Капецитабин (500 мг)

МНН: Капецитабин
Производитель: Хетеро Лабс Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Capecitabine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021185
Период регистрации: 05.03.2015 - 05.03.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 316.72 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Капецитабин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Капецитабин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 150 мг және 500 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді заты- капецитабин – 150 мг немесе 500 мг

қосымша заттар: сусыз лактоза, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза 2910 5CPS, микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, опадрай қызғылт 03A84408* (150 мг доза үшін), опадрай қызғылт 03A84598 (500 мг доза үшін).**

*Опадрай қызғылт 03A84408 құрамы: гипромелоза, тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (II) сары тотығы (Е171)

**Опадрай қызғылт 03A84598 құрамы: гипромелоза, тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (II) сары тотығы (Е171)

Сипаттамасы

Капсула пішінді, екі жақ беті дөңес, сарғыш реңді ашық-қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «6» өрнегі және басқа жақ бетінде «Н» өрнегі бар таблеткалар (150 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, сарғыш реңді қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «3» өрнегі және басқа жақ бетінде «Н» өрнегі бар таблеткалар (500 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары. Капецитабин.

АТХ коды L01BС06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

1-ші және 14-ші күндері капецитабиннің, 5'-ДФЦТ және 5'-ДФУР фармакокинетикалық параметрлерінің айырмашылықтары болмайды, емдік дозалар ауқымында, 5-ФУ-ден басқасында, дозаға тәуелді сипатта болады. 5-ФУ AUC мәні 14-ші күні 30–35%-ға артады және әрі қарай өспейді.

Сіңірілуі

Пероральді түрде қолданудан кейін, капецитабин тез және мұқият сіңіріліп, әрі қарай метаболиттерге, 5’-DFCR және 5’-DFUR конверсияланады. Тамақпен бірге қолдану капецитабиннің сіңірілу деңгейін төмендетеді, бұл 5’-DFUR қисығы астындағы ауданға, және әрі қарай 5-FU метаболиттің қисық астындағы ауданына елеусіз әсерін тигізеді. 14-ші күні 1250 мг/м2 дозада тамақ ішуден кейін қан плазмасындағы ең жоғары шектегі концентрациясы (Сmax мг/мл) капецитабин, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU және FBAL үшін сәйкесінше 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 және 5.46 құрады. Плазмадағы ең жоғары шектегі концентрациясының уақыты (Тmax сағатпен) 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 және 3.34 құрады. Қисық астындағы аудан мг.сағ./мл алғанда 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 және 36.3 болды.

Ақуыздармен (альбуминмен) препараттың, 5’-DFCR, 5’-DFUR және 5-FU байланысуы 54%, 10%, 62%, және 10% құрайды.

Метаболизмі

Капецитабин ең алдымен бауырлық карбоксилэстеразамен 5’-DFCR-ге метаболизденеді, ол әрі қарай цитизиндезаминазамен, негізінен бауырда және ісік тіндерінде орналасқан 5’-DFUR-ге айналады. Әрі қарай катализдік 5’-DFUR белсенділену тимидин фосфорилазамен (ThyPase) жүзеге асырылады. Катализдік белсенділенуге қамтылған энзимдер ісік тіндерінен, сондай-ақ қалыпты тіндерден табылды. Капецитабиннің 5-FU-ге үздіксіз энзиматикалық биотрансформациясы ісік тіндерінде концентрациялардың жоғарырақ деңгейіне әкеледі. Колоректальді ісіктер жағдайында 5-FU буынының үлкен бөлігі ісіктердің стромальді жасушаларында орналасады. Колоректальді обыры бар емделушілерге капецитабинді пероральді түрде енгізуін ескерсек, колоректальді ісіктердің айналасындағы тіндерге 5-FU концентрациялардың арақатынасы 3.2 құрады (0.9-дан 8.0-ге дейін ауытқиды). Ісіктердегі 5- FU концентрациясының плазмаға арақатынасы 21.4 құрады (3.9-дан 59.9-ға дейінді ауытқиды, n=8), сол кездегі плазмаға сау тіндердегі бұл арақатынас 8.9 құрады (3.0-тен 25.8-ге дейін ауытқиды, n=8). Тимидин фосфорилазаның белсенділігі алғашқы колоректальді ісіктерде айналасындағы қалыпты тіндерге қарағанда 4 есе көп болды. Тимидин фосфорилаза үлкен дәрежеде ісіктердің стромальді жасушаларында орнығады.

5-FU әрі қарай дигидропиримидин дегидрогеназа энзимімен (DPD) уыттылығы анағұрлым азырақ дигидро-5-фтороурацилге (FUH2) катаболизденеді. Дигидропиримидиназа пиримидинді сақиналық құрылымға ыдыратып, 5-фторо-уреидопропион қышқылын (FUPA) шығарады. b-уреидопропионаза FUPA-ны а-фторо-аланинге (FBAL) ыдыратады, ол несеппен бірге шығарылады. Дигидропиримидин дегидрогеназды белсенділік (DPD) үдеріс жылдамдығын шектейтін саты болып табылады. DPD жеткіліксіздігі капецитабиннің уыттылығының артуына әкелуі мүмкін.

Шығарылуы

Капецитабиннің, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU және FBAL жартылай шығарылу кезеңі (t1/2 сағатпен) сәйкесінше 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 және 3.23 құрайды. Капецитабин және оның метаболиттері үлкен дәрежеде несеппен шығарылады; капецитабиннің қабылданған дозасының 95.5%-ы несептен табылады. Нәжіспен шығарылуы өте аз (2.6%). Несеппен бірге шығарылатын негізгі метаболит – FBAL, ол енгізілген дозаның 57%-ын құрайды. Енгізілген дозаның 3%-ға жуығы несеппен бірге өзгермеген препарат түрінде бөлініп шығады.

Айрықша топтар

Жасы

Жас ауқымы үлкендеу (27-86 жас) емделушілер және 234 (46%) 65 жастағы және одан үлкен емделушілер қамтылған популяцияға жүргізілген фармакокинетикалық талдауды негізге алсақ, 5'-DFUR және 5-FU фармакокинетикасына жас шамасының ықпалы жоқтығы анықталды. FBAL қисық астындағы ауданы жасқа сай көрсеткіштермен бірге өседі (жас шамасының 20%-ға жоғарлауы FBAL қисығы астындағы ауданның 15%-ға артуына әкеледі). Бұлай өсу ренальді функцияның өзгеруі нәтижесінде болуы мүмкін.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының айқындылығы әлсізден айқын білінетінге дейін болатын жеткіліксіздігімен обыры бар емделушілерге жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулерді негізге алар болсақ, интактілі препарат пен 5-FU фармакокинетикасына креатинин клиренсінің әсеріне дәлелдер жоқ. 5'-DFUR (креатинин клиренсі 50%-ға дейін төмендеген кезде қисық астындағы аудан 35%-ға артады) және FBAL (креатинин клиренсі 50%-ға дейін түскен кезде қисық астындағы аудан 114%-ға артады) жүйелік экспозициясына креатинин клиренсінің ықпал ететіндігі анықталды. FBAL антипролиферативті қызметі жоқ метаболит болып табылады.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Метастаз нәтижесінде бауыр функциясының айқындылығы әлсізден орташаға дейін болатын жеткіліксіздігімен обыры бар емделушілерге жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулерге сәйкес, капецитабиннің биожетімділігі және 5-FU-ге экспозициясы бауыр функциясының жеткіліксіздігі жоқ емделушілермен салыстырғанда өсуі мүмкін. Бауыр функциясының ауыр, өте айқын жеткіліксіздігі бар емделушілерге қатысты фармакокинетикалық деректер жоқ.

Фармакодинамикасы

Капецитабин – фторпиримидин карбаматының туындысы, ісік тіндерінде белсенділенетін және оған селективті түрде цитоуытты әсер ететін, ішу арқылы қабылданатын цитостатик. In vitro капецитабиннің цитоуытты әсері жоқ, онда in vivo ретінде 5-ФУ-ға айналады, ол әрі қарай метаболизмге ұшырайды. 5-ФУ түзілуі ісік тіндерінде ісіктің ангиогендік факторы - тимидинфосфорилазаның (дТдФазаның) әсер етуімен жүреді, бұл организмнің сау тіндеріне 5-ФУ жүйелік әсерінің барынша азаюына әкеледі. Капецитабиннің 5-ФУ-ге бірінен кейін бірі болатын ферменттік биотрансформациясы қоршаған сау тіндерге қарағанда ісік тіндерінде жоғарырақ концентрацияда түзіледі. Капецитабинді тоқ ішектің обыры бар науқастарға пероральді түрде тағайындағаннан кейін ісік тіндеріндегі 5-ФУ концентрациясы іргелес сау тіндерге қарағанда 3,2 есе жоғары болды. Ісік тіндеріндегі және плазмадағы 5-ФУ концентрациясының арақатынасы – орта есеппен 21,4 (3,9-59,9), сау тіндердегі және плазмадағы арақатынасы – 8,9 (3,0 – 25,8). Алғашқы колоректальді ісіктердегі тимидинфосфорилаза белсенділігі іргелес сау тіндерге қарағанда 4 есе жоғары болды.

Сүт безінің, асқазанның, тоқ ішектің, жатыр мойнының және аналық бездердің обыры бар науқастардың ісік жасушаларында, сәйкес келетін сау тіндерге қарағанда, 5'-ДФУР-ді (5'-дезокси-5-фторуридинді) 5-ФУ-ге айналдыруға қабілетті тимидинфосфорилаза көбірек болады.

Сау жасушалар да, сондай-ақ ауру жасушалар да 5-ФУ-ды 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфатына (ФдУМФ) және 5-фторуридин трифосфатына (ФУТФ) метаболиздейді. Бұл метаболиттер жасушаларды әртүрлі екі механизм арқылы зақымдайды. Біріншіден, ФдУМФ және фолатты кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат тимидилатсинтазамен байланысып, ковалентті байланысқан үшіншілік кешен түзеді. Бұл байланысу урацилден тимидилаттың пайда болуын басады. Тимидилат тимидин трифосфатының қажетті ізашары болып табылады, ол өз кезегінде, ДНҚ синтезі үшін маңызы зор, демек, осы заттың жеткіліксіз болуы жасушалық бөлінудің тежелуіне әкеп соғуы мүмкін. Екіншіден, РНҚ синтезі барысында ядроның транскрипциялық ферменттері оған уридин трифосфатының (УТФ) орнына қателесіп ФУТФ-ны қамтуы мүмкін. Бұл метаболизмдік «қателік» РНҚ түзілуін және ақуыз синтезін бұзады.

Қолданылуы

Сүт безінің обыры

  • антрациклиндер қатыстырылған химиялық емдеу тиімсіз болғанда, сүт безінің жергілікті таралған обыры (СБО) бар науқастарды емдеу үшін доцетакселмен біріктіріліп қолдану

  • таксандар мен антрациклиндер қатыстырылған химиялық емдеу тиімсіз болғанда немесе антрациклиндерді қолдануға болмайтын, жергілікті таралған немесе метастазданған СБО (мСБО) бар науқастарды емдеу үшін монотерапия түрінде

Колоректальді обыр

  • колоректальді обыры (КРО) бар науқастарда адъювантты ем ретінде

  • метастазданған колоректальді обыры бар науқастарды емдеу үшін монотерапия түрінде және біріктірілген ем құрамында

Асқазан обыры

  • асқазанның таралған обыры бар науқастарды емдеу үшін бірінші қатардағы ем ретінде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Стандартты доза

Капецитабин таблеткасын ішке, тамақтанудан кейін 30 минуттан соң сумен ішіп қабылдайды.

Монотерапия

Капецитабиннің монотерапия үшін ұсынылатын дозасы 7 күн үзіліспен 2 апта бойы 1250 мг/м2-нан 2 рет, яғни тәулігіне таңертең және кешке қабылдауға бөлінген 2500 мг/м2 құрайды.

Доцетакселмен біріктіріп

Капецитабинді доцетакселмен біріктіріп 2 апта бойы, кейін 7 күн үзіліс жасап, тәулігіне 2 рет 1250 мг/м2 дозада тағайындайды. Доцетакселді 3 аптада 1 рет 75 мг/м2 дозада сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді. Премедикация доцетакселді Капецитабинмен бірге енгізер алдында доцетакселді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізіледі.

Цисплатинмен біріктіріп

Цисплатинмен біріктірілген Капецитабин 1000 мг/м2 дозада тәулігіне 2 рет 2 апта бойы тағайындалады, әрі қарай апталық үзіліс жасалады. Цисплатинді 80 мг/м2 дозада циклдің 1-ші күні 2 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде 3 аптада 1 рет енгізеді. Капецитабиннің алғашқы дозасы 1-ші күні кешкісін, және соңғысы циклдің 15-ші күні қабылданады.

Гидратацияны талапқа сай демеу үшін премедикацияны және антиэметикалық алдын алуды Капецитабинмен біріктіріп енгізуді бастамас бұрын цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізеді.

Оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктіріп

Оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктірілген Капецитабин 2 апта бойы тәулігіне 2 рет 1000 мг/м2 дозада тағайындалып, әрі қарай 7 күн үзіліс жасалады. Капецитабиннің алғашқы дозасы 1-ші күні кешкісін, және соңғысы 15-ші күні таңертеңгісін қабылданады. Бевацизумабты 3 аптада 1 рет, 3 апталық циклдің 1-ші күні дене салмағының әр кг шаққанда 7,5 мг дозада 30-90 минут бойы көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді, содан кейін оксалиплатинді дене бетінің әр м2 шаққанда 130 мг дозада 2 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді. Гидратацияны талапқа сай демеу үшін премедикацияны және антиэметикалық алдын алуды Капецитабинмен біріктіріп енгізуді бастамас бұрын оксиплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізеді.

Капецитабин дозасын дене бетінің ауданына байланысты есептейді. Төменде берілген 1 мен 2-кестелер дене бетінің әрбір м2 шаққанда 1250 мг-ға немесе 1000 мг-ға есептелген Капецитабиннің стандартты және азайтылған дозаларын көрсетеді.

1-кесте. Дене бетінің әрбір м2 шаққанда 1250 мг-ға есептелген Капецитабиннің стандартты және азайтылған дозалары.

 

1250 мг/м2 доза (күніне екі рет)

Толық доза 1250 мг/м2

1 қабылдауға 150 мг және/немесе 500 мг таблеткалар саны(таңертең және кешке)

950 мг/м2 дозаның 75%-ы

625 мг/м2 дозаның 50%-ы

Дене бетінің ауданы (м2)

Қабылданатын доза (мг)*

150мг

500мг

1 қабылдау дозасы, мг

1 қабылдау дозасы, мг

< 1,26

1500

-

3

1150

800

1,27 - 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 - 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 - 1,66

2000

-

4

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

-

5

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

1

5

2000

1300

> 2,19

2800

2

5

2150

1450

2-кесте. Дене бетінің әрбір м2 шаққанда 1000 мг-ға есептелген Капецитабиннің стандартты және азайтылған дозалары.

 

1000 мг/м2 доза (күніне екі рет)

Толық доза 1000 мг/м2

1 қабылдауға 150 мг және/немесе 500 мг таблеткалар саны (таңертең және кешке)

750 мг/м2 дозаның 75%-ы

500 мг/м2 дозаның

50%-ы

Дене бетінің ауданы (м2)

Қабылданатын доза (мг)*

150мг

500мг

1 қабылдау дозасы, мг

1 қабылдау дозасы, мг

< 1,26

1150

1

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

-

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

4

1600

1050

> 2,19

2300

2

4

1750

1100

Емдеу барысында дозаны түзету

Жалпы ережесі

Капецитабинмен емдеген кезде уыттану құбылыстарын симптоматикалық ем жәрдемімен және/немесе Капецитабин дозасын (емдеуді тоқтатып немесе препарат дозасын азайтып) өзгерту арқылы жоюға болады. Егер бір рет Капецитабин дозасын азайтуға тура келген болса, онда кейін оны арттырмаған жөн. Емдеуші дәрігер уыттану белгілері емделушінің өмірі үшін қауіпті емес деп, немесе олардың дәрежесі ауыр емес деп есептеген жағдайларда Капецитабинмен емдеуді бастапқы дозада, емдеуді тоқтатпай, қайта жаңғыртуға болады.

1 дәрежелі уыттылықта дозаны түзетпеген жөн. 2 және 3 орташа дәрежелі уыттылықта Капецитабин қабылдауды тоқтатқан жөн. Жағымсыз құбылыстар мәселесі шешілгеннен кейін немесе олардың айқындылығы 1 дәрежеге дейін азайғаннан кейін, Капецитабинді қабылдауды 3-кестеде көрсетілген нұсқауларға сәйкес түзете отырып, толық дозада қайта бастауға болады. 4 дәрежедегі уыттылық белгілері дамыған жағдайда емдеуді тоқтатқан немесе симптоматика ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғанға дейін уақытша тоқтата тұрған жөн, содан кейін препаратты қолдануды бастапқының 50%-ын құрайтын дозада қайта бастауға болады. Егер уытты құбылыстарға байланысты Капецитабиннің бірнеше қабылдануын өткізіп алған болса, онда бұл дозалардың орнын толтырмайды, тек емдеудің жоспарланған циклін әрі қарай жалғастырады (3-кесте).

3-кесте. Уыттылығына байланысты дозаны модификациялау жөніндегі нұсқаулар.

Критерийлерге сай уыттылық дәрежесі*

Емдеу циклі кезінде дозаны өзгерту

Келесі циклде дозаны түзету (бастапқы дозаның %-ы)

1 дәреже

Дозаны демеу керек

Дозаны демеу керек

2 дәреже

1-ші рет

Емдеуді симптомдар жоғалғанша немесе ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтату керек

100 %

2-ші рет

75%

3-ші рет

50%

4-ші рет

Емдеуді толық тоқтату керек

Қолданылмайды

3 дәреже

1-ші рет

Емдеуді симптомдар жоғалғанша немесе ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтату керек

75%

2-ші рет

50%

3-ші рет

Емдеуді толық тоқтату керек

Қолданылмайды

4 дәреже

1-ші рет

Емдеуді тоқтату керек, немесе егер дәрігер бұл науқас үшін қажет деп есептесе, симптомдар жоғалғаннан кейін немесе ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғаннан кейін емдеуді қайта бастауға болады

50%

2-ші рет

Емдеуді толық тоқтату керек

Қолданылмайды

(*) – Ұлттық Обыр Институтының Канадалық тобының жалпы уыттылық критерийлерін клиникалық зерттеу жөніндегі классификациясы (версия 1) немесе

Ұлттық Обыр Институтының Обырды Емдеуге Баға беру Бағдарламасының жағымсыз құбылыстар критерийлерінің жалпы терминология бойынша классификациясы, АҚШ (версия 3). Алақан-табан синдромы мен гипербилирубинемияны Жалпы нұсқаулар бөлімінен қараңыз.

Әдеттегі біріктірілген ем

Біріктіріп емдеген кезде пайда болған уыттылықта дозаны модификациялауды 3-кестедегі нұсқауларға және Капецитабин препаратымен бірге қолданылған препараттардың медициналық қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізген жөн.

Циклдің басында: Егер Капецитабин препаратын немесе химотерапиялық режимдегі басқа препаратты енгізуді кідірте тұру қажет болса, науқастың жағдайы Капецитабин препаратымен және таңдап алынған басқа препараттармен емдеуді бастауға мүмкіндік беретін критерийлерді қанағаттандырғанша, емдеу сызбасына кіретін басқа препараттарды да тоқтата тұрған жөн.

Цикл кезінде: Егер біріктірілген химиялық емдеу циклін жүргізу кезінде емдеуші дәрігер капецитабинмен астасқан деп есептемейтін уыттылық белгілері (мысалы, нейроуыттылық, отоуыттылық, сенсорлы нейропатия, сұйықтық іркілісі, соның ішінде плевральді немесе перикардиальді жалқық, асцит, сондай-ақ қан кету, асқазанның немесе ішектің тесілуі, протеинурия, гипертензия) пайда болса, онда Капецитабин препаратын қабылдауды жалғастырған жөн, ал басқа препараттың дозасын оны қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай түзету керек.

Егер басқа препарат(тар) уыттылық себебіне байланысты тоқтатылуы тиіс болса, онда Капецитабин препаратымен емдеуді, науқастың жағдайы қанағаттанарлықтай деп есептелген жағдайда, Капецитабин қабылдауды жалғастыруға болады.

Гематологиялық көрсеткіштер: Капецитабин препаратымен емдеуді, егер науқаста нейтрофилдер саны 1,5 х 109 /л-ден аз болса және/немесе тромбоциттер саны 100 х 109/л-ден аз болса, бастамаған жөн. Егер химиялық емдеу курсы кезінде жоспардан тыс зертханалық зерттеулерде 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық уыттылық байқалса, Капецитабин қабылдауды тоқтатқан жөн.

Дозалау жөнінде арнайы нұсқаулар

Бауырдың метастаздық зақымы кезінде бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастар

Бауырдың метастаздық зақымы кезінде бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарда емнің басында дозаны азайтудың қажеті жоқ. Алайда олар емдеу барысында тиянақты бақылауды керек етеді. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер зерттеуге енгізілген жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастар

Бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі (КК) 30-50 мл/мин) бар науқастарда емнің басында дозаны 1250 мг/м2 бастап 75%-ға дейін азайту қажет. Бүйрек функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі (КК 51-80 мл/мин) бар науқастарда дозаны төмендету керек емес.

Егер науқаста 2-4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар пайда болса, онда оның жағдайын мұқият бақылаудың шұғыл шараларын қолға алған жөн, қажет болған жағдайда емдеуді тоқтатып, әрі қарай дозаны 9-кестедегі нұсқауларға сай түзету керек. Егер емдеу үдерісінде КК 30 мл-ден төменге түсіп кетсе, Капецитабин қабылдауды тоқтатқан жөн. Бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі бар науқастарда дозаны түзету жөнінде нұсқаулар Капецитабинмен монотерапия жүргізуге де, сондай-ақ біріктірілген сызбаларға да қатысты. Тәуліктік дозаны есептеу үшін 7 мен 8-кестені қараңыз.

Егде жастағылар. Капецитабинмен монотерапияда дозаны түзетудің қажеттілігі жоқ. Алайда 80 жастан асқан науқастарда, жас адамдарға қарағанда, ауырлығы 3 және 4 дәрежелі жағымсыз құбылыстар жиі пайда болады. Біріктіріп емдеген кезде егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда Капецитабинді қабылдауды тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар, жас емделушілерге қарағанда, жиі пайда болады. Егде жастағы науқастарды мұқият бақылауға алу керек.

Доцетакселмен біріктірілген Капецитабинмен емдеген кезде 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың және емдеумен байланысты ауыр жағымсыз құбылыстардың жоғарырақ жиілігі 60 жастан асқан науқастар тобында жасырақ емделушілерге қарағанда байқалды. Сондықтан 60 жастан асқан адамдарға Капецитабинді доцетакселмен біріктіргенде бастапқы дозасын 75%-ға дейін (тәулігіне 2 рет 950 мг/м2) төмендету қажет болады. Дозаны есептеу үшін 8-кестені қараңыз.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі (> 10%)

  • алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, дерматит

  • диарея, құсу, жүректің айнуы, стоматит, іштің ауыруы

  • анорексия

  • қажығыштық, летаргия

Жиі (>5%, <10%)

  • бөртпе, алопеция, эритема, терінің құрғауы

  • іш қатулар, эпигастрий тұсының ауыруы, диспепсия, гипербилирубинемия

  • парестезия, дәм сезімінің бұзылуы, бас ауыру, бас айналу

  • сілекейдің бөлініп шығуының жоғарылауы, конъюнктивит

  • дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік, астения

Жиі емес (<5%)

  • қышыну, жергілікті орныққан эксфолиация, тері гиперпигментациясы, тырнақтардың зақымдануы, фотосезімталдық реакциялары, тоқтатудың радиациялық синдромы

  • алақан-табан синдромы

  • гипокальциемия, гиперкальциемия, гипергликемия

  • арқаның ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, буындардың ауыруы

  • жөтел, ентігу

  • аяқтардың ісінуі, стенокардияны, кардиомиопатияны, миокард инфарктісін/ишемиясын қоса алғанда жүрек тұсының ауыруы, жүрек қызметінің жеткіліксіздігі, кенеттен өліп кету, тахикардия, жүрекшелер фибрилляциясын қоса алғанда жүрекшелік аритмия, қарыншалық экстрасистолалар

  • ауыз ішінің құрғауы, метеоризм, шырышты қабықтардың қабынуы/ жара болуы (эзофагиттер, гастриттер, дуодениттер, колиттер, қан кетулер)

  • бауыр қызметінің жеткіліксіздігі, холестатикалық гепатит

  • ұйқысыздық, сананың шатасуы, энцефалопатия, церебральді бұзылулар: атаксия, дизартрия, тепе-теңдіктің және үйлесімнің бұзылуы, депрессия

  • сүйек кемігі қызметінің басылуы: анемия, панцитопения

  • сүйек кемігі қызметінің басылуы салдары ретінде жұқпалар, иммундық жүйенің бұзылуы, жұқпалардың жергілікті немесе жүйелік біліністері (этиологиясы бактериялық, вирустық және зеңдік жұқпаларды қоса) нәтижесінде шырышты қабықтардың жыртылуы, сепсис

Капецитабин препаратымен біріктіріп емдеу

Өте жиі (> 10%)

  • алопеция, тырнақ құрылымының бұзылуы

  • буындардың ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, аяқ-қолдардың ауыруы

  • жұтқыншақ дизестезисы, тамақтың құрғауы

  • қантамырлардың тромбозы/эмболиясы, гипертензия, аяқтардың ісінуі

  • тәбеттің төмендеуі

  • шеткергі сенсорлы нейропатия, шеткергі жүйкелердің нейропатиясы, дәм сезімінің бұзылулары, дизестезия, бас ауыру

  • сілекейдің бөлініп шығуының күшеюі

  • нейтропения, анемия, фебрильді нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

  • дене температурасының жоғарылауы, астения, әлсіздік

Жиі (>5%, <10%)

  • арқаның ауыруы

  • мұрыннан қан кету, дауыстың бұзылуы, мұрынның бітелуі

  • ауыз ішінің құрғауы

  • гипокалиемия

  • дене салмағының төмендеуі

  • ұйқысыздық, гипэстезия

  • жұқпалар, ауыз қуысының шырышты қабығының кандидозы

  • қызба

Капецитабин препаратын басқа химиялық препараттарымен біріктіріп емдегенде асқын сезімталдық реакциялары 2% жиілікпен, миокард инфарктісі және стенокардия 3% жиілікпен кездесті.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- капецитабинге, фторурацилге немесе фторпиримидиндерге жоғары сезімталдық

- дигидропиримидин дегидрогеназа жеткіліксіздігі

- бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден төмен)

- бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі

- жүктілік және лактация кезеңі

- лейкопенияның, нейтропенияның немесе тромбоцитопенияның ауыр түрлері

- соривудинмен немесе оның химиялық тұрғыдан байланысқан аналогы – бривудинмен емдеу

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге (қолдану тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған жоқ).

Егер емдеудің біріктірілген сызбасындағы кез келген басқа препаратқа қарсы көрсетілімі бар болса, онда капецитабинді қолдануға кеңес берілмейді.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Кумаринді антикоагулянттармен (варфарин және фенпрокумон) бір мезгілде қолданғанда ұю және қан кету көрсеткіштері бұзылуы ықтимал (капецитабинмен емдеуді бастағаннан бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі аралықта пайда болды, бір жағдайда – оны аяқтағаннан кейін бір айдан соң). Плазмада фенитоинның концентрациясын арттырады. Құрамында алюминий мен магний концентрациялары бар антацидтер плазмадағы капецитабин және 5'-ДФЦТ концентрацияларын арттырады. Соривудин және аналогтары фторпиримидиндердің уыттылығын (дигидропиримидиндегидрогеназаны тежейді) күшейтеді, өліммен аяқталуы мүмкін, сондықтан Соривудинмен және оның химиялық аналогтарымен біріктіруге кеңес бермейді.

Р450 2С9 цитохромының субстраттары. Капецитабиннің және Р450 цитохромы 2С9 изоэнзимі арқылы метаболизденетін препараттардың өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан Капецитабинмен біріктіріп тағайындау сақтықты қажет етеді.

Лейковорин Капецитабиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді, бұл онкологиялық науқастарда лейковоринмен бір мезгілде қабылдағанда капецитабиннің фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулерде айғақталды. Алайда лейковорин Капецитабиннің фармакодинамикасына ықпалын тигізеді, және оның уыттылығы лейковориннің қатысуымен күшеюі мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Бауырдағы метастаз себеп болатын бауыр функциясының жеңіл және орташа бұзылулары бар емделушілерге және егде жастағы адамдарға емделу кезеңінде дәрігердің тиянақты бақылауы қажет болады.

ЖИА аясындағы емдеу кезінде кардиоуыттылық белгілерін анықтауға бағытталған тиянақты бақылау қажет болады (ЭКГ-де өзгерістер көрініс береді, миокард инфарктісі, стенокардия, аритмия, кардиогенді шок, жүректің тоқтап қалуы, жүрек функциясының жеткіліксіздігі болуы мүмкін). Бауырда метастазы бар емделушілерде оның функциясына зертханалық бақылау қажет болады. Жас ұлғайған сайын 5-FU уытты әсеріне сезімталдық артатынын ескерген жөн.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарға абайлап тағайындайды. Бүйрек функциясының айқындылығы орташа (КК 30-50 мл/мин) болатын науқастарда ауырлығы III-IV дәрежедегі қолайсыз жағымсыз әсерлер жиілігі жоғары болады.

Капецитабин мен пероральді антикоагулянттар – кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда ұю көрсеткіштерін (протромбин уақытын) тиянақты бақылау және антикоагулянт дозасын тиісінше түзету қажет.

Емдеу кезінде уыттылық белгілерін (диарея, жүректің айнуы, стоматит, нейтропения және т.б.) дер кезінде анықтау үшін тиянақты дәрігерлік бақылау қажет. Уытты симптомдар пайда болған кезде, олардың айқындылығына байланысты, симптоматикалық ем жүргізілуі, доза төмендетілуі, емдеуде үзіліс жасалуы немесе толық тоқтатылуы мүмкін. Қант диабетінен немесе электролиттер бұзылысынан зардап шегіп жүрген емделушілерге сақтықпен қолданылуы тиіс, өйткені бұл аурулар капецитабинмен емдеу кезінде өршуі мүмкін.

Аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары дамыған кезде препаратты қолдануды тоқтатады және тиісті ем тағайындайды.

Нейтрофилдердің бастапқы саны 1500/мкл-ден аз немесе тромбоциттер саны 100000/мкл-ден аз науқастарға капецитабин мен доцетаксел біріктірілген ем тағайындауға болмайды.

Диарея. Капецитабин диареяны, кейде ауыр дәрежелі диареяны туындатуы мүмкін. Ауыр диареясы бар науқастарды мұқият бақылауға алған жөн, дегидратация жағдайында су және электролиттік тепе-теңдікті қалпына келтіру үшін орын алмастыру емін жүргізу керек. Тиісті дәрі-дәрмектерді (лоперамид) мүмкіндігінше ерте тағайындау керек. Егер қажет болса, дозаны азайту керек.

Дегидратация. Сусыздану пайда болған жағдайда оның мүмкіндігінше ертерек алдын алған, немесе ем жүргізген жөн. Анорексиясы, астениясы, жүректің айнуы және құсу немесе диарея бар науқастар дегидратацияға көбірек ұшырайды. Капецитабин қабылдауды 2 дәрежедегі (немесе одан жоғары) сусыздануда дереу тоқтату керек. Су теңгерімі қалпына келмейінше және тромбтың түзілуінің кез келген себебі жойылмайынша, емдеуді қайта бастамаған жөн. Қажет болған жағдайда қан ұюдың жоғарылауымен байланысты жағымсыз құбылыстарға қатысты дозаны түзету керек.

Капецитабиннің кардиоуыттылығының ауқымы басқа фторпиримидиндерге ұқсас. Ол ЭКГ-де өзгерулерді, миокард инфарктісін, стенокардияны, аритмияны, жүректің тоқтап қалуын және жүрек функциясының жеткіліксіздігін қамтиды. Бұл жағымсыз құбылыстар жүректің ишемиялық ауруынан зардап шегіп жүрген емделушілерге көбірек тән.

Сирек жағдайларда 5-ФУ үшін тән уыттылықтың күтпеген ауыр көріністері (стоматит, диарея, нейтропения және нейроуыттылық сияқты) білінеді, олар ДПД белсенділігінің жеткіліксіздігіне жатады. ДПД төмен деңгейі мен айқынырақ, потенциальды өліммен аяқталатын, 5-ФУ уыттылығының арасындағы байланысты жоққа шығаруға болмайды.

Тері уыттылығының білінісі – алақан-табанның ауырлығы 1-3 дәрежелі синдромының (синонимдері: алақан-табан эритродизестезиясы немесе химиялық емдеуден болған акральді эритема) пайда болуы. Пайда болу уақыты 11 күннен 360 күнге дейін, орта есеппен 79 күн.

Алақан-табан синдромының 1 дәрежесі науқастың күнделікті белсенділігін бұзбайды және алақан және/немесе табанның ұюымен, дизестезиясымен және парестезияларымен, шаншуымен немесе қызаруымен, жайсыздығымен білінеді. Алақан-табан синдромының 2 дәрежесі қол ұшының және/немесе табанның қызаруымен және ісінуімен білінеді, әрі осы симптомдардан болған жайсыздық емделушінің күнделікті белсенділігін бұзады.

Үшінші дәрежелі алақан-табан синдромы емделушілерде күшті жайсыздық тудыратын, қол ұшы және/немесе табанда ылғалды десквамациямен, жара болуымен, күлдіреуіктердің түзілуімен және қатты батып ауырумен сипатталады, мұндай кезде күнделікті белсенділіктің кез келген түрлері мүмкін болмайды.

Алақан-табан синдромының 2 немесе 3 дәрежелері пайда болған жағдайда препаратты қолдануды симптомдар жоғалғанға дейін немесе олар 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтата тұру керек; бастапқы 3 дәрежедегі синдромда капецитабиннің кейінгі дозаларын азайту керек (9-кесте). Капецитабинді цисплатинмен біріктіргенде, алақан-табан синдромы дамыған жағдайда оны симптоматикалық емдеу немесе алдын алу үшін В6 витамині (пиридоксин) тағайындалмайды, өйткені бұл цисплатиннің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Капецитабинмен емдеген кезде қанда билирубин деңгейі жоғарылауы мүмкін. Егер билирубин деңгейі жоғары қалып шегінен 3 еседен астамға, ал бауыр аминотрансферазасының (АЛТ, АСТ) белсенділігі 2,5 еседен астамға жоғарыласа, Капецитабин қабылдауды тоқтата тұрған жөн. Оны билирубин деңгейі және бауыр трансаминазасы белсенділігі көрсетілген шектен төменге кеміген жағдайда қайта бастауға болады.

Көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуі

Капецитабин бас айналуды, шаршауды және жүректің айнуын туындатуы мүмкін.

Препараттың көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әлсіз немесе орташа әсері бар.

Артық дозалануы

Симптомдары: жүректің айнуы, құсу, диарея, шырышты қабықтың қабынуы, асқазан-ішек жолының тітіркенуі және қан кету, сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі.

Емі: симптоматикалық және орнын басу емі

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

Пішінді 2 қаптама медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Хетеро Лабс Лимитед, Үндістан

Тіркеу куәлігінің иесі

ABMD Expert ЖШС, Алматы қ., Гоголь к-сі, 86, т.2508-445

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

ABMD Expertг ЖШС. Алматы қ., Гоголь к-сі, 86 т.2508-445

 

Прикрепленные файлы

323220291477976537_ru.doc 163 кб
793942641477977701_kz.doc 197.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники