Капетрал (500 мг)

МНН: Капецитабин
Производитель: Ремедика Лтд
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Capecitabine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№122039
Период регистрации: 02.02.2016 - 02.02.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 316.72 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Капетрал

Халықаралық патенттелмеген атауы

Капецитабин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 150 мг және 500 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: 150 мг, 500 мг капецитабин

қосымша заттар: натрий кроскармеллозасы, микрокристалды целлюлоза РН 101, 200, гипромеллоза 5сP (Е5), сусыз коллоидты кремний, магний стеараты.

қабығының құрамы: гипромелоза 5сP (Е5), титанның қостотығы (Е171), макрогол 400, темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (IIІ) сары тотығы (Е172)

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, ақшыл-шабдалы түстес үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «150» өрнегі ойып түсірілген таблеткалар (150 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, шабдалы түстес үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «500» өрнегі ойып түсірілген таблеткалар (500 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары. Капецитабин.

АТХ коды L01BС06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ішке қабылдағаннан кейін капецитабин жылдам және толығымен дерлік сіңеді, содан кейін оның 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) мен 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) метаболиттеріне трансформациясы жүреді. Бір мезгілде ас ішу капецитабиннің сіңу жылдамдығын азайтады, алайда 5'-ДФУР мен келесі метаболиті, 5-фторурацилдің (5-ФУ) «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданының (AUC) шамасына елеусіз әсер етеді. Препаратты ас ішкеннен кейін 1250 мг/м2 дозада тағайындаған кезде 14-ші күні капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және альфа–фтор-бета-аланиннің (ФБАЛ) ең жоғарғы концентрациясы Смакс сәйкесінше 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 және 5,46 мкг/мл құраған. Ең жоғарғы концентрациясына жету уақыты Tmax 1,50, 2,00, 2,00, 2.00 және 3,34 сағатқа, ал AUC – сәйкесінше 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 және 36,3 мкг*сағ/мл-ге тең болды.

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР және 5-ФУ ақуыздармен (негізінен, альбуминмен), сәйкесінше 54%, 10%, 62% және 10%-ға байланысады.

Бауыр карбоксилэстеразасы капецитабиннің 5'-ДФЦТ-ға алғашқы метаболизмдік өзгерісін жүзеге асырады, содан кейін ол цитидиндезаминазаның әсерінен, негізінен бауырда және ісік тіндерінде болатын 5'-ДФУР-ға трансформацияланады. 5-ФУ үшін AUC 5-ФУ 600мг/м2 дозада көктамыр ішіне сорғалатып құйғаннан кейінгіге қарағанда 6-22 есе аз. Капецитабиннің метаболиттері 5-ФУ және 5-ФУ анаболиттеріне айналғаннан кейін ғана цитоуытты болады. Ары қарай 5-ФУ белсенді емес метаболиттері – дигидро-5-фторурацил (ФУН2), 5-фторуреидопропион қышқылын (ФУПҚ) және альфа–фтор-бета-аланинді (ФБАЛ) түзе отырып катаболизденеді; бұл үдеріс дигидропиримидиндегидрогеназаның (ДПД) әсерінен орын алады, оның белсенділігі реакция жылдамдығын шектейді.

Капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ жартылай шығарылу кезеңі T ½, сәйкесінше 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 және 3,23 сағатты құрайды. Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР 1-ші және 14-ші күндердегі фармакокинетикалық параметрлерінде айырмашылық болған жоқ. 5-ФУ AUC 14-ші күнге қарай 30-35%-ға артады және және одан артық жоғарыламайды. Емдік дозаларының ауқымында 5-ФУ қоспағанда, капецитабин мен оның метаболиттерінің фармакокинетикалық параметрлері, дозаға тәуелді сипатқа ие. Несеппен экскрециялануы – 95,5%, нәжіспен – 2,6%. Несептегі негізгі метаболиті ФБАЛ болып табылады, оның үлесіне қабылданған дозасының 57%-ы келеді. Қабылданған дозасының 3%-ға жуығы несеппен өзгеріссіз күйде шығарылады.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Жыныс, емдеуге дейін бауырда метастаздардың болуы немесе болмауы, Карновский индексі, жалпы билирубиннің, сарысу альбуминінің концентрациясы, тоқ ішек обыры бар науқастардағы АЛТ және АСТ белсенділігі 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ фармакокинетикасына нақты әсер етпеген.

Бауырдың метастазданатын зақымдануы бар науқастар. Бауыр функциясының метастаздармен байланысты жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылулары бар науқастарда, капецитабин фармакокинетикасында клиникалық маңызды өзгерістер болмайды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастардағы фармакокинетикасы туралы мәлімет жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар науқастар. Бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежелері әр түрлі (жеңілден ауырға дейін) бар, онкологиялық науқастарда жүргізілген фармакокинетикалық зерттеудің нәтижелері, өзгермеген препарат пен 5-ФУ фармакокинетикасы креатинин клиренсіне (КК) тәуелсіз екендігін көрсетеді. КК 5'-ДФУР (КК 50%-ға төмендегенде – AUC 35%-ға артады) мен ФБАЛ AUC шамасына әсер етеді (КК 50%-ға төмендегенде – AUC 114%- ға артады). ФБАЛ – антипролиферативтік белсенділігі жоқ метаболит; 5'-ДФУР – 5-ФУ тікелей ізашары (Ерекше жағдайларда дозасын түзетуді қараңыз).

Егде жастағы науқастар. Жас шамасы 5'-ДФУР мен 5-ФУ фармакокинетикасына әсер етпейді. ФБАЛ AUC 65 жас шамасындағы және одан үлкен науқастарда жоғарылаған (жас шамасының 20%-ға артуы ФБАЛ AUC 15%-ға артуымен қатар жүрді), бұған бүйрек функциясының өзгеруі түрткі болуы ықтимал.

Нәсіл. Негроид нәсілді науқастардағы капетрал фармакокинетикасының еуропалық нәсілді науқастардағы осындайдан айырмашылығы жоқ.

Фармакодинамикасы

Капетрал – фторпиримидин карбаматының туындысы, ісік тіндерінде белсенділенетін және оған селективті түрде цитоуытты әсер ететін, ішу арқылы қабылданатын цитостатик. In vitro капецитабиннің цитоуытты әсері жоқ, онда in vivo ретінде 5-ФУ-ға айналады, ол әрі қарай метаболизмге ұшырайды. 5-ФУ түзілуі ісік тіндерінде ісіктің ангиогендік факторы - тимидинфосфорилазаның (дТдФазаның) әсер етуімен жүреді, бұл организмнің сау тіндеріне 5-ФУ жүйелік әсерінің барынша азаюына әкеледі. Капецитабиннің 5-ФУ-ге бірінен кейін бірі болатын ферменттік биотрансформациясы қоршаған сау тіндерге қарағанда ісік тіндерінде жоғарырақ концентрацияда түзіледі. Капетралды тоқ ішектің обыры бар науқастарға пероральді түрде тағайындағаннан кейін ісік тіндеріндегі 5-ФУ концентрациясы іргелес сау тіндерге қарағанда 3,2 есе жоғары болды. Ісік тіндеріндегі және плазмадағы 5-ФУ концентрациясының арақатынасы – орта есеппен 21,4 (3,9-59,9), сау тіндердегі және плазмадағы арақатынасы – 8,9 (3,0 – 25,8). Алғашқы колоректальді ісіктердегі тимидинфосфорилаза белсенділігі іргелес сау тіндерге қарағанда 4 есе жоғары болды.

Сүт безінің, асқазанның, тоқ ішектің, жатыр мойнының және аналық бездердің обыры бар науқастардың ісік жасушаларында, сәйкес келетін сау тіндерге қарағанда, 5'-ДФУР-ді (5'-дезокси-5-фторуридинді) 5-ФУ-ге айналдыруға қабілетті тимидинфосфорилаза көбірек болады.

Сау жасушалар да, сондай-ақ ісік жасушалары да 5-ФУ-ды 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфатына (ФдУМФ) және 5-фторуридин трифосфатына (ФУТФ) метаболиздейді. Бұл метаболиттер жасушаларды әртүрлі екі механизм арқылы зақымдайды. Біріншіден, ФдУМФ және фолатты кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат тимидилатсинтазамен байланысып, ковалентті байланысқан үшіншілік кешен түзеді. Бұл байланысу урацилден тимидилаттың түзілуін басады. Тимидилат тимидин трифосфатының қажетті ізашары болып табылады, ол өз кезегінде, ДНҚ синтезі үшін маңызы зор, демек, осы заттың жеткіліксіз болуы жасушалық бөлінудің тежелуіне әкеп соғуы мүмкін. Екіншіден, РНҚ синтезі барысында ядроның транскрипциялық ферменттері оған уридин трифосфатының (УТФ) орнына қателесіп ФУТФ-ны қамтуы мүмкін. Бұл метаболизмдік «қателік» РНҚ түзілуін және ақуыз синтезін бұзады.

Қолданылуы

Сүт безінің обыры

– антрациклиндер қатыстырылған химиялық ем тиімсіз болғанда, жергілікті таралған сүт безінің обыры (СБО) бар науқастарды емдеу үшін доцетакселмен біріктіріліп қолданылады

– таксандар мен антрациклиндер қатыстырылған химиялық ем тиімсіз болғанда немесе антрациклиндерді қолдануға болмайтын, жергілікті таралған немесе метастазданған СБО (мСБО) бар науқастарды емдеу үшін монотерапия түрінде

Колоректальді обыр

– тоқ ішек обыры бар пациенттерде адъювантты ем ретінде

– метастаздайтын колоректальді обыры (мКРО) бар пациенттерді емдеу үшін

Асқазан-ішек обыры

– асқазан-ішек жолының жайылған обыры бар пациенттерді емдеудің бірінші желісі ретінде.

Асқазан обыры

– асқазанның толық резекциядан кейінгі II және III сатылы аденокарциномасы бар пациенттерде адъювантты ем ретінде оксалиплатинмен біріктіріп қолданылады.

Қолдану тәсілі және дозалары

Стандартты дозасы

Капетрал таблеткаларын ішке, тамақтанудан кейін 30 минуттан соң сумен ішіп қабылдайды.

Монотерапия

Сүт безінің, тоқ ішектің обыры және колоректальді обыр:Капетралдың монотерапия үшін ұсынылатын бастапқы  дозасы тәулігіне екі рет (таңертең және кешке) 1250 мг/м2 құрайды, бұл екі апта бойы қабылданып, артынан 7 күндік үзіліс жасалатын 2500 мг/м2 жалпы тәуліктік дозасына баламалы.

Біріктірілген ем

Сүт безінің обыры:

Капетралды доцетакселмен біріктіріп 2 апта бойы, кейін 7 күн үзіліс жасап, тәулігіне 2 рет 1250 мг/м2 дозада тағайындайды. Доцетакселді 3 аптада 1 рет 75 мг/м2 дозада сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді. Доцетакселді Капетралмен бірге енгізер алдында премедикация  доцетакселді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.

Асқазан-ішек жолының, асқазанның, тоқ ішектің обыры және колоректальді обыр:

Біріктіріп емдеу кезінде (иринотеканды қоспағанда) Капетралдың ұсынылатын бастапқы дозасы екі апта бойы тәулігіне екі рет 800-1000 мг/м2 дейін азайтылып, ары қарай 7 күндік үзіліс жасалады немесе үздіксіз емдеу кезінде тәулігіне екі рет 625 мг/м2 дейін азаяды.

Иринотеканмен біріктіріп емдеген кезде (XELIRI) Капетралдың бастапқы дозасы 2 апта бойы тәулігіне екі рет 800 мг/м2 құрайды, ары қарай 7 күн үзіліс жасалады. Иринотекан әр үш апталық циклдың алғашқы күні 200 мг/м2 тағайындалады.

Біріктірілген емге бевацизумабты қосу Капетралдың бастапқы дозасына әсер етпейді. III дәрежелі колоректальді обыры бар пациенттерге адъювантты ем жалпы алғанда 6 ай бойы ұсынылады.

Талапқа сай гидратацияны қамтамасыз етуге арналған құсуға қарсы дәрілер мен премедикация цисплатинді немесе оксалиплатинді енгізер алдында, оларды қолдану жөніндегі нұсаулыққа сәйкес тағайындалады.

Капетралдың дозасын дене беткейінің ауданына байланысты есептейді. Төменде берілген 1 және 2 кестелер Капетралдың 1250 мг/м2 немесе 1000 мг/м2 дене беткейіне есептелген стандартты және азайтылған дозаларын көрсетеді.

1-кесте. 1250 мг/м2 дене беткейіне есептелген Капетралдың стандартты және азайтылған дозалары.

 

1250 мг/м2 доза (күніне екі рет)

Толық доза 1250 мг/м2

1 қабылдауға 150 мг және/немесе 500 мг таблеткалар саны (таңертең және кешке)

950 мг/м2 дозаның 75%-ы

625 мг/м2 дозаның 50%-ы

Дене бетінің ауданы (м2)

Қабылданатын доза (мг)*

150мг

500мг

1 қабылдау дозасы, мг

1 қабылдау дозасы, мг

< 1,26

1500

-

3

1150

800

1,27 - 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 - 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 - 1,66

2000

-

4

1500

1000

1,67 - 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 - 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 - 2,06

2500

-

5

1950

1300

2,07 - 2,18

2650

1

5

2000

1300

> 2,19

2800

2

5

2150

1450

2-кесте. 1000 мг/м2 дене беткейіне есептелген Капетралдың стандартты және азайтылған дозалары.

 

1000 мг/м2доза (күніне екі рет)

Толық доза 1000 мг/м2

1 қабылдауға 150 мг және/немесе 500 мг таблеткалар саны (таңертең және кешке)

750 мг/м2 дозаның 75%-ы

500 мг/м2 дозаның

50%-ы

Дене бетінің ауданы (м2)

Қабылданатын доза (мг)*

150мг

500мг

1 қабылдау дозасы, мг

1 қабылдау дозасы, мг

< 1,26

1150

1

2

800

600

1,27 - 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 - 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 - 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 - 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 - 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 - 2,06

2000

-

4

1500

1000

2,07 - 2,18

2150

1

4

1600

1050

> 2,19

2300

2

4

1750

1100

Емдеу барысында дозаны түзету

Жалпы ережелері

Капетралмен емдеген кезде уыттану құбылыстарын симптоматикалық ем жәрдемімен және/немесе Капетралдың дозасын (емдеуді тоқтатып немесе препарат дозасын азайтып) өзгерту арқылы жоюға болады. Егер бір рет Капетралдың дозасын азайтуға тура келген болса, онда кейін оны арттырмаған жөн. Емдеуші дәрігер уыттану белгілері емделушінің өмірі үшін қауіпті емес деп, немесе олардың дәрежесі ауыр емес деп есептеген жағдайларда Капетралмен емдеуді бастапқы дозада, емдеуді тоқтатпай, қайта жаңғыртуға болады.

1 дәрежелі уыттылықта дозаны түзетпеген жөн. 2 және 3 орташа дәрежелі уыттылықта Капетралды қабылдауды тоқтатқан жөн. Жағымсыз құбылыстар мәселесі шешілгеннен кейін немесе олардың айқындылығы 1 дәрежеге дейін азайғаннан кейін, Капетралды қабылдауды 3 кестеде көрсетілген нұсқауларға сәйкес түзете отырып, толық дозада қайта бастауға болады. 4 дәрежедегі уыттылық белгілері дамыған жағдайда емдеуді тоқтатқан немесе симптоматика ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғанға дейін уақытша тоқтата тұрған жөн, содан кейін препаратты қолдануды бастапқының 50%-ын құрайтын дозада қайта бастауға болады. Егер уытты құбылыстарға байланысты Капетралдың бірнеше қабылдануын өткізіп алған болса, онда бұл дозалардың орнын толтырмайды, тек емдеудің жоспарланған циклын әрі қарай жалғастырады (3 кесте).

3-кесте. Уыттылығына байланысты дозаны модификациялау жөніндегі нұсқаулар.

Критерийлерге сай уыттылық дәрежесі*

Емдеу циклі кезінде дозаны өзгерту

Келесі циклде дозаны түзету (бастапқы дозаның %-ы)

1 дәреже

Дозаны демеу керек

Дозаны демеу керек

2 дәреже

1-ші рет

Емдеуді симптомдар жоғалғанша немесе ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтату керек

100 %

2-ші рет

75%

3-ші рет

50%

4-ші рет

Емдеуді толық тоқтату керек

Қолданылмайды

3 дәреже

1-ші рет

Емдеуді симптомдар жоғалғанша немесе ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтату керек

75%

2-ші рет

50%

3-ші рет

Емдеуді толық тоқтату керек

Қолданылмайды

4 дәреже

1-ші рет

Емдеуді тоқтату керек, немесе егер дәрігер бұл науқас үшін қажет деп есептесе, симптомдар жоғалғаннан кейін немесе ауырлығы 1 дәрежеге дейін азайғаннан кейін емдеуді қайта бастауға болады

50%

2-ші рет

Емдеуді толық тоқтату керек

Қолданылмайды

(*) – Ұлттық Обыр Институтының Канадалық тобының жалпы уыттылық критерийлерін клиникалық зерттеу жөніндегі классификациясы (1 нұсқа) немесе Ұлттық Обыр Институтының Обырды Емдеуге Баға беру Бағдарламасының жағымсыз құбылыстар критерийлерінің жалпы терминология бойынша классификациясы, АҚШ (3 нұсқа). Алақан-табан синдромы мен гипербилирубинемияны Жалпы нұсқаулар бөлімінен қараңыз.

Әдеттегі біріктірілген ем

Біріктіріп емдеген кезде пайда болған уыттылықта дозаны модификациялауды 3 кестедегі нұсқауларға және Капетрал препаратымен бірге қолданылған препараттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізген жөн.

Циклдың басында: Егер Капетрал препаратын немесе химотерапиялық режимдегі басқа препаратты енгізуді кідірте тұру қажет болса, науқастың жағдайы Капетрал препаратымен және таңдап алынған басқа препараттармен емдеуді бастауға мүмкіндік беретін критерийлерді қанағаттандырғанша, емдеу сызбасына кіретін басқа препараттарды да тоқтата тұрған жөн.

Цикл кезінде: Егер біріктірілген химиялық емдеу циклын жүргізу кезінде емдеуші дәрігер капецитабинмен астасқан деп есептемейтін уыттылық белгілері (мысалы, нейроуыттылық, отоуыттылық, сенсорлы нейропатия, сұйықтық іркілісі, соның ішінде плевральді немесе перикардиальді жалқық, асцит, сондай-ақ қан кету, асқазанның немесе ішектің тесілуі, протеинурия, гипертензия) пайда болса, онда Капетрал препаратын қабылдауды жалғастырған жөн, ал басқа препараттың дозасын оны қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай түзету керек.

Егер басқа препарат(тар) уыттылық себебіне байланысты тоқтатылуы тиіс болса, онда Капетрал препаратымен емдеуді, науқастың жағдайы қанағаттанарлықтай деп есептелген жағдайда, Капетралды қабылдауды жалғастыруға болады.

Гематологиялық көрсеткіштер: Капетрал препаратымен емдеуді, егер науқаста нейтрофилдер саны 1,5 х 109 /л-ден аз болса және/немесе тромбоциттер саны 100 х 109/л-ден аз болса, бастамаған жөн. Егер химиялық емдеу курсы кезінде жоспардан тыс зертханалық зерттеулерде 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық уыттылық байқалса, Капетралды қабылдауды тоқтатқан жөн.

Дозалау жөнінде арнайы нұсқаулар

Бауырдың метастаздық зақымдануы кезіндегі бауыр жеткіліксіздігі бар науқастар

Бауырдың метастаздық зақымы кезінде бауырдың жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарда емнің басында дозаны азайтудың қажеті жоқ. Алайда олар емдеу барысында тиянақты бақылауды керек етеді. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер зерттеуге енгізілген жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастар

Бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі (КК) 30-50 мл/мин) бар науқастарда емнің басында дозаны 1250 мг/м2 бастап 75%-ға дейін азайту қажет. Бүйрек функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі (КК 51-80 мл/мин) бар науқастарда дозаны төмендету керек емес.

Егер науқаста 2-4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар пайда болса, онда оның жағдайын мұқият бақылаудың шұғыл шараларын қолға алған жөн, қажет болған жағдайда емдеуді тоқтатып, әрі қарай дозаны 9-кестедегі нұсқауларға сай түзету керек. Егер емдеу үдерісінде КК 30 мл-ден төменге түсіп кетсе, Капетралды қабылдауды тоқтатқан жөн. Бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі бар науқастарда дозаны түзету жөнінде нұсқаулар Капетралмен монотерапия жүргізуге де, сондай-ақ біріктірілген сызбаларға да қатысты. Тәуліктік дозаны есептеу үшін 1 және 2 кестені қараңыз.

Егде жастағылар. Капетралмен монотерапияда дозаны түзетудің қажеттілігі жоқ. Алайда 80 жастан асқан науқастарда, жас адамдарға қарағанда, ауырлығы 3 және 4 дәрежелі жағымсыз құбылыстар жиі пайда болады. Біріктіріп емдеген кезде егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда Капетралды қабылдауды тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар, жас пациенттерге қарағанда, жиі пайда болады. Егде жастағы науқастарды мұқият бақылауға алу керек.

Доцетакселмен біріктірілген Капетралмен емдеген кезде 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың және емдеумен байланысты ауыр жағымсыз құбылыстардың жоғарырақ жиілігі 60 жастан асқан науқастар тобында жасырақ пациенттерге қарағанда байқалды. Сондықтан 60 жастан асқан адамдарға Капетралды доцетакселмен біріктіргенде бастапқы дозасын 75%-ға дейін (тәулігіне 2 рет 950 мг/м2) төмендету қажет болады. Дозаны есептеу үшін 2 кестені қараңыз.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі (> 10%)

– алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, дерматит

– диарея, құсу, жүректің айнуы, стоматит, іштің ауыруы

– анорексия

– қажығыштық, летаргия

Жиі (>5%, <10%)

– бөртпе, алопеция, эритема, терінің құрғауы

– іш қатулар, эпигастрий тұсының ауыруы, диспепсия, гипербилирубинемия

– парестезия, дәм сезудің бұзылыстары, бас ауыруы, бас айналу

– сілекейдің бөлініп шығуының жоғарылауы, конъюнктивит

– дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік, астения

Жиі емес (<5%)

– қышыну, ошақталған эксфолиация, тері гиперпигментациясы, тырнақтардың зақымдануы, фотосезімталдық реакциялары, тоқтатудың радиациялық синдромы

– арқаның ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, буындардың ауыруы

– жөтел, ентігу

– аяқтардың ісінуі, стенокардияны, кардиомиопатияны, миокард инфарктісін/ишемиясын қоса, жүрек тұсының ауыруы, жүрек жеткіліксіздігі, кенеттен өліп кету, тахикардия, жүрекшелер фибрилляциясын қоса жүрекшелік аритмия, қарыншалық экстрасистолалар

– ауыздың құрғауы, метеоризм, шырышты қабықтардың қабынуы/ ойық жаралануы (эзофагиттер, гастриттер, дуодениттер, колиттер, қан кетулер)

– бауыр жеткіліксіздігі, холестаздық гепатит

– ұйқысыздық, сананың шатасуы, энцефалопатия, церебральді бұзылулар: атаксия, дизартрия, тепе-теңдіктің және қимыл-қозғалыс үйлесімінің бұзылуы, депрессия

– сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі: анемия, панцитопения

– сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуінің салдары ретіндегі инфекциялар, иммундық жүйенің бұзылуы, инфекциялардың жергілікті немесе жүйелік біліністері (этиологиясы бактериялық, вирустық және зеңдік инфекцияларды қоса) нәтижесінде шырышты қабықтардың жыртылуы, сепсис

Капетралмен біріктіріп емдеу

Өте жиі (> 10%)

– алопеция, тырнақ құрылымының бұзылуы

– буындардың ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, аяқ-қолдардың ауыруы

– жұтқыншақ дизестезиясы, тамақтың құрғауы

– қантамырлардың тромбозы/эмболиясы, гипертензия, аяқтардың ісінуі

– тәбеттің төмендеуі

– шеткергі сенсорлы нейропатия, шеткергі жүйкелердің нейропатиясы, дәм сезу бұзылыстары, дизестезия, бас ауыруы

– сілекейдің бөлініп шығуының күшеюі

– нейтропения, анемия, фебрильді нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

– дене температурасының жоғарылауы, астения, әлсіздік

Жиі (>5%, <10%)

– арқаның ауыруы

– мұрыннан қан кету, дауыстың бұзылуы, мұрынның бітелуі

– ауыздың құрғауы

– гипокалиемия

– дене салмағының төмендеуі

– ұйқысыздық, гипэстезия

– инфекциялар, ауыз қуысының шырышты қабығының кандидозы

– қызба

Капетралды басқа химиялық препараттарымен біріктіріп емдегенде аса жоғары сезімталдық реакциялары 2% жиілікпен, миокард инфарктісі және стенокардия – 3% жиілікпен кездесті.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

– капецитабинге немесе препараттың басқа компоненттеріне белгілі аса жоғары сезімталдық

– фторурацилге белгілі аса жоғары сезімталдық немесе фторпиримидиндермен емдеуге күрделі және болжанбаған реакциялар

– дигидропиримидин дегидрогеназа (ДПД) жеткіліксіздігі

– соривудинмен немесе оның химиялық аналогтары, мысалы бривудинмен бір мезгілде қабылдау

– бүйректің ауыр жеткіліксіздігі (КК 30 мл/минуттан төмен)

– 18 жасқа дейінгі балаларға (тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген жоқ).

Егер емдеудің біріктірілген сызбасындағы кез келген басқа препаратқа қарсы көрсетілімі бар болса, онда препаратты қолдануға болмайды.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Антикоагулянттар кумарин туындылары. Капетралды кумарин туындылары тобының варфарин немесе фенопрокумон сияқты антикоагулянттарымен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде, коагуляция және/немесе қан кету параметрлерінің өзгерістері білінді. Олар Капетралды қабылдауды бастағаннан кейінгі бірнеше күннен бірнеше аптаға дейінгі кезеңде туындап отырды. Капетралдың дәрілермен өзара әрекеттесуін зерттеуде, варфариннің 20 мг дара дозасын бір мезгілде қабылдаудың варфаринге экспозициясының (AUC) 57%-ға артуына және ХҚК (халықаралық қалыптастырылған көрсеткіш) 91%-ға артуына алып келгені көрсетілді. Капецитабин мен пероральді антикоагулянттар – кума-

рин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда, қанның ұю көрсеткіштерін (протромбиндік уақытты) мұқият бақылау және антикоагулянттың дозасын тиісінше түзету қажет.

Р450 2С9 цитохромының субстраттары. Капецитабин мен Р450 цитохромының 2С9 изоэнзимі арқылы метаболизденетін препараттардың өзара әрекеттесуін тексеруге арналған арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан Капетралмен бірге тағайындау сақтықты талап етеді.

Фенитоин. Капетралды фенитоинмен бір мезгілде пайдаланғанда оның қан плазмасындағы концентрациясының артқаны байқалады. Бұл өзара әрекеттесуінің механизмінм, капецитабиннің Р450 цитохромы 2С9 изоэнзимдері жүйесін бәсеңдететіндігімен түсіндіруге болады. Егер пациент Капетралмен бір мезгілде фенитоинді қабылдап жүрсе, оларда қан плазмасындағы фенитоин концентрациясын бақылауда ұстау қажет.

Тамақпен өзара әрекеттесуі. Барлық клиникалық зерттеулерде науқастар Капетралды тамақтан кейінгі 30 минут ішінде қабылдады. Қауіпсіздігі мен тиімділігі жөніндегі мәліметтердің барлығы Капетралды тамақтан кейін қабылдаған зерттеу қатысушыларынан алынғандықтан, бұл басқа пациенттер үшін де ұсынылады.

Антацидтер. Құрамында алюминий және магний гидроксидтері бар антацидтердің әсері капецитабин мен оның бір метаболитінің (5'-ДФЦР) плазмадағы концентрациясының сәл жоғарылауына негізделген; негізгі үш метаболитіне (5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ) олар әсер етпеген.

Лейковорин Капетрал мен оның метаболиттерінің фармакокинетикасына әсер етпейді, бұл капецитабиннің фармакокинетикасын зерттеуде онкологиялық науқастарда лейковоринмен бір мезгілде қабылдаған кезде расталды. Алайда лейковорин Капетралдың фармакодинамикасына әсер етеді, және оның уыттылығы лейковорин бар кезде күшейе түсуі мүмкін.

Соривудин және аналогтары. Соривудин мен 5-ФУ арасындағы соривудиннің ДПД бәсеңдетуінен туындайтын клиникалық маңызы бар өзара әрекеттесуі фторпиримидиндер уыттылығының әлеуетті түрде фатальді күшеюіне алып келеді. Сондықтан Капетралды соривудинмен немесе оның бривудин сияқты химиялық аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Оксалиплатин. Капецитабин мен оксалиплатинді бевацизумабпен, немесе онсыз біріктіріп емдеу кезінде, капецитабин мен оның метаболиттерінің фармакокинетикасында, бос немесе байланысқан платина өзгерістері байқалған жоқ.

Бевацизумаб. Бевацизумабтың капецитабин мен оның метаболиттерінің фармакокинетикасы параметрлеріне клиникалық елеулі әсері жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Диарея. Капетрал диареяны, кейде ауыр дәрежелі диареяны туғызуы мүмкін. Ауыр диареясы бар науқастарды мұқият бақылауға алған жөн, дегидратация жағдайында су және электролиттік тепе-теңдікті қалпына келтіру үшін орын алмастыру емін жүргізу керек. Тиісті дәрі-дәрмектерді (лоперамид) мүмкіндігінше ерте тағайындау керек. Егер қажет болса, дозасын төмендету керек.

Дегидратация. Сусыздану пайда болған жағдайда оның мүмкіндігінше ертерек алдын алған, немесе ем жүргізген жөн. Анорексиясы, астениясы, жүректің айнуы және құсу немесе диарея бар науқастар дегидратацияға көбірек ұшырайды. Капетралды қабылдауды 2 дәрежедегі (немесе одан жоғары) сусыздануда дереу тоқтату керек. Су теңгерімі қалпына келмейінше және тромбтың түзілуінің кез келген себебі жойылмайынша, емдеуді қайта бастамаған жөн. Қажет болған жағдайда қан ұюдың жоғарылауымен байланысты жағымсыз құбылыстарға қатысты дозаны түзету керек.

Капетралдың кардиоуыттылығының ауқымы басқа фторпиримидиндерге ұқсас. Ол ЭКГ-де өзгерулерді, миокард инфарктісін, стенокардияны, аритмияны, жүректің тоқтап қалуын және жүрек функциясының жеткіліксіздігін қамтиды. Бұл жағымсыз құбылыстар жүректің ишемиялық ауруынан зардап шегіп жүрген пациенттерге көбірек тән.

Сирек жағдайларда 5-ФУ үшін тән уыттылықтың күтпеген ауыр көріністері (стоматит, диарея, нейтропения және нейроуыттылық сияқты) білінеді, олар ДПД белсенділігінің жеткіліксіздігіне жатады. ДПД төмен деңгейі мен айқынырақ, потенциальды өліммен аяқталатын, 5-ФУ уыттылығының арасындағы байланысты жоққа шығаруға болмайды.

Капетрал Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз (УЭН) сияқты терінің ауыр реакцияларын туғызуы мүмкін. Терінің Капетралды пайдаланумен байланысты болуы мүмкін ауыр реакциялары пайда болған жағдайда, препаратты қабылдауды толығымен тоқтату қажет.

Тері уыттылығының білінісі – алақан-табанның ауырлығы 1-3 дәрежелі синдромының (синонимдері: алақан-табан эритродизестезиясы немесе химиялық емдеуден болған акральді эритема) пайда болуы. Пайда болу уақыты 11 күннен 360 күнге дейін, орта есеппен 79 күн.

Алақан-табан синдромының 1 дәрежесі науқастың күнделікті белсенділігін бұзбайды және алақан және/немесе табанның ұюымен, дизестезиясымен және парестезияларымен, шаншуымен немесе қызаруымен, жайсыздығымен білінеді. Алақан-табан синдромының 2 дәрежесі қол ұшының және/немесе табанның қызаруымен және ісінуімен білінеді, әрі осы симптомдардан болған жайсыздық пациенттің күнделікті белсенділігін бұзады.

Үшінші дәрежелі алақан-табан синдромы емделушілерде күшті жайсыздық тудыратын, қол ұшы және/немесе табанда ылғалды десквамациямен, жара болуымен, күлдіреуіктердің түзілуімен және қатты батып ауырумен сипатталады, мұндай кезде күнделікті белсенділіктің кез келген түрлері мүмкін болмайды.

Алақан-табан синдромының 2 немесе 3 дәрежелері пайда болған жағдайда препаратты қолдануды симптомдар жоғалғанға дейін немесе олар 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтата тұру керек; бастапқы 3 дәрежедегі синдромда капецитабиннің кейінгі дозаларын азайту керек (3 кесте). Капетралды цисплатинмен біріктіргенде, алақан-табан синдромы дамыған жағдайда оны симптоматикалық емдеу немесе алдын алу үшін В6 витамині (пиридоксин) тағайындалмайды, өйткені бұл цисплатиннің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Капетралмен емдеген кезде қанда билирубин деңгейі жоғарылауы мүмкін. Егер билирубин деңгейі жоғары қалып шегінен 3 еседен астамға, ал бауыр аминотрансферазасының (АЛТ, АСТ) белсенділігі 2,5 еседен астамға жоғарыласа, Капетралды қабылдауды тоқтата тұрған жөн. Оны билирубин деңгейі және бауыр трансаминазасы белсенділігі көрсетілген шектен төменге кеміген жағдайда қайта бастауға болады.

Капетралдың дәрілермен өзара әрекеттесулерін зерттеу кезінде, варфариннің дара дозасын бір мезгілде қабылдау варфаринге экспозициясының артуына алып келеді (AUC +57%). Бұл капецитабиннің Р450 цитохромы 2С9 изоэнзимдері жүйесін бәсеңдетуінің есебіне жатқызылады. Капецитабин мен пероральді антикоагулянттарды –кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда, қанның ұю көрсеткіштерін (протромбиндік уақытты) мұқият бақылау және антикоагулянттың дозасын тиісінше түзету қажет.

Капетралды қабылдап жүрген пациенттер уыттылық белгілерінің анықталуына қатысты мұқият қадағалауды қажет етеді. жағымсыз құбылыстарының көпшілігі қайтымды және емдеуді тоқтатуды қажет етпейді, бірақ ол кезде дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Егде жастағылар

60-79 жас шамасындағы, Капетралды монотерапия түрінде қабылдаған, мКРО бар науқастар арасынд асқазан-ішек жолы тарапынан білінген жағымсыз әсерлерінің жиілігі жалпы популяциядағыдай болды. 80 жас шамасындағы және одан үлкен науқастар тобында асқазан-ішек жолы тарапынан диарея, жүрек айнуы және құсу сияқты 3 және 4 дәрежелі қайтымды жағымсыз әсерлері жиірек болды. Егде жастағы адамдарда (65 жастан асқан) біріктіріп емдеу кезінде Капетралды тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар, жастау пациенттерге қарағанда жиі туындайды. Капетралды доцетакселмен біріктіріп емдеу кезінде, емдеумен байланыстылығы айқын 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар жиілігінің едәуір жоғарылығы, жастау пациенттермен салыстырғанда, 60 жастан асқан науқастар тобында байқалды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Дәрігерлер Капетралды бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге тағайындаған кезде сақтық танытуы тиіс. 5-ФУ қолдану тәжірибесі, емдеумен байланысты 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялардың ауырлығы орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар (КК 30-5- мл/мин) науқастарда жиірек туындайтынын көрсетеді.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер Капетралмен емдеу кезінде мұқият қадағалауды қажет етеді. Бауырдағы обыр метастаздарымен байланысты емес бауыр функциясы бұзылуларының, немесе бауырдың ауыр жеткіліксіздігінің Капетрал фармакодинамикасына әсері белгісіз.

Жүктілік

Егер Капетрал жүктілік кезінде қолданылып жүрсе, немесе пациент әйел препаратты қабылдау кезінде жүкті болып қалса, науқасқа ұрық үшін әлеуетті қаупі барын айту керек. Бала туатын жастағы әйелдер Капетралмен емделу кезінде жүктіліктен сақтануы тиіс.

Бала емізу

Капетралмен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек.

Автокөлік басқаруға және жоғары зейін шоғырландыруды қажет ететін жұмыстарды атқару қабілетіне әсері

Жоғары зейін шоғырландыру мен психомоторлық реакция жылдамдығын қажет ететін жұмыстарды атқару қабілетін бұзуы мүмкін жағымсыз әсерлерінің дамуы мүмкіндігін ескеру керек.

Артық дозалануы

Жедел артық дозалануының симптомдары: жүрек айнуы, құсу, диарея, мукозит, асқазан-ішек жолының тітіркенуі және қан кету, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі.

Емі: клиникалық симптомдарын түзетуге және олардың асқынуларының алдын алуға бағытталған медициналық стандартты емдеу және демеу шаралары.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 таблеткадан алюминий фольга мен ПВХ/ПВДХ үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

6 (150 мг доза үшін) немесе 12 (500 мг доза үшін) пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Ремедика Лтд., Лимассол Индастриал Эстейд, P.O.Box 51706, 3508 Лимассол, Кипр – ЕО

Тіркеу куәлігінің иесі

Ремедика Лтд., Лимассол Индастриал Эстейд, P.O.Box 51706, 3508 Лимассол, Кипр – ЕО

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Биола» медициналық фармацевтикалық компаниясы,

Қазақстан, Алматы қ., 050002, Бұзырбаев к-сі, 13

Тел:+7 (727) 382 30 71, факс:+7 (727) 382 3075.post@biola.kz;www.biola.kz

Прикрепленные файлы

279100291477976320_ru.doc 159 кб
422364441477977511_kz.doc 206 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники