Кадсила (160 мг)

МНН: Трастузумаб
Производитель: ДСМ Фармасьютикалс Инк
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Трастузумаб эмтанзин
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121696
Период регистрации: 07.10.2015 - 07.10.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 1 217 509 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Кадсила

Халықаралық патенттелмеген атауы

Трастузумаб эмтанзин

Дәрілік түрі

Инфузиялық ерітінді үшін концентрат дайындауға арналған 100 мг, 160 мг лиофилизацияланған ұнтақ

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат: 100 мг, 160 мг трастузумаб эмтанзин

қосымша заттар: сахароза, янтарь қышқылы, натрий гидроксиді, полисорбат 20

Сипаттамасы

Ақтан ақ дерлік түске дейінгі лиофилизат

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар және иммуномодуляторлар. Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Моноклональді антиденелер. Трастузумаб эмтанзин.

АТХ коды L01XC14

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Таралуы

Трастузумаб эмтанзин әр 3 апта сайын көктамыр ішіне (к/і) енгізілгенде 2,4-тен 4,8 мг/кг дейінгі диапазондағы дозалар арасында дозаға байланысты фармакокинетикасын көрсетті; 1,2 мг/кг-ден аз немесе оған тең дозалар алған емделушілерде жылдамырақ клиренс болды.

Әр 3 апта сайын көктамыр ішіне 3,6 мг/кг трастузумаб эмтанзин алған TDM4370g/BO21977У зерттеуіндегі емделушілерде сарысудағы препарат 83,4 (±16,5) мкг/мл орташа ең жоғары концентрациясына (Cmax) жетті. Қауымдық фармакокинетикалық талдау негізінде к/і енгізуден соң трастузумаб эмтанзиннің орталық таралу көлемі 3,13 л құрап, шамамен плазма көлеміне сәйкес болды.

Метаболизмі

Р450 цитохромы изоферменттерінің елеулі қатысуынсыз жасушалық лизосомаларда ақуыздарды ыдырату арқылы трастузумаб эмтанзиннің диссимиляцияға ұшырауы күтіледі. Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 және DM1 қамтылатын катаболиттер адам плазмасында төмен деңгейлерде айқындалды. TDM4370g/BO21977 зерттеуінде DM1 орташа ең жоғары деңгейлері препаратты к/і енгізуден кейінгі 1 циклда едәуір төмен болды және, орта есеппен, 4,61±1,61 нг/мл құрады.

Адамның бауыр микросомаларындағы метаболизмнің зертханалық зерттеулерінде трастузумаб эмтанзин компоненті - DM1 көбінесе CYP3A4, аз дәрежеде CYP3A5 арқылы метаболизденеді.

Шығарылуы

Қауымдық фармакокинетикалық (ФК) талдау негізінде, сүт безінің HER2-оң метастаздық обыры бар емделушілерде трастузумаб эмтанзин к/і енгізілгеннен кейін клиренс 0,68 л/күнге тең болды, ал жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) шамамен 4 күн құрады. Әр 3 апта сайын көктамыр ішіне қайталап құюдан кейін трастузумаб эмтанзин жиналуы байқалмаған.

Қауымдық ФК талдауы (n=671), дене салмағы, альбумин негізінде КООСО (RECIST), HER2 ECD, трастузумабтың бастапқы концентрациялары және АСТ бойынша нысаналы ошақтардың ең көп диаметр жиынтығы трастузумаб ФК параметрлері үшін статистикалық тұрғыда мәнді ковариаттар ретінде сәйкестендірілді. Алайда, трастузумаб эмтанзиннің әсер етуіне ковариаттың ықпал ету магнитудасында, дене салмағын қоспағанда, ковариатта трастузумаб эмтанзин әсеріне қандай да бір клиникалық мәнді ықпалын тигізу ықтималдығы аз екені жорамалданады. Сондықтан әр 3 апта сайын дене салмағына негізделген 3,6 мг/кг доза басқа ковариаттар үшін түзетусіз мақсатқа сай болып саналады. Клиникалық емес зерттеулерде, DM1, Lys-MCC-DM1 және MCC-DM1 қоса, трастузумаб катаболиттері негізінен өтпен және өте аз мөлшерлерде несеппен шығарылады.

Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Трастузумаб эмтанзин қауымдық фармакокинетикалық талдауы нәсіл тегінің трастузумаб эмтанзин фармакокинетикасына ықпал етпейтінін көрсетті. Трастузумаб эмтанзин клиникалық зерттеулеріндегі емделушілердің көпшілігі әйел жынысынан болғандықтан, жыныстың трастузумаб эмтанзин фармакокинетикасына ықпалы ресми бағаланбаған.

Егде жастағы емделушілер

Трастузумаб эмтанзин қауымдық фармакокинетикалық талдауы жас шамасының трастузумаб эмтанзин фармакокинетикасына ықпал етпейтінін көрсетті. Трастузумаб эмтанзиннің <65 жастағы (n=577) емделушілер, 65-75 жастағы емделушілер, (n=78) және >75 жастағы емделушілер (n=16) емделушілер арасындағы фармакокинетикасында елеулі айырмашылық байқалмады.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Трастузумаб эмтанзин қауымдық фармакокинетикалық талдауы креатинин клиренсінің трастузумаб эмтанзин фармакокинетикасына ықпалының жоқ екенін көрсетті. Трастузумаб эмтанзин фармакокинетикасы бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл (креатинин клиренсі (КК) 60-89 мл/мин, n =254) немесе орташа (КК 30-дан 59 мл/мин дейін, n=53) емделушілерде бүйрек функциясы қалыпты (КК ≥90 мл/мин, n = 361) емделушілердегісімен ұқсас болды. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (КК 15-29 мл/мин) емделушілерде фармакокинетикасы туралы деректер шектеулі (n=1), сондықтан дозалануы жөнінде қорытынды жасау мүмкін емес.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілердегі препарат фармакокинетикасына зерттеу жүргізілмеген.

Фармакодинамикасы

Кадсила – адамның 2 эпидермалық өсу факторы (HER2) рецепторының жасушаішілік доменімен таңдамалы өзара әрекеттесетін моноклональді антиденелер конъюгаты - анти-HER2 гуманизделген IgG1иммуноглобулині - тұрақты тиоэфирлі линкер МСС (4-[N-малеимидомэтил] циклогексан-1-карбоксилат) арқылы DM1 (майтанзин туындысы) затымен ұсақ өзекшелерді тежей отырып, ковалентті байланыспен біріккен трастузумаб. Эмтанзин MCC-DM1 кешеніне жатады. Орта есеппен DM1 3,5 молекулалары трастузумабтың әр молекуласымен конъюгацияланған.

Трастузумабпен DM1 конъюгациясы цитоуытты агентті HER2 гиперэкспрессиясымен ісік жасушаларына қатысты селективтілікпен ерекшелеп, осылайша, ісік жасушаларына тікелей DM1 жасушаішілік жеткізілуін арттырады. HER2-мен байланысқанда, трастузумаб эмтанзин рецептор арқылы интернализацияға және кейіннен лизосома деградацияға ұшырап, құрамында DM1 бар цитоуытты катаболиттердің (көбінесе, лизин-МСС-DM1) босап шығуына әкеледі.

Кадсиланың трастузумаб ретінде де, DM1 ретінде де әсер ету механизмдері бар:

  • Трастузумаб эмтанзин, трастузумаб сияқты, HER2 жасушаішілік доменінің IV доменімен, сондай-ақ Fcγ рецепторымен және Clq комплементімен байланысады. Бұдан басқа, Кадсила, трастузумаб сияқты, HER2 жасушаішілік доменінің ыдырауын тежейді, фосфатидилинозит 3-киназа (ФИ3-К) жолы арқылы дабылдардың берілуін тежейді және HER2 гиперэкспрессиясымен ісік жасушаларында антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылықпен жүзеге асады.

  • DM1, Кадсила препаратының цитоуытты дәрілік компоненті, тубулинмен байланысады. Тубулин полимеризациясын тежеу жолымен DM1 да, Кадсила да жасушаны G2/M жасушалық цикл фазасында тоқтатып, түпкі нәтижеде апоптозға әкеледі. Цитоуыттылықты бағалаудың in vitro нәтижелері, таксандар мен қабіршөп алкалоидтарына қарағанда, DM1 20-200 есе өте қуатты әсерге ие екенін көрсетеді.

  • Линкер МСС, плазмадан бос DM1 өте төмен деңгейлерінің табылуы көрсеткендей, DM1 жүйелі босап шығуын шектеу және оның нысанасына жеткізілуін арттыру үшін даярланған.

Иммуногенділік

Барлық емдік ақуыздар сияқты, трастузумаб эмтанзинге иммундық жауаптың даму мүмкіндігі бар. Клиникалық алты зерттеудегі Кадсила зерттелетін препаратына антидене (ЗПА) түзілу реакциясына бірнеше уақыт нүктелерінде тестіден өткізілген 836 емделушінің арасында 44 емделушіде (5,3%) препаратты пайдаланудан кейінгі бір немесе одан көп уақыт нүктелерінде Кадсилаға антиденелерге жасалған сынама оң болды; осы емделушілердің 28-де бастапқы үлгілер теріс болды. Трастузумаб эмтанзинге антиденелер түзілуінің клиникалық мәні әзірге белгісіз. Иммуногенділігін бағалау нәтижелері талдаудың сезімталдығы мен спецификалығын, талдау әдістемесін, сынамаларды өңдеу және таңдау хронометражын қамтитын дәрілік препараттармен және негізгі аурумен қатар жүретін бірнеше факторларға жоғары дәрежеде байланысты. Осы себептен Кадсилаға антиденелердің туындау жиілігін басқа препараттарға антиденелердің туындау жиілігін салыстыру шатастыруға апаруы мүмкін.

Қолданылуы

Сүт безінің метастаздық обыры (СБМО):

Кадсила монотерапия ретінде осының алдында трастузумабпен және таксандармен ем алған HER-2 оң операция жасауға болмайтын, жергілікті таралған немесе метастаздық сүт безі обырына шалдыққан емделушілерді емдеуге көрсетілген.

Қолдану тәсілі және дозалары

Қателікке жол бермес үшін дайындалған және енгізілген препараттың трастузумаб емес, Кадсила (трастузумаб эмтанзин) екеніне көз жеткізу үшін құты заттаңбасын тексеру маңызды.

Кадсила препаратымен емдеуді онкологиялық емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен ғана жүргізген жөн.

Кадсила препаратымен емделіп жүрген емделушілерде валидацияланған зерттеу әдісі көмегімен бағаланған in situ гибридизациясы бойынша ≥2,0 арақатынасы немесе иммуногистохимия (ИГХ) тестісі бойынша 3+ балл ретінде айқындалған ісіктің HER-2 оң статусы болуы тиіс.

Биологиялық дәрілік заттардың қадағалануын жақсарту мақсатында емделушінің ауру тарихында енгізілген өнімнің саудалық атауын түсінікті жазып көрсету керек.

Кез келген басқа биологиялық дәрілік затпен алмастыру емдеуші дәрігер келісімін талап етеді.

Кадсила препаратын қалыпқа келтіру және сұйылтуды медицина қызметкері атқаруы тиіс. Дайындалған ерітінді көктамырішілік инфузия түрінде енгізіледі. Көктамыр ішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды.

Енгізу сызбасы

Аурудың үдеуіне немесе қолайсыз уыттылықтың дамуына дейін Кадсила препаратының ұсынылатын дозасы әр 3 апта сайын (21-күндік цикл) к/і инфузия түріндегі 3,6 мг/кг тең.

Бастапқы доза 90-минуттық к/і инфузия түрінде енгізіледі. Емделушілерді инфузия кезінде бастапқы дозадан соң, кем дегенде, 90 минут бойы қызба, қалтырау немесе басқа да инфузиялық реакцияларға қатысты қадағалау керек. Препаратты енгізу кезінде тері астында инфильтрат түзілуі тұрғысынан енгізген жерді мұқият бақылау қажет.

Егер алдыңғы инфузиялар жақсы көтерімді болса, кейінгі дозаларды 30-минуттық инфузиялар түрінде енгізуге болады және емделушілерді инфузия кезінде инфузиядан соң, кем дегенде, 30 минут бойы бақылау қажет.

Инфузиялық реакциялар дамығанда Кадсила препаратын енгізу жылдамдығын баяулатқан немесе инфузияны мүлде үзген дұрыс. Өмірге қатерлі инфузиялық реакциялар дамығанда Кадсила препаратын енгізуді тоқтату керек.

Емделушілердің ерекше топтарында қолдану

Балалар жасы

18 жасқа толмаған балалардағы препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Егде жастағы емделушілер

75 жастағы және одан асқан емделушілердегі Кадсила қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтау үшін деректер жеткіліксіз.

Бүйрек жеткіліксіздігі

«Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Кезекті инфузияны дер кезінде қабылдамау немесе өткізіп алған доза

Егер жоспарланған дозаны өткізіп алса, оны мүмкіндігінше тезірек енгізу керек; келесі жоспарлы циклды күту керек емес. Қабылдау кестесі дозалар арасында 3-апталық аралық сақталатындай реттелу керек. Инфузияны емделуші ең соңғы инфузия кезінде көтере алған жылдамдықта енгізуге болады.

Дозаны түзету

Симптоматикалық жағымсыз құбылыстарды бақылау 1-5 кестелерде берілген нұсқаулықтарға сай препаратты уақытша тоқтатуды, дозаны азайтуды немесе енгізуді тоқтатуды талап етеді.

Препараттың дозасын дозаны азайтудан кейін қайта арттыруға болмайды.

1 кесте. Дозаны азайту кестесі

Дозаларды азайту кестесі

Дозалар

Бастапқы доза

3,6 мг/кг

Дозаны бірінші азайту

3 мг/кг

Дозаны екінші азайту

2,4 мг/кг

Дозаны әріқарай төмендету қажеттілігі

Емдеуді тоқтату

2 кесте. Трансаминазалар (АЛТ/АСТ) деңгейі жоғарылағанда дозаны түзету

2 дәреже

(>2,5-ден ≤5 дейінгі х ЖҚШ)

3 дәреже

(>5-тен ≤20 дейінгі х ЖҚШ)

4 дәреже

(>20 х ЖҚШ)

Дозаны түзету қажет емес.

АСТ/АЛТ деңгейі ≤2 дәрежеге дейін қалыпқа келгенше емдеуді тоқтату, соңынан дозаны бір деңгейге азайту.

Препарат енгізуді тоқтату.

АЛТ = аланинтрансаминаза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ЖҚШ = жоғарғы қалып шегі.

3 кесте. Гипербилирубинемияда дозаны түзету

2 дәреже

(>1,5-нан ≤3 дейін х ЖҚШ)

3 дәреже

(>3-тен ≤10 дейін х ЖҚШ)

4 дәреже

(>10 х ЖҚШ)

Жалпы билирубин деңгейі ≤1 дәрежеге дейін қалыпқа келгенше емдеуді тоқтату, соңынан бұрынғы дозада емдеуді жалғастыру

Жалпы билирубин деңгейі ≤1 дәрежеге дейін қалыпқа келгенше емдеуді тоқтату, соңынан дозаны бір деңгейге азайту.

Препарат енгізуді тоқтату.

4 кесте. Тромбоцитопения кезінде дозаны түзету

3 дәреже

4 дәреже

25,000-тен < 50,000/мм3 дейін

< 25,000/мм3

Тромбоциттер саны ≤1 дәрежеге (≥75,000/мм3) дейін қалыпқа келгенше емдеуді тоқтату, соңынан бұрынғы дозада емдеуді жалғастыру

Тромбоциттер саны ≤1 дәрежеге (≥75,000/мм3) дейін қалыпқа келгенше емдеуді тоқтату, соңынан дозаны бір деңгейге азайту.

5 кесте. Сол жақ қарынша дисфункциясында дозаны түзету

Симптоматика-

лық ІЖЖ

СҚЛФ <40%

40%-тан ≤45% дейінгі СҚЛФ және бастапқы деңгейдің ≥10% тармақтарына тең төмендеуі

40%-тан ≤45% дейінгі СҚЛФ және бастапқы деңгейдің <10% тармақтарына тең төмендеуі

СҚЛФ >45%

Препарат енгізуді тоқтату.

Препарат енгізуді тоқтату.

3 апта өткенде СҚЛФ бағалауды қайталау. Егер <40% СҚЛФ расталса, препарат енгізуді тоқтату.

Препарат енгізуді тоқтату.

3 апта өткенде СҚЛФ бағалауды қайталау. Егер СҚЛФ бастапқы желінің 10% тармақтарына дейін қалыпқа келмесе, препарат енгізуді тоқтату.

Емдеуді жалғастыру.

3 апта өткенде СҚЛФ бағалауды қайталау.

Емдеуді жалғастыру.

Емделушілердің ерекше топтарында дозалануы

Егде жастағы емделушілер

≥65 жастағы емделушілерге дозаны түзету қажет емес.

Балалар

Балалардағы препарат қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі әлсіз немесе орташа дәрежелі бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр емделушілерде дозаны түзетудің аса қажеттілігін деректердің жеткіліксіздігі себепті анықтау мүмкін емес.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Концентратты дайындау

Концентратты дайындау асептикалық жағдайларда және химиялық-емдік дәрілік препараттарды дайындаудың тиісті ережелерін қадағалаумен атқарылу керек.

Қалыпқа келтірілген өнім құрамында консерванттар жоқ және тек бір рет пайдалануға арналған. Ерітіндінің пайдаланылмаған мөлшерін жою қажет.

  • Стерильді еккішті пайдаланып, инъекцияға арналған 5 мл стерильді суды трастузумаб эмтанзинінің 100 мг құтысына немесе инъекцияға арналған 8 мл стерильді суды 160 мг құтысына баяу енгізеді.

  • Лиофилизат толық ерігенше құтыны абайлап шайқайды. СІЛКУГЕ БОЛМАЙДЫ!

  • Қалыпқа келтірілген концентрат 2 - 8 ºС температурада сақталады; пайдаланылмаған препарат 24 сағаттан соң жойылады.

Қалыпқа келтірілген концентратты енгізер алдында қатты бөлшектері мен түс өзгерісінің бар-жоғын қарап тексеру қажет. Қалыпқа келтірілген концентратта көрінетін қатты бөлшектер болмауы тиіс, ол мөлдірден сәл мөлдір емес түске дейін болуы тиіс. Қалыпқа келтірілген түсі түссізден бозғылт-қоңыр түске дейін. Егер қалыпқа келтірілген ерітінді құрамында көрінетін бөлшектер болса, сондай-ақ егер ол бұлыңғыр немесе өз түсін өзгертсе, препаратты пайдаланбау керек.

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау:

Концентраттың қажетті көлемін трастузумаб эмтанзин/кг дене салмағына 3,6 мг/кг дозасы негізінде есептеу қажет (Дозаны түзету бөлімін қараңыз):

Дене салмағы (кг) х доза (мг/кг)

Көлемі (мл) = ----------------------------------------------------------------------

20 мг/мл (қалыпқа келтірілген ерітінді концентрациясы)

Концентраттың тиісті мөлшерін құтыдан сорып алып, 250 мл 0,45% немесе 0,9% физиологиялық ерітіндіге қосады. Декстроза (5%) ерітіндісін пайдалануға болмайды. 0,45% физиологиялық ерітіндіні 0,22 микрон полиэфирсульфонмен (ПЭС) кіріктірілген сүзгісіз пайдалануға болады. Егер инфузия үшін 0,9% физиологиялық ерітінді пайдаланылса, 0,22 микрон полиэфирсульфонмен (ПЭС) кіріктірілген сүзгі қажет болады. Ерітінді дайындалған бойда, дереу инфузияны бастау керек. Егер ерітінді бірден пайдаланылмаса, оны 2-8 ºС температурада 24 сағатқа дейін тоңазытқышта сақтауға болады. Сақтау кезінде ерітіндіні мұздатып қатыруға және сілкуіге болмайды.

Үйлеспеушілігі

Ерітінді дайындауға декстроза (5%) ерітіндісін пайдалануға болмайды, өйткені ол ақуыз агрегациясын туындатады.

Трастузумаб эмтанзинді басқа препараттармен сұйылтуға немесе араластыруға болмайды.

Жағымсыз әсерлері

Клиникалық зерттеулер

Клиникалық зерттеулерде препарат қауіпсіздігі 880-нен аса емделушіде бағаланған. Төменде клиникалық зерттеулерде Кадсила препаратын пайдаланумен байланысты хабарланған жағымсыз әсерлер туралы деректер жиынтықталған.

Осы бөлімде мынадай жиілік санаттары пайдаланылған: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1,000-нан <1/100 дейін).

Өте жиі:

  • тері бөртпесі

  • тромбоцитопения, анемия

  • мұрыннан қан кету, жөтел, ентігу,

  • жүрек айну, құсу, іш қатулар, ауыздың кеберсуі, диарея, іштің ауыруы, стоматит

  • қажу, дене температурасының көтерілуі, астения, қалтырау

  • несеп шығару жолдарының инфекциялары

  • бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы

  • гипокалиемия

  • бұлшықеттердің ауыруы, артралгиялар

  • бас ауыру, шеткергі нейропатия, ұйқысыздық

  • геморрагиялар

Жиі:

  • терінің қышынуы, шеткергі ісінулер

  • нейтропения

  • бас айналулар, дәм сезу бұзылулары

  • сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы

  • инфузиялық реакциялар, аса жоғары сезімталдық реакциялары

  • сол жақ қарынша дисфункциясы, гипертензия

  • диспепсиялық құбылыстар

  • көздің құрғауы, көз жасы сұйықтығының көп өнуі, конъюнктивит, анық көрудің нашарлауы

Жиі емес:

  • тромбоцитопения, анемия

  • пневмонит

  • бауыр жеткіліксіздігі, бауырдың түйінді регенерациялық гиперплазиясы, портальді гипертензия

Зертхана көрсеткіштерінен ауытқулары

Зерттеудің зертханалық әдістері нәтижесінде мына ауытқулар байқалды:

  • гипербилирубинемия

  • бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы

  • тромбоцитопения

  • гемоглобин деңгейінің төмендеуі

  • нейтропения

  • гипокалиемия

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • трастузумаб эмтанзинге немесе препараттың басқа ингредиенттеріне аса жоғары сезімталдық

  • жүктілік және лактация кезеңі

  • 75 жастағы және одан үлкен емделушілер

  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Кадсила препаратының дәрілермен өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер адамдардың қатысуымен жүргізілмеген. Адамның бауыр микросомаларындағы метаболизмнің зертханалық зерттеулері DM1 трастузумаб эмтанзин компонентінің, негізінен, CYP3A4 арқылы және аз дәрежеде CYP3A5 көмегімен метаболизденетінін жорамалдауға мүмкіндік береді. DM1 зертхана жағдайларында Р450 арқылы метаболизмді индукцияламайды және тежемейді. Кадсила препаратын CYP3A қуатты тежегіштерімен бірге тағайындағанда сақтық таныту керек.

Айрықша нұсқаулар

Жалпы

Кадсила препаратын тағайындау жоспарланған емделушілерде HER2 ақуызы гиперэкспрессиясы бойынша немесе ген амплификациясы бойынша бағаланған ісіктің HER2-оң статусы расталған болуы тиіс.

Өкпе уыттануы

Клиникалық зерттеулерде, пневмонитті қоса, кейде жедел респираторлық дистресс-синдромға немесе өліммен аяқталуға алып келетін өкпенің интерстициальді ауруы жағдайлары хабарланған. Белгілер мен симптомдарға ентігу, жөтел, қажу және өкпедегі инфильтраттар жатады.

Өкпенің интерстициальді ауруы немесе пневмонит диагнозы қойылған емделушілерде препаратпен емдеуді тоқтату ұсынылады.

Тыныштық жағдайында ентігуі бар емделушілер, кеш сатыдағы ісік асқынулары мен қатар жүретін аурулар себебінен өкпе асқынуларының жоғары қауіп тобында болуы мүмкін.

Гепатоуыттылық

Клиникалық зерттеулерде гепатоуыттылық көбінесе сарысудағы трансаминазалар деңгейінің симптомсыз жоғарылауы (1-4 дәреже) түрінде көрініс берген. Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы, әдетте, өтпелі болып, емнен кейін 8-ші күні деңгейінің жоғарылау шегіне жетіп, кейіннен келесі циклға дейін 1 немесе одан аз дәрежеге дейін қалыпқа келді. Жинақталу әсері де байқалды. Трансаминазалар деңгейі жоғарылаған емделушілер көпшілік жағдайларда 1 дәрежеге дейін немесе соңғы дозасынан соң 30 күн ішінде нормаға дейін қалыпқа келді. Бұдан басқа, клиникалық зерттеулерде препаратты алған емделушілерде кейде өліммен аяқталатын бауырдың түйінді регенерациялық гиперплазиясын қоса, гепатобилиарлы жүйе функциясының ауыр бұзылулары байқалды. Жағдайлар қатарлас аурудармен және/немесе гепатоуыттылық әлеуеті белгілі басқа препараттарды қатарлас қабылдаумен байланысты болуы мүмкін.

Емдеуді бастар алдында және препараттың әр дозасын енгізер алдында бауыр функциясының көрсеткіштерін бақылау керек. Сарысудағы трансаминазалардың жоғары деңгейінде және жалпы билирубин деңгейінде дозаны модификациялау жөніндегі нұсқаулар «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінде сипатталған.

Емдеуді бастар алдында трансаминазалар деңгейі жоғарғы қалып шегінен 2,5 еседен көп асып кететін немесе жалпы билирубин деңгейі бір жарым еседен артық емделушілерге препараттың ықпалы зерттелмеген. Сарысудағы трансаминазалардың ЖҚШ 3 есе көп асып кететін деңгейінде және жалпы билирубиннің ЖҚШ 2 еседен артық асып кететін деңгейінде препаратпен емдеуді тоқтату керек.

Кадсила препаратын алған емделушілерде бауыр биопсиясынан соң бауырдың түйінді регенерациялық гиперплазиясы (ТРГ) жағдайлары байқалған. ТРГ – бауыр паренхимасының кең таралған шағын регенерациялық түйіндерге қатерсіз трансформациялануымен сипатталатын сирек бауыр ауруы; ТРГ цирроздық емес портальді гипертензияға әкелуі мүмкін. ТРГ диагнозы биоптатты гистологиялық зерттеу әдісімен ғана расталады. Портальді гипертензияның клиникалық симптомдары және/немесе компьютерлік томографиядағы (КТ) бауырдың цирроз тәрізді көрінісі бар, бірақ, трансаминазалар деңгейлері қалыпты, басқа цирроз көріністерінсіз емделушілердің бәрінде ТРГ диагнозын қарастыру қажет. ТРГ диагнозы қойылса, Кадсила препаратымен емдеу тоқтатылады.

Сол жақ қарынша дисфункциясы

Кадсила препаратымен ем алатын емделушілер сол жақ қарынша дисфункциясының дамуы жоғарылайтын қауіп тобында болады. Препарат алған емделушілерде сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының (СҚЛФ) 40% төмен көрсеткіштерге дейін азаюы байқалды. Осыған орай, сыртартқыда симптоматикалық іркілісті жүрек жеткіліксіздігінің (ІЖЖ) болуы әлеуетті қауіп факторы болып табылады. Емдеу басталғанша және ем кезінде жүйелі түрде (мысалы, әр үш ай сайын) жүрек функциясын стандартты тексеруден (эхокардиограмма немесе радиоизотопты вентрикулография (РИВГ) өткізу керек. СҚЛФ <50% емделушілерде препараттың СҚЛФ-ға әсері зерттелмеген.

Инфузиялық реакциялар

Кадсила препаратының сыртартқысында инфузиялық реакциялардың (ИР) дамуы себепті трастузумабты тоқтату көрсетілген емделушілерге әсері зерттелмеген. Ондай емделушілерге Кадсила препаратын тағайындау ұсынылмайды.

Клиникалық зерттеулерде келесі симптомдардың бірі немесе одан да көбімен – гиперемия, қалтырау, қызба, ентігу, гипотония, ысқырып демалу, бронх түйілуі, тахикардиямен сипатталатын инфузиялық реакциялардың дамуы хабарланған. Жалпы, симптомдар ауыр болмайды және емделушілердің көршілігінде олар инфузияны тоқтатудан кейінгі бірнеше сағаттан 1 күнге дейінгі кезең ішінде басылған. Ауыр инфузиялық реакциялары бар емделушілерде Кадсила препаратымен емдеуді тоқтатады. Өмірге қатерлі инфузиялық реакция дамыған жағдайда препаратпен емдеу тоқтатылады.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Емделушілерді, әсіресе, алғашқы инфузия кезінде аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы тұрғысынан мұқият бақылау керек. Клиникалық зерттеулерде, ауыр анафилактоидтық реакцияларды қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары байқалды. Осындай реакцияларды басу үшін препараттар, сондай-ақ шұғыл жәрдем көрсетуге арналған құрылғы кідіріссіз пайдалануға қолжетімді болуы тиіс.

Тромбоцитопения

Клиникалық зерттеулерде емделушілерде тромбоцитопенияның дамуы хабарланған. Емделушілердің көпшілігінде 8-ші күні жоғары шегіне жететін және, әдетте, келесі жоспарлы доза енгізілетін сәтке қарай 0 немесе 1 (≥75,000/мм3) дәрежеге дейін төмендейтін 1 немесе 2 дәрежелі (≥50,000/) тромбоцитопения дамыды. Тромбоцитопенияның туындау жиілігі және ауырлық дәрежесі азиялық нәсілді емделушілерде жоғары болды.

Өліммен аяқталған қан кетулер туралы хабарламалар бар. Клиникалық зерттеулерде, миға қан құйылуын қоса, геморрагиялық құбылыстардың ауыр жағдайлары хабарланған; бұл құбылыстар этникалық ерекшелігіне байланысты болған жоқ. Байқалған жағдайлардың бірнешеуінде емделушілер антикоагуляциялық емді де алды.

Тромбоцитопениясы бар (<100,000/мм3) емделушілерді және антикоагуляциялық емде жүрген емделушілерді емделу кезеңінде мұқият бақылау керек. Әр инфузияның алдында тромбоциттер деңгейін бақылау ұсынылады. Емдеуді бастар алдында тромбоциттер деңгейі <100,000/мм3 болатын емделушілерде препаратты қолдану тәжірибесі жоқ. Емделушіде тромбоцитопенияның 3 немесе одан көп (<50,000/мм3) дәрежесі болса, тромбоциттер саны 1 дәрежеге (≥75,000/мм3) дейін қалпына келгенше препарат тағайындалмайды.

Нейроуыттылығы

Клиникалық зерттеулерде, негізінен, 1 дәрежелі, көбінесе сенсорлы шеткергі нейропатия жағдайлары хабарланған. Шеткергі нейропатияның 3 немесе 4 дәрежесіндегі емделушілерде ауырлық симптомдары ≤2 дәрежеге дейін төмендегенше емді уақытша тоқтатады. Емделушілерді нейроуыттылық белгілері/симптомдарының дамуы тұрғысынан ұдайы бақылау керек.

Экстравазация

Клиникалық зерттеулерде экстравазация аясындағы реакциялар байқалды. Реакциялар, әдетте, жеңіл болды және инфузия кезіндегі эритема, әлсіздік, терінің тітіркенуін, ауыруын немесе ісіп кетуін қамтыды. Бұл реакциялар инфузиядан кейін 24 сағат ішінде жиірек байқалады. Экстравазация кезіндегі арнаулы емдеу әдістері жолға қойылмаған. Тері астында инфильтрат дамуы мүмкін екендіктен препарат енгізілген жерді мұқият бақылау керек.

Жүктілік

Жүкті әйелдердің қатысуымен клиникалық зерттеулер, сондай-ақ репродуктивтік және кейннен білінетін уыттылығына зерттеулер жүргізілмеген.

Трастузумаб, Кадсила препаратының компоненті, жүкті әйелге енгізілгенде эмбрионға зиян тигізуі немесе оның өліп қалуына түрткі болуы мүмкін. Постмаркетингтік кезеңде трастузумаб алған жүкті әйелдерде өкпенің өлімге соқтыратын гипоплазиясымен байланысты олигогидрамнион жағдайлары хабарланған. Жануарларға жүргізілген майтансин (DM1 сияқты, сол майтанзиноидтер класындағы жақын байланысқан химиялық құрылымдық элемент) зерттеулері DM1 зор тератогенді және эмбриоуытты әсерін болжауға мүмкіндік береді.

Жүкті әйелдерге препарат енгізу ұсынылмайды. Жүктілік басталған жағдайда емделуші әйел бұл жөнінде өз емделуші дәрігеріне шұғыл хабарлауы тиіс.

Бала туу жасындағы емделуші әйелдер

Емделуші әйелдерге Кадсила препаратымен емделу кезінде және ем аяқталған соң 7 ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануға кеңес беру керек.

Емшекпен қоректендіру кезеңі

Кадсиланың емшек сүтімен бөлінуі белгісіз. Кадсила препаратымен емдеуді бастар алдында әйелдер бала емізуді тоқтату керек. Емдеу аяқталғаннан кейін 7 ай өткен соң емшекпен қоректендіруді жаңғыртуға болады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың автокөлік және аса қауіпті механизмдер басқару қабілетіне тигізетін әсеріне зерттеулер жүргізілмеген. Аталған қызмет түрлерімен айналысқанда жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігін ескеру керек.

Артық дозалануы

Емделу кезіндегі, негізінен, тромбоцитопениямен байланысты артық дозалану, сондай-ақ бір өліммен аяқталу жағдайлары жөнінде хабарламалар бар. Өліммен аяқталған жағдайда емделуші 6 мг/кг дозада препарат алып, артық дозаланудан соң шамамен 3 апта өткенде қайтыс болған; өлім себебі және Кадсила препаратымен себеп-салдарлы байланысы анықталмаған. Арнайы у қайтарғысы жоқ. Артық дозаланған жағдайда симптоматикалық ем тағайындаумен емделушіні мұқият бақылау керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

100 мг және 160 мг препараттан «flip-off» пластик қақпақты алюминий қалпақшасы және фторлы полимер жабыны бар, бутилкаучук тығынмен тығындалған 1 типті түссіз шыны құтыларға салады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

2 °С-ден 8 °С-ге дейінгі температурада. Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

ДСМ Фармасьютикалс Инк., Гринвилл, АҚШ

DSM Pharmaceuticals Inc., 5900 Martin Luther King Jr Highway Greenville, North Carolina 27834 USA

Тіркеу куәлігінің иесі

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Базель, Швейцария

Қаптаушы

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Кайзераугст, Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg СН-4303 Kaiseraugst, Switzerland

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және фармакологиялық қадағалануына жауап беретін ұйымның мекенжайы:

«Рош Қазақстан» ЖШС

050000, Алматы қ., Қонаев к-сі, 77

«Park View Office Tower» бизнес орталығы, 15 қабат

Тел.: + 7 (727) 321 24 24

Факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

   

 

 
   

 

 

CDS v.5.0, 24 November 2014

Прикрепленные файлы

724953931477976396_ru.doc 132 кб
362868891477977598_kz.doc 190 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники