Капецитабин (500 мг, Элеас)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық

Капецитабин

Саудалық атауы

Капецитабин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Капецитабин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 500 мг таблеткалар

Құрамы

500 мг бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 500 мг капецитабин   

қосымша заттар: сусыз лактоза, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза (2910 5CPS), микрокристалды целлюлоза, магний стеараты.

қабықтың құрамы: Опадрай қызғылт 03A84598 (гипромеллоза, тальк, титанның қостотығы, темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (III) сары тотығы (Е172)).

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, шабдалы түстен қызыл кірпіш түске дейін үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Антинеопластикалық  және иммуномодуляциялайтын  препараттар.

Антинеопластикалық препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары. Капецитабин.

АТХ коды L01ВC06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Абсорбциясы

Ішке қабылдағаннан кейін капецитабин тез және толық сіңеді, содан кейін оның 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) және 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) метаболиттеріне трансформациясы жүреді. Тамақ капецитабиннің сіңу жылдамдығын азайтады, алайда 5'-ДФУР-дің және келесі метаболит 5-фторурацилдің (5-ФУ)  AUC шамасына ықпалы мардымсыз. Тамақ ішуден кейін препаратты 1250 мг/м² дозада тағайындағанда 14-ші күні капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ және α‑фтор-β-аланиннің (ФБАЛ) Cmax, сәйкесінше, 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 және 5,46 мкг/мл құрады. Ең жоғары концентрацияға жету уақыты (Tmax) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 және 3,34 сағ., ал  AUC, сәйкесінше, 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 және 36,3 мкг х сағ./мл тең болды.

Таралуы   

Іn vitro зерттеуде капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР және 5-ФУ үшін ақуызбен (негізінен, альбуминмен) байланысуы, сәйкесінше, 54%, 10%, 62% және 10% құрайтынын көрсетті.

Метаболизмі

Бауырда карбоксилэстеразаның әсер етуімен алғашқыда 5'-ДФЦТ метаболитіне дейін метаболизденеді, ол содан кейін негізінен бауырда және ісік тіндерінде болатын цитидиндезаминазаның әсер етуімен 5'-ДФУР-ге дейін трансформацияланады. Әрі қарай белсенді цитоуытты 5-ФУ метаболитіне дейінгі трансформациясы көбіне ісік тіндерінде ісіктің ангиогендік факторы – тимидинфосфорилазаның (дТдФаза) әсер етуімен жүреді; мұндайда  5-ФУ-дің сау тіндерге жүйелік әсері барынша ең төменге азаяды.

5-ФУ үшін AUC мәні, 5-ФУ-ды 600 мг/м2 дозада вена ішіне (в/і) сорғалатып енгізуден кейінгіге қарағанда, 6-22 есе аз. Капецитабиннің метаболиттері  5-ФУ-ге және  5-ФУ анаболиттеріне айналғаннан кейін ғана цитоуытты болады («Әсер ету механизмі» бөлімін қараңыз). 

Әрі қарай  5-ФУ белсенді емес метаболиттер – дигидро-5-фторурацил (ФУН2), 5-фторуреидопропион қышқылын және (ФУПҚ) және α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) түзе отырып катаболизденеді; бұл үдеріс дигидропиримидиндегидрогеназаның (ДПД) әсері етуімен жүреді, оның белсенділігі реакция жылдамдығын шектейді.  

Шығарылуы

Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ-дың жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2), сәйкесінше, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 және 3,23 сағатты құрайды. Капецитабиннің фармакокинетикасы тәулігіне 502-ден 3514 мг/м2-ге дейінгі дозаларда анықталды. Капецитабиннің, 5'‑ДФЦТ және 5'-ДФУР-дің фармакокинетикалық параметрлері 1-ші және 14-ші күндері бірдей болды. 5-ФУ-дің AUC мәні 14-ші күні 30-35%-ға артты және одан әрі өспеді (22-ші күні). Емдік дозалар ауқымында, 5-ФУ-ді қоспағанда, капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикалық параметрлері дозаға тәуелді сипатта болды.

Пероральді түрде қабылдаудан кейін капецитабиннің метаболиттері негізінен (95.5%) несеппен бірге шығарылады. Нәжіспен бірге шығарылуы өте аз (2.6%). Несептегі негізгі метаболиті ФБАЛ, оның үлесіне қабылданған дозаның 57%-ы тиеді. Қабылданған дозаның 3%-ға жуығы несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылады.   

Біріктірілген ем

Капецитабиннің доцетаксел немесе паклитаксел фармакокинетикасына ықпалына және кері тәуелділігіне баға беруге қатысты 1-ші фазаға жүргізілген зерттеулер капецитабиннің доцетаксел немесе паклитаксел фармакокинетикасына (Cmax және AUC) әсерін немесе доцетакселдің немесе паклитакселдің 5'-ДФУР (капецитабиннің негізгі метаболиті) фармакокинетикасына ықпалын тапқан жоқ.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Колоректальді обыры бар 505 пациентте капецитабинді (тәулігіне 2 рет 1250 мг/м2) қолдану деректерінің негізінде популяциялық фармакокинетикалық талдау жүргізілді. Жынысы, емдеуді бастағанға дейін бауырда метастаздардың болғаны немесе болмағаны, пациенттің жалпы жағдайының индексі (Карнофски индексі), жалпы билирубиннің, сарысулық альбуминнің концентрациясы, АСТ және АЛТ белсенділігі 5'‑ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ фармакокинетикасына статистикалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізген жоқ.

Бауырдың метастаздық зақымдануы бар науқастар 

Метастаздардың әсерінен бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде капецитабиннің фармакокинетикасында және оның биологиялық белсенділігінде клиникалық тұрғыдан маңызды өзгерулер болмайды (пациенттердің ерекше топтары үшін дозалануы жөніндегі бөлімді қараңыз). Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастарда фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастар

Фармакокинетикалық зерттеу нәтижелері бойынша, бүйрек функциясының әртүрлі (жеңілден ауырға дейін) дәрежесіндегі жеткіліксіздігінде өзгеріске ұшырамаған препараттың және 5-ФУ-дің фармакокинетикасы креатинин клиренсіне тәуелді емес. Креатинин клиренсі 5'-ДФУР-дің (креатинин клиренсі 50%-ға төмендегенде AUC 35%-ға артады) және ФБАЛ-дың (креатинин клиренсі 50%-ға төмендегенде AUC 114%-ға артады) AUC шамасына ықпалын тигізеді. ФБАЛ –  антипролиферативтік белсенділігі жоқ метаболит; 5'‑ДФУР – 5-ФУ-дің тікелей ізашары (пациенттердің ерекше топтары үшін дозалануы жөніндегі бөлімді қараңыз).

Егде жастағы пациенттер

Әртүрлі жастағы (27-ден 86 жасқа дейінгі), соның ішінде ≥ 65 жастағы 234 (46 %) пациент қамтылған популяциялық фармакокинетикалық талдау жастың 5'-ДФУР және 5-ФУ фармакокинетикасына ықпалын тигізбейтінін көрсетті. ФБАЛ AUC мәні 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде жоғарылады (жастың 20%-ға артуы ФБАЛ AUC мәнінің 15%-ға артуымен қатар жүрді), бұған бүйрек функциясының өзгеруі себеп болуы ықтимал.

Нәсілдік тегі 

Еуропеоид нәсілді  455 пациентті (90.1 %), қара нәсілді 22 пациентті (4.4 %) және басқа нәсілділер мен этностарға жататын 28 пациентті (5.5 %) қамтыған популяциялық фармакокинетикалық талдау қара нәсілді пациенттердегі фармакокинетиканың еуропеоид нәсілді пациенттердегі осындайдан айырмашылығының болмағанын көрсетті.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Капецитабин – фторпиримидин карбаматының туындысы, ісік тіндерінде белсенділенетін және оған селективті цитоуытты әсерін тигізетін пероральді цитостатик. Капецитабиннің іn vitro цитоуытты әсері жоқ, in vivo 5-ФУ-ге айналады, ол әрі қарай метаболизмге ұшырайды. 5-ФУ түзілуі көбіне ісік тіндерінде ісіктің ангиогендік факторының – тимидинфосфорилазаның (дТдФаза) әсер етуімен жүреді, ол организмнің тіндеріне 5-ФУ-дің жүйелік әсерін барынша ең төменге азайтады. Капецитабиннің 5-ФУ-ге бірізді ферменттік биотрансформациясы, айналасындағы сау жасушаларға қарағанда, ісік тіндерінде препараттың өте жоғары жоғары концентрацияларын түзеді. Капецитабинді тоқ ішектің обыры бар науқастарға пероральді түрде тағайындағаннан кейін ісік тіндеріндегі 5-ФУ концентрациясы оның іргелес жатқан сау тіндеріндегі концентрациясынан 3.2 есе жоғары болды. Ісік тіндеріндегі және плазмадағы 5-ФУ концентрацияларының арақатынасы – орта есеппен 21.4 (3.9 – 59.9), оның сау тіндердегі және плазмадағы концентрацияларының арақатынасы – 8.9 (3.0 – 25.8). Алғашқы колоректальді ісіктердегі тимидинфосфорилазаның белсенділігі де іргелес жатқан сау тіндердегіден 4 есе жоғары.

Сүт безінің, асқазанның, тоқ ішектің, жатыр мойнының және аналық бездердің обыры бар пациенттердің ісік жасушаларында, тиісінше сау тіндердегіге қарағанда, 5'-ДФУР-ді (5'-дезокси-5-фторуридинді) 5-ФУ-ге айналдыруға қабілетті  тимидинфосфорилаза көбірек болады.

Сау жасушалар да, сонымен қатар ісік жасушалары да 5-ФУ-ді 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфатқа (ФдУМФ) және 5-фторуридинтрифосфатқа (ФУТФ) метаболиздейді. Бұл метаболиттер жасушаны әртүрлі екі механизм арқылы  зақымдайды. Біріншіден, ФдУМФ және фолатты кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат тимидилатсинтазамен байланысып, ковалентті түрде байланысқан үштік кешенді түзеді. Бұл байланысу урацилден тимидилаттың түзілуін басады. Тимидилат тимидин трифосфатының қажетті ізашары болып табылады, ол өз кезегінде ДНҚ синтезі үшін өте-мөте маңызды, демек, осы заттың жетіспеушілігі жасушаның бөлінуінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін. Екіншіден, РНҚ синтезі үдерісінде ядроның транскрипциялық ферменттері қателесіп оған уридин трифосфатының (УТФ) орнына ФУТФ-ті қамтуы мүмкін. Бұл метаболизмдік «қателік» РНҚ үдерісін және ақуыз синтезін бұзады.  

Қолданылуы

Сүт бездерінің обыры

• антрациклиндерді қамтитын химиотерапия тиімсіз болғаннан кейін жергілікті таралған және сүт безінің метастаздық обыры (СБО) бар пациенттерді емдеу үшін доцетакселмен біріктірілімі қолданылады
• таксандар мен антрациклин қамтылған химиотерапия тиімсіз болғаннан кейін жергілікті таралған немесе метастаздайтын СБО (мСБО) бар немесе антрациклиндерді қолдануға болмайтын пациенттерді емдеу үшін монотерапия түрінде. 

Колоректальді обыр

- тоқ ішектің обыры бар пациенттерде адъювантты ем ретінде

- метастаздайтын колоректальді обыры (мКРО) бар пациенттерді емдеу үшін

Өңеш-асқазанның обыры

• өңеш-асқазанның таралған обыры бар пациенттерде алғашқы желілі ем ретінде.  

Асқазанның обыры

• оксалиплатинмен біріктірілімі толық резекциядан кейін асқазанның ІІ және ІІІ сатыдағы аденокарциномасы бар пациенттерде адъювантты ем ретінде қолданылады.    

Қолдану тәсілі және дозалары

Стандартты дозасы

Капецитабин таблеткаларын ішке, тамақтанудан соң 30 минуттан кейін сумен ішіп қабылдайды. 

Монотерапия

Сүт безінің, тоқ ішектің обыры және колоректальді обыр

Монотерапия үшін ұсынылатын Капкцитабиннің бастапқы дозасы тәулігіне екі рет (таңертең және кешке) 1250 мг/м²  құрайды, ол кейіннен 7 күндік үзіліспен екі апта ішінде қабылданатын  жалпы тәуліктік 2500 мг/м² дозаға  баламалы.    

Біріктірілген ем

Сүт безінің обыры

Доцетакселмен біріктірілген Капецитабинді кейіннен 7 күн үзіліспен, 2 апта бойы тәулігіне 2 рет 1250 мг/м² дозада тағайындайды. Доцетакселді сағаттық венаішілік инфузия түрінде 3 аптада 1 рет 75 мг/м² дозада енгізеді. Доцетакселді Капецитабинмен бірге енгізер алдында премедикация доцетакселді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.      

Өңеш-асқазан, асқазан, тоқ ішек обыры және колоректальді обыр 

Біріктірілген емде (иринотеканді қоспағанда) Капецитабиннің ұсынылатын бастапқы дозасы кейіннен 7 күн үзіліспен екі апта бойы тәулігіне екі рет 800-1000 мг/м² дейін, немесе үздіксіз режимде тәулігіне екі рет 625 мг/м² дейін азайтылады (Клиникалық зерттеулер/Тиімділігін зерттеулер бөлімін қараңыз).

Иринотеканмен біріктірілген емде (XELIRI) Капецитабиннің ұсынылатын бастапқы дозасы кейіннен 7 күн үзіліспен 2 апта бойы тәулігіне екі рет 800 мг/м2 құрайды. Әрбір үш апталық циклдің алғашқы күні 200 мг/м2 иринотекан тағайындалады (Клиникалық зерттеулер/Тиімділігін зерттеулер бөлімін қараңыз).

Біріктірілген емге бевацизумабті қосу Капецитабиннің бастапқы дозасына ықпалын тигізбейді. ІІІ дәрежедегі колоректальді обыры бар пациенттерге жалпы алғанда 6 ай адъювантты ем ұсынылады. 

Құсуға қарсы дәрілер және адекватты гидратацияны қамтамасыз ету үшін премедикация цисплатинді және оксалиплатинді енгізер алдында, оларды қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға сәйкес, тағайындалады. 

Капецитабиннің дозасын дене бетінің ауданына байланысты есептейді. Төменде берілген 1 және 2 кесте дене бетіне шаққанда 1250 мг/м² немесе 1000 мг/м² есептелген Капецитабиннің стандартты және азайтылған дозаларын көрсетеді.   

1-кесте. Дене бетіне шаққанда 1250 мг/м2 Капецитабиннің стандартты және азайтылған дозалары

 

2-кесте. Дене бетіне шаққанда 1000 мг/м2 Капецитабиннің стандартты және азайтылған дозалары

Емдеу барысында дозаларды түзету 

Жалпы ережелері

Капецитабинмен емдеген кездегі уыттылық құбылыстарын симптоматикалық емнің жәрдемімен және/немесе Капецитабиннің дозасын өзгерту (емдеуді тоқтату немесе препарат дозасын азайту) арқылы жоюға болады. Егер Капецитабиннің дозасын азайтуға тура келсе, оны әрі қарай арттырмаған жөн. Емдеуші дәрігер пациенттің өмірі үшін уыттылық симптомдары қауіп төндірмейді, немесе олардың дәрежесі ауыр емес деп есептеген жағдайларда Капецитабинмен емдеуді бастапқы дозада, оны азайтпай немесе емдеуді тоқтатпай жалғастыруға болады.  

1-ші дәрежедегі уыттылықта дозаны түзетпеген жөн. 2-ші немесе 3-ші дәрежедегі уыттылықта Капецитабин қабылдауды тоқтату керек.

Жағымсыз құбылыстар қайтқаннан кейін немесе олар 1-ші дәрежеге дейін азайғаннан кейін, Капецитабин қабылдауды толық дозада қайта жаңғыртуға немесе 3-кестеде көрсетілген нұсқауларға сәйкес түзетуге болады. 4-ші дәрежедегі уыттылық белгілері дамыған кезде емдеуді тоқтатқан немесе симптомдар 1-ші дәрежеге дейін басылғанша уақытша тоқтата тұрған жөн, содан кейін препаратты қолдануды бастапқының 50%-ын құрайтын дозада қайта жаңғыртуға болады. Капецитабин қабылдап жүрген пациентті ауыр немесе орташа дәрежедегі уыттылық пайда болған кезде емдеуді дереу тоқтату қажеттілігі жөнінде хабардар ету керек. Егер уыттылық құбылыстарына байланысты Капецитабинді қабылдауды өткізіп алса, онда бұл дозаның орнын толтырмайды, тек емдеудің жоспарлы циклдерін әрі қарай жалғастырады.       

Гематологиялық уыттылық.

Нейтрофилдердің бастапқы саны <1.5 x 109/л және/немесе тромбоциттер саны <100 x 109/л болатын пациенттерге Капецитабинмен ем тағайындауға болмайды. Егер емдеу барысында жүргізілетін жоспардан тыс зертханалық зерттеу нәтижелері 3-ші және 4-ші дәрежедегі гематологиялық уыттылықты көрсетсе, Капецитабинмен емдеуді тоқтату қажет.   

3-кестеде Капецитабин препаратын пайдаланумен байланысты уыттылық нәтижесінде дозаларды модификациялау жөніндегі нұсқаулар көрсетілген:        

3-кесте. Уыттылық себебіне байланысты дозаны модификациялау жөніндегі нұсқаулар 

 (*) – Канаданың Ұлттық онкологиялық институтының (NCIC CTG) жалпы критерийлеріне (нұсқа 1) сәйкес және жағымсыз құбылыстар критерийлерінің Жалпы терминологиясына (CTCAE) сәйкес. АҚШ-тың Ұлттық онкологиялық институтының обырды емдеуге баға беру бағдарламасы (нұсқа 3.0). Алақан-табан синдромы және гипербилирубинемия үшін деректер «Айрықша нұсқаулар және сақтық шаралары» бөлімінде берілген.

Біріктірілген емнің жалпы жағдайлары

Капецитабинді басқа препараттармен біріктіріп пайдаланған кезде уыттылық құбылыстары пайда болған жағдайда дозаны түзету 3- кестедедегі және Капецитабинмен бірге пайдаланылатын тиісті препараттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтардағы нұсқауларға сәйкес жүргізіледі. 

Циклдің басында: Егер Капецитабинді немесе басқа химиотерапиялық препаратты қабылдау кейінге қалдырылса, онда барлық препараттарды енгізу емдеуді қайта жаңғыртуға арналған талаптар орындалғанша кейінге қалдырылуы тиіс.   

Емдеу циклі кезінде: Егер уыттылық реакциялары, дәрігердің пікірі бойынша, Капецитабинмен байланысты болмаса, Капецитабин қабылдауды  жалғастырған және бірге қолданылатын препараттың дозасын оны қолдану жөніндегі нұсқауларға сәйкес өзгерткен жөн.

Егер басқа препарат(тар) тоқтатылуы тиіс болса, онда Капецитабинмен емдеуді қайта жаңғырту жөніндегі талаптар орындалған жағдайда, Капецитабинмен емдеуді жалғастыруға болады.

Бұл нұсқаулар барлық көрсетілімдерге және пациенттердің барлық ерекше топтарына қатысты қолдануға жарамды.

Дозалануы жөніндегі арнайы нұсқаулар 

Бауыр метастаздық зақымданған кездегі бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер 

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар науқастарда бауырдың метастаздық зақымдануында емнің бас кезінде дозаны азайтудың қажеттілігі жоқ. Алайда олар емделу барысында мұқият бақылауды керек етеді. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер зерттеуге енгізілген жоқ.  

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі (КК) 30-50 мл/мин) науқастарда емнің басында дозаны 1250 мг/м2-ден бастап 75%-ға дейін азайту қажет. Бүйрек функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (КК 51‑80 мл/мин) науқастар дозаны азайтуды керек етпейді.

Егер науқаста 2-4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар пайда болса, оның жағдайын мұқият бақылауға қатысты дереу шаралар қабылдаған, қажет болған кезде емдеуді тоқтатқан және әрі қарай дозаны 3-кестедегі нұсқауларға сәйкес түзеткен жөн. Егер емдеу үдерісінде КК минутына 30 мл-ден төменге  түсіп кетсе, Капецитабин қабылдауды тоқтату керек. Бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі бар науқастарда дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар Капецитабинмен монотерапия жүргізуге де, сонымен қатар біріктірілген сызбаға да қатысты. Тәуліктік дозаны есептеу үшін 1- және 2-кестелерді қараңыз.

Балалар

Капецитабиннің қауіпсіздігі және тиімділігі балаларда анықталған жоқ.

Егде жастағылар.  

Капецитабинмен монотерапияда дозаны түзету қажеттілігі жоқ. Алайда 80 жастан асқан науқастарда, жастау адамдарға қарағанда, ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар жиі пайда болады. Біріктірілген емде егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда, жасырақ адамдарға қарағанда, Капецитабинмен емдеуді тоқтатуды қажет ететін, 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар жиі пайда болады. Егде жастағы науқастарды мұқият бақылау ұсынылады. Доцетакселмен біріктірілген Капецитабинмен емдеген кезде 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар және емдеумен сенімді түрде байланысты жағымсыз құбылыстардың өте жоғары жиілігі, жастау пациенттермен салыстырғанда, 60 жастан асқан науқастар тобында байқалды. Сондықтан 60 жастан асқан адамдарда Капецитабинді доцетакселмен біріктіргенде, бастапқы дозаны 75%-ға дейін азайту (тәулігіне 2 рет 950 мг/м2) қажет болады. Дозаны есептеу үшін 2-кестені қараңыз.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі (> 10%)

• алақан-табан эритродизестезиясының синдромы, дерматит
• диарея, құсу, жүректің айнуы, стоматит, іштің ауыруы
• анорексия
• қажығыштық, летаргия

Жиі (>5%, <10%)

• бөртпе, алопеция, эритема, терінің құрғауы
• іш қатулар, эпигастрияның ауыруы, диспепсия, гипербилирубинемия
• парестезия, дәмді сезіну бұзылыстары, бас ауыру, бас айналу 

• көзден жас ағудың ұлғаюы, конъюнктивит
• дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік, астения

Жиі емес (<5%)

• қышыну, жергілікті эксфолиация, терінің гиперпигментациясы, тырнақтың зақымдануы, фотосезімталдық реакциялары, тоқтатудың радиациялық синдромы 
• алақан-табан синдромы
• гипокальциемия, гиперкальциемия, гипергликемия
• арқаның ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, буындардың ауыруы
• жөтел, ентігу
• аяқтардың ісінуі, стенокардияны, кардиомиопатияны, миокард инфарктісін/ишемиясын қоса жүрек тұсының ауыруы, жүрек функциясының жеткіліксіздігі, кенеттен өліп кету, тахикардия, жүрекшенің фибрилляциясын қоса жүрекшелік аритмия, қарыншалық экстрасистолалар
• ауыз ішінің құрғауы, метеоризм, шырышты қабықтардың қабынуы/ойық жара болуы (эзофагиттер, гастриттер, дуодениттер, колиттер, қан кетулер)
• бауыр функциясының жеткіліксіздігі, холестаздық гепатит
• ұйқысыздық, сананың шатасуы, энцефалопатия, церебральді бұзылыстар: атаксия, дизартрия, тепе-теңдіктің және үйлесімнің бұзылуы, депрессия
• сүйек кемігі функциясының басылуы: анемия, панцитопения
• сүйек кемігі функциясы бәсеңдеуінің салдары ретінде иммундық жүйенің бұзылыстары, инфекциялардың (бактериялық, вирустық және зеңдік этиологияны қоса) жергілікті немесе жүйелік біліністерінің нәтижесінде шырышты қабықтардың жарылуы, сепсис

Капецитабинмен біріктірілген ем

Өте жиі (> 10%)

• алопеция, тырнақ құрылымының бұзылулары 
• буындардың ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы 
• жұтқыншақ дизестезиясы, тамақтың құрғауы   
• қантамырлардың тромбозы/эмболиясы, гипертензия, аяқтардың ісінулері
• тәбеттің төмендеуі 
• шеткері сенсорлы нейропатия, шеткері жүйкелердің нейропатиясы, дәмдің сезінудің бұзылыстары, дизестезия, бас ауыру
• көзден жас ағудың ұлғаюы 
• нейтропения, анемия, фебрильді нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
• дене температурасының жоғарылауы, астения, әлсіздік

Жиі (>5%, <10%)

• арқаның ауыруы
• мұрыннан қан кетулер, дауыстың бұзылуы, мұрынның бітелуі 
• ауыз ішінің құрғауы
• гипокалиемия
• дене салмағының төмендеуі 
• ұйқысыздық, гипэстезия
• инфекциялар, ауыз қуысының шырышты қабығының кандидозы   
• қызба

Аса жоғары сезімталдық реакциялары 2% жиілікпен кездесті, миокард инфарктісі және стенокардия – 3% жиілікпен, басқа химиопрепараттармен біріктірілген Кпецитабинмен емдеген кезде.    

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- капецитабинге, фторурацилге немесе фторпиримидиндерге жоғары сезімталдық

- дигидропиримидин дегидрогеназа жеткіліксіздігі

- бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі минутына 30 мл-ге төмен)

- бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі 

- жүктілік және лактация кезеңі   

- лейкопенияның,  нейтропенияның немесе тромбоцитопенияның ауыр түрлері 

-  соривудинмен немесе оның химиялық тұрғыдан байланысты аналогы – бривудинмен емдеу

-  18   жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге (қолдану тиімділігі және қауіпсіздіні анықталған жоқ) 

- тұқым қуалайтын галактоза/лактоза жақпаушылығ, лактаза тапшылығы, глюкоза/галактоза мальабсорбциясы синдромы

 

Егер емдеудің біріктірілген сызбасында кез келген басқа препаратқа қайшылығы бар болса, онда  капецитабинді қабылдау ұсынылмайды.                                       

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Антикоагулянттар – кумарин туындылары

Капецитабинді кумарин туындылары тобының варфарин немесе фенопрокумон сияқты антикоагулянттарымен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде коагуляция параметрлерінің және/немесе қан кетулердің өзгерулері байқалды. Олар Капецитабинді қабылдағаннан бастап бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі кезеңде пайда болды  (бір жағдайда – оны аяқтағаннан кейін бір айдан соң). Капецитабиннің дәрілік өзара әрекеттесуін зерттеген кезде оны варфариннің жеке 20 мг дозасымен бір мезгілде қабылдау варфаринге экспозицияның (AUC) 57%-ға және ХҚҚ-ның (халықаралық қалыптасқан қатынас) 91%-ға жоғарылауына әкелді. Капецитабинді және пероральді антикоагулянттарды – кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ұйығыштық көрсеткіштерін (протромбин уақытын) мұқият бақылау және антикоагулянт дозасын тиісінше түзету қажет.

Р450 2С9 цитозромының субстраттары

Капецитабиннің және Р450 цитохромының 2С9 изоэнзимі арқылы метаболизденетін препараттардың өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан Капецитабинмен бірге тағайындағанда сақтық таныту керек. 

Фенитоин

Капецитабинді фенитоинмен бір мезгілде пайдаланғанда оның қан сарысуындағы концентрациясының жоғарылағаны байқалады.  Осы өзара әрекеттесу механизмін Р450 цитохромының 2С9 изоэнзимдері жүйесін капецитабиннің басатындығымен түсіндіруге болады. Егер пациент Капецитабинмен бірге фенитоинды бір мезгілде қабылдаса, оларда қан плазмасындағы фенитоин концентрациясын бақылау қажет. 

Фолий қышқылы

Капецитабинмен және фолий қышқылымен бірге біріктірілген зерттеу фолий қышқылының капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбейтіндігін көрсетті. Дегенмен, фолий қышқылы капецитабиннің фармакодинамикасына ықпалы етеді, және оның уыттылығы фолин қышқылының есебінен жоғарылауы мүмкін: Үзік режим пайдаланылған Капецитабин үшін ғана ең жоғары жағымды доза (MTD) күніне 3000 мг / м 2 құрайды, ал капецитабин фолий қышқылымен (30 мг пероральді түрде) біріктірілгенде күніне небары  2000 мг / м 2 құрайды. Жоғары уыттылық 5-FU / LV режимінен капецитабин режиміне ауысқан кезде маңызды болуы мүмкін. Бұл сондай-ақ фолий қышқылымен арасындағы ұқсастыққа байланысты, фолат тапшы болғанда фолий қышқылының қоспаларына қатысты болуы мүмкін.

Тағаммен өзара әрекеттесуі

Барлық клиникалық зерттеулерде пациенттер Капецитабинді тамақтан кейін 30 минут ішінде қабылдады. Қауіпсіздігі және тиімділігі жөніндегі барлық деректер Капецитабинді тамақтан кейін қабылдаған зерттеулерге қатысушылардан алынғандықтан, бұл басқа пациенттер үшін де ұсынылады.  

Антацидтер

Құрамында алюминий және магний гидроксидтері бар антацидтердің ықпалы плазмада капецитабин және оның бір метаболиті (5'-ДФЦР) концентрациясының аздаған жоғарылауы болып табылады; негізгі үш метаболитке (5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ) олар ықпалын тигізген жоқ. 

Аллопуринол

Аллопуринолмен өзара әрекеттесуі 5-FU үшін байқалды;  5-ФУ тиімділігінің ықтимал төмендеуімен. Аллопуринолды капецитабинмен бір мезгілде пайдалануға жол бермеу керек.

Альфа интерферон

2-альфа интерферонмен (күніне 3 MIU / м 2) біріктіргенде Капецитабиннің ең жоғары жағымды дозасы (MTD), капецитабиннің бір өзін пайдаланылғандағы күніне 3000 мг/м2 салыстырғанда, күніне 2000 мг/м2 құрады.

Сәулелік терапия

Үзік режимді пайдаланып, жекелей алғанда капецитабиннің ең жоғары жағымды дозасы (MTD) күніне 3000 мг / м 2  құрайды, ал тік ішектің обырында сәулелік еммен біріктіргенде капецитабиннің MTD, үздіксіз режимді немесе күн сайын пайдаланғанда, күніне 2000мг/м 2 құрайды. 6 апталық сәулелік емдеу курсы кезінде дүйсенбіден бастап жұманың қоса.

Лейковорин

Капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді, бұл онкологиялық пациенттерде лейковоринмен бір мезгілде қабылдағанда капецитабиннің фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулерде айғақталды. Алайда лейковорин Капецитабиннің фармакодинамикасына ықпалын тигізеді, және оның уыттылығы  лейковориннің қатысуымен күшеюі мүмкін.  

Соривудин және аналогтары

ДПД-нің соривудинмен басылуына байланысты пайда болған, соривудин мен 5-ФУ арасындағы клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесу фторпиримидиндер уыттылығының потенциалды фатальді күшеюіне әкеледі. Сондықтан Капецитабинді соривудинмен немесе оның бривудин сияқты химиялық аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Оксалиплатин

Бевацизумабпен бірге немесе онсыз капецитабинмен және оксалиплатинмен біріктіріп емдегенде капецитабиннің және платиннен бос немесе байланысқан оның метаболиттерінің фармакокинетикасында өзгерулер байқалған жоқ. 

Бевацизумаб

Капецитабиннің және оны метаболиттерінің фармакокинетикасының параметрлеріне бевацизумабтың клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Диарея

Капецитабин кейде ауыр дәрежедегі диареяны туындатуы мүмкін. Ауыр диареясы бар пациенттерді мұқият бақылауға алған, дегидратация жағдайында су және электролиттік теңгерімді қалпына келтіру бойынша орнын басу емін жүргізген жөн. Дәрі-дәрмектерді (лоперамид) мүмкіндігінше ертерек тиісті тағайындау керек. Егер қажет болса, дозаны азайту қажет.

Дегидратация

Сусызданудан алдын ала сақтандырған немесе пайда болған жағдайда емдеуді мүмкіндігінше ертерек жүргізген жөн. Анорексия, астения, жүректің айнуы және құсу немесе диарея орын алған пациенттер дегидратацияға көбірек ұшырайды. Капецитабин қабылдауды 2 дәрежедегі (немесе одан жоғары) сусыздану пайда болған жағдайда дереу тоқтату керек. Су теңгерімі қалпына келмейінше және тромбтың түзілуінің кез келген себептері жойылғанша, емдеуді қайта жаңғыртпаған жөн. Қажет болған кезде дозаны қан ұйығыштығының жоғарылауымен байланысты жағымсыз құбылыстарға қатысты дозаны түзету керек.  

Капецитабиннің кардиоуыттылық ауқымы басқа фторпиримидиндерге ұқсас. Ол ЭКГ-дегі өзгеруді, миокард инфарктісін, стенокардияны, аритмияны, жүректің тоқтап қалуын және жүрек функциясының жеткіліксіздігін қамтиды. Бұл жағымсыз құбылыстар жүректің ишемиялық ауруынан зардап шегіп жүрген пациенттерге көбірек тән. 

Сирек жағдайларда 5-ФУ-ға тән, уыттылықтың алдын ала білінбейтін (стоматит, диарея, нейтропения және нейроуыттылық сияқты) ауыр көріністері байқалады, оларды ДПД-нің жеткіліксіз белсенділігіне жатқызады. ДПД-нің төмен деңгейі мен 5-ФУ-дің өте айқын, потенциалды фатальді уыттылығы арасындағы байланысты жоққа шығаруға болмайды.

Капецитабин Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз (УЭН) сияқты ауыр тері реакцияларын туындатуы мүмкін (Тіркеуден кейінгі тәжірибе, Жағымсыз құбылыстар бөлімдерін қараңыз). Капецитабинді пайдаланумен байланысты болуы мүмкін ауыр тері реакциялары пайда болған кезде препарат қабылдауды толық тоқтату қажет. 

Тері уықтытылығының көрінісі ауырлығы 1-3 дәрежедегі алақан-табан синдромының дамуы болып табылады (синонимдары: алақан-табан эритродизестезиясы немесе химиотерапиядан туындаған акральді эритема). Дамығанға дейінгі уақыты 11-ден 360 күнге дейін, орта есеппен 79 күн.

1 дәрежедегі алақан-табан синдромы науқастың күнделікті белсенділігін бұзбайды және алақанның және/немесе табанның ұюмен, дизестезиямен және парестезиямен, шаншуымен немесе қызаруымен, жайсыздықпен көрініс береді. 2 дәрежедегі алақан-табан синдромы білезік сүйектері мен табанның ауыртып қызаруымен және ісінуімен көрініс береді, әрі осы симптомдардан туындайтын жайсыздық пациенттің күнделікті белсенділігін бұзады.

Үшінші дәрежедегі алақан-табан синдромы пациентте күшті жайсыздық туындататын, білезік сүйектеріндегі және/немесе табандағы ылғалды десквамациямен, ойылумен, күлдіреуіктің түзілуімен және күшті ауыруымен сипатталады, мұндай жағдайда күнделікті кез келген түрдегі белсенділік мүмкін емес.

2 немесе 3 дәрежедегі алақан-табан синдромы дамыған кезде Капецитабин қолдануды симптомдар жойылғанша немесе олар 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтата тұру керек; бастапқы 3 дәрежедегі синдромда капецитабиннің кейінгі дозаларын азайту керек (3-кесте). Капецитабинді цисплатинмен біріктіргенде, алақан-табан синдромы дамыған жағдайда, оны симптоматикалық емдеу немесе профилактика жүргізу үшін В6 дәруменін (пиридоксинді) тағайындау ұсынылмайды, өйткені бұл цисплатиннің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін.   

Капецитабинмен емдеген кезде қанда билирубин деңгейі жоғарылауы мүмкін. Егер билирубин деңгейі 3 еседен астамға жоғарыласа, ал бауыр аминотрансферазаларының (АЛТ, АСТ) белсенділігі қалыптың жоғары шегінен 2,5 еседен көбірекке жоғарыласа, капецитабин қабылдауды тоқтата тұрған жөн. Оны билирубиннің деңгейі және бауыр трансаминазаларының белсенділігі көрсетілген шектен төменге кемігенде қайта жаңғыртуға болады.     

Капецитабиннің дәрілермен өзара әрекеттесуін зерттегенде варфариннің жеке дозасын бір мезгілде қабылдау варфаринге экспозицияның жоғарылауына әкелгенін көрсетті (AUC+57%). Бұл Р450 2С9 цитохромы изоэнзимдері жүйесінің капецитабинмен басылуы есебінен болады. Капецитабинді және кумарин туындылары – пероральді антикоагулянттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ұйығыштық (протромбин уақыты) көрсеткіштерін мұқият бақылау және антикоагулянт дозасын тиісінше түзету қажет.

Капецитабинді қабылдап жүрген пациенттер уыттылық белгілерін анықтау тұрғысынан мұқият бақылауды керек етеді. Жағымсыз әсерлердің көбісі қайтымды және емдеуді тоқтатуды қажет етпейді, бірақ мұндайда дозаны азайту қажет болуы мүмкін.

Егде жастағы пациенттер

Капецитабинді монотерапия түрінде қабылдаған, мКРО бар 60-79 жастағы пациенттерде асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз әсерлердің жиілігі жалпы популяциядағыдай болды. 80 жастағы және одан үлкен пациенттер тобында асқазан-ішек жолы тарапынан 3 және 4 дәрежедегі диарея, жүректің айнуы және құсу сияқты қайтымды жағымсыз әсерлердің жиілігі жиі болды. Біріктірілген емде егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда, жастау адамдарға қарағанда, капецитабинді тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар жиі пайда болады. Капецитабиннің доцетакселмен біріктірілімімен емдеген кезде, жастау адамдарға қарағанда, 60 жастан асқан пациенттер тобында емдеумен сенімді түрде байланысты 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың және күрделі жағымсыз құбылыстардың өте жоғары жиілігі байқалды.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Дәрігерлер Капецитабинді бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге тағайындағанда сақтық танытуы тиіс. 5-ФУ қолдану тәжірибесі емдеумен байланысты 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (КК 30-5- мл/мин) пациенттерде жиі пайда болатындығын көрсетеді. 

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Капецитабинмен емдеген кезде мұқият бақылауды керек етеді. Бауырда обыр метастаздарымен байланысты емес бауыр функциясы бұзылуларының, немесе бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігінің Капецитабиннің фармакокинетикасына ықпалы белгісіз.

Жүктілік

Егер жүктілік кезінде Капецитабинді қолданса, немесе пациент препаратты қабылдау кезінде жүкті болып қалса, науқасты мұның ұрық үшін потенциалды қаупінен хабардар ету керек. Бала туа алатын жастағы әйелдер Капецитабинмен емделу кезінде жүкті болудан сақтануы тиіс. 

Емшек емізу

Капецитабинмен емдеу кезінде емшек емізуді тоқтату керек.   

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті мехнизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері 

Капецитабин автомобильді және басқа механизмдерді басқару қабілетіне аздаған немесе орташа ықпалын тигізеді. Капецитабин бас айналуды, шаршауды және жүректің айнуын туындатуы мүмкін. 

Артық дозалануы

Симптомдары: жүректің айнуы, құсу, диарея, шырышты қабықтың қабынуы, асқазан-ішектің тітіркенуі және қан кету, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі.

Емі: симптоматикалық және орнын алмастыру емі. 

Шығарылу түрі және қаптамасы

Бұралатын қақпағы бар, тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыда 20 таблеткадан. 1 құтыдан қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынған.

Сақтау шарттары

25°С-ден аспайтын тепературада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

ӨФК «Элеас» ЖШС, Қазақстан

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

ӨФК «Элеас» ЖШС, Қазақстан

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта):

 «Элеас» ЖШС, Алматы обл., Іле ауд., Боралдай кенті,

Өндірістік аймақ, 71 разъезд, 60 А құрылым,

Тел: 8(727)398-04-30, E-mail: info@eleas.kz