның емшек сүтіне өтетіні белгісіз. АИТВ емшек сүтімен берілу мүмкіндігін, сондай-ақ емшектегі балаларда елеулі жағымсыз реакциялар қаупін ескеріп, оларға дарунавирдің әсерімен байланысты, дарунавир қабылдайтын АИТВ-жұқтырған әйелдерге емшекпен қоректендіруге болмайды. Жануарларға жасалған зерттеулер дарунавирдің репродуктивті функция мен фертильділікке уытты белсенділік немесе жағымсыз әсерін анықталған жоқ. Дарунавирдің лактациямен егеуқұйрықтарда сүтпен бөлінетіні белгілі. Ұрыққа әсер ету категориясы FDA бойынша — B.

Дәрілік заттың көлік құралын жүргізуге немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Дарунавир/ритонавир біріктірілімін қолданудың көлік құралын және қозғалыстағы механизмдерді басқару қабілетіне зерттеулер жүргізілген жоқ.

Әйтсе де, пациенттердің көлік құралын және қозғалыстағы механизмдерді басқару қабілетін қарастырған кезде пациенттің клиникалық жағдайын, сондай-ақ дарунавирдің жағымсыз әсерінің сипатын ескеру керек.

Артық дозалануы

Дарунавирдің ритонавирмен біріктірілімін қабылдағанда адамдарда жедел артық дозалану жөнінде деректер шектеулі. Дені сау еріктілер ритонавирмен біріктірілген ішуге арналған ерітінді түріндегі 3200 мг дейінгі және таблетка түріндегі 1600 мг дейінгі дарунавирді бір рет қабылдады, бұл жағдайларда жағымсыз әсерлердің байқалған жоқ.

Емі: арнайы у қайтарғысы жоқ. Артық дозаланғанда негізгі физиологиялық көрсеткіштерін мониторингілеумен жалпы демеуші ем жүргізу керек. Сіңбеген препараты шығару үшін асқазанды шаю немесе тазарту клизмасын жасау керек. Белсендірілген көмір қолдануға болады.

Дарунавир плазма ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысатын болғандықтан, ол диализ әдісімен айтарлықтай мөлшерде шығарылмайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 таблеткадан поливинилхлоридті үлбір мен баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

6 немесе 10 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге тұтынушы ыдысына арналған картон қорапшаға салынады.

60, 100 таблеткадан алғашқы ашылуы бақыланатын қақпақпен жабылған полимер банкаға салынған. Бос кеңістік медициналық мақтамен толтырылған. Банкаларға заттаңбалық қағаздан немесе полимер материалдан жасалған, өздігінен жабысатын заттаңба жапсырылған.

1 банкадан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге тұтынушы ыдысына арналған картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Өндірушінің түпнұсқалық қаптамасында, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Фармасинтез» ААҚ

664040, Иркутск, Розы Люксембург, 184

Электронды поштасы: info@pharmasyntez.com

Тіркеу куәлігінің иесі

«Фармасинтез» ААҚ

Тұтынушылардан өнім сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«СonsultAsia» ЖШС

E-mail: pv@consultingasia.kz

Тел/факс: +77051708825/+77051708876

 

Прикрепленные файлы

971183311477976274_ru.doc 261 кб
304812431477977472_kz.doc 362 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники