Кабометикс (Кабозантиниб)

Кабометикс

Кабозантиниб

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 40 мг, 60 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Протеинкиназы ингибиторы. Кабозантиниб.

Код АТX L01ХЕ26

Почечно-клеточный рак

Препарат Кабометикс предназначен в качестве монотерапии для лечения распространённого почечно-клеточного рака:

- у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию;

- у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Препарат Кабометикс в комбинации с ниволумабом предназначен в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака у взрослых пациентов.

Печеночно-клеточный рак

Препарат Кабометикс предназначен в качестве монотерапии для лечения печеночно-клеточного рака у взрослых пациентов, после предшествующей терапии сорафенибом.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Необходимые меры предосторожности при применении

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменение дозы препарата. Побочные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), протеинурию и отклонения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Устранение нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести рекомендуется более тщательное наблюдение за состоянием.

Гепатотоксичность

У пациентов, принимающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминострансферазы (АСТ) и билирубина). Рекомендуется провести анализы для оценки состояния печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и тщательно контролировать во время лечения. Для пациентов с ухудшением биохимических показателей функции печени, которые считаются связанными с лечением кабозантинибом (то есть, когда альтернативная причина не очевидна), следует соблюдать рекомендации по изменению дозы в Таблице 1.

При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, у пациентов с почечно-клеточным раком отмечалась более высокая частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести в сравнении с монотерапией кабозантинибом. Перед началом лечения и периодически в течение всего периода лечения следует контролировать ферменты печени. Необходимо следовать руководствам по лечению для обоих препаратов.

Кабозантиниб выводится преимущественно через печень. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. У более высокой относительной доли пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью B) развилась печеночная энцефалопатия во время терапии кабозантинибом.

Кабометикс не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Печеночная энцефалопатия

В клиническом исследовании у пациентов с печеночно-клеточным раком печеночная энцефалопатия чаще отмечалась в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение баланса электролитов были связаны с приемом кабозантиниба. У пациентов с печеночно-клеточным раком с нарушением функции печени такие не печеночные реакции могут быть провоцирующими факторами для развития печеночной энцефалопатии. Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свищи

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости были одними из наиболее часто встречающихся побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения обезвоживания, электролитного дисбаланса и потери веса следует начать незамедлительное медицинское лечение, включая симптоматическое лечение противорвотными средствами, противодиарейными препаратами или антацидами. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Таблицу 1).

Тромбоэмболия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. В клиническом исследовании у пациентов с печеночно-клеточным раком, принимавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

Кровотечение

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения, иногда с летальным исходом. Пациенты с тяжелым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение.

Аневризмы и расслоения артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертонией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоениям артерии. Пациенты с факторами риска, такими как гипертензия или аневризма в анамнезе, должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом.

Тромбоцитопения

В клиническом исследовании у пациентов с печеночно-клеточным раком отмечались тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и изменять дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении (см. Таблицу 1).

Осложнения заживления раны

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

Артериальная гипертензия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить.

Остеонекроз

При приеме кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Следует проинформировать пациентов о правилах гигиены полости рта. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, вызывающие остеонекроз челюсти, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует отменить у пациентов с остеонекрозом челюсти.

Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия)

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии). При развитии тяжелого ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозой.

Протеинурия

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

Задний обратимый лейкоэнцефалопатический синдром

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. Возможность развития этого синдрома следует рассматривать у любого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса. Лечение кабозантинибом следует отменить у пациентов при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Удлинение QT интервала

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Дисфункция щитовидной железы

Всем пациентам рекомендуется базовая лабораторная оценка функции щитовидной железы. Пациентов с гипотиреозом в анамнезе или гипертиреозом следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом следует тщательно наблюдать за всеми пациентами на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. На протяжении всего лечения кабозантинибом следует периодически контролировать функцию щитовидной железы. Пациентов, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Отклонения от нормы биохимических лабораторных показателей

Увеличенная частота нарушений электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию) была связана с приемом кабозантиниба. Рекомендуется контролировать биохимические параметры во время лечения кабозантинибом и назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой, если это необходимо. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с печеночно-клеточным раком могут быть обусловлены развитием нарушений водно-электролитного баланса. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных отклонений от нормы (см. Таблицу 1).

Индукторы и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение кабозантиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4. Одновременное применение кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом

Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом, транспортной активности P-гликопротеина в системе двунаправленного анализа с использованием MDCK-MDR1-клеток. Таким образом, кабозантиниб может иметь способность увеличивать концентрации совместно вводимых субстратов P-гликопротеина в плазме крови. Пациенты должны быть предупреждены о возможном воздействии при одновременном применении кабозантиниба и субстратов P-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Ингибиторы MRP2

Прием ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. раздел 4.5).

Вспомогательные вещества

Противопоказано лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29 %) и повышало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC увеличивалась на 38 %). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Одновременное применение мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC уменьшалась на 77 %). Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.

Препараты, изменяющие рН желудочного сока

Совместное применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC). Коррекция дозы не требуется при совместном применении препаратов, изменяющих рН желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды), с кабозантинибом.

Ингибиторы MRP2

Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Секвестранты желчных кислот

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные препараты.

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных конрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО).

Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р-гликопротеина (IC50 = 7,0 мкМ), но не является субстратом Р-гликопротеина. В связи с этим, при совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Специальные предупреждения

Почечная недостаточность

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Поченочная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью B). Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у таких пациентов. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С), так как клинический опыт применения у таких пациентов отсутствует.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Имеются ограниченные данные у пациентов с сердечной недостаточностью. Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Во время беременности или лактации

Беременность

Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует использовать во время беременности, только если клиническое состояние женщины не требует лечения кабозантинибом.

Лактация

Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует посоветовать обратиться за консультацией специалиста и рассмотреть вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Кабометикс в качестве монотерапии

Для пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком рекомендуемая доза препарата Кабометикс составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Кабометикс в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака

Рекомендуемая доза препарата Кабометикс составляет 40 мг один раз в день в комбинации с ниволумабом, вводимым внутривенно в дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Лечение препаратом Кабометикс следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Лечение ниволумабом должно продолжаться до прогрессирования заболевания, до развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания

Коррекция лечения

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабометикс (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг ежедневно, а затем до 20 мг в день. При приеме препарата Кабометикс в комбинации с ниволумабом, рекомендуется уменьшить дозу препарата Кабометикс сначала до 20 мг в день, а затем до 20 мг через день (см. рекомендуемую коррекцию лечения в Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата ниволумаб).

Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми.

Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов.

Таблица 1 Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабометикс в случае развития нежелательных реакций

Примечание: Степени токсичности приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии, версия 4.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Специального антидота для лечения передозировки кабозантинибом нет, возможные симптомы передозировки не установлены.

В случае подозрения на передозировку, следует прекратить применение кабозантиниба и обеспечить поддерживающий уход. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю для выявления и оценки любых возможных изменений. При проявлениях, связанных с передозировкой, следует проводить симптоматическую терапию.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

Кабозантиниб в качестве монотерапии

Очень часто:

- анемия, тромбоцитопенияa

- гипотиреозc

- снижение аппетита, гипомагниемияb, гипокалиемияb, гипоальбуминемияb

- дисгевзия, головная боль, головокружение

- повышение артериального давленияe, кровотечение*

- дисфония, диспноэ, кашель

- диарея*, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животеd, диспепсия, боль верхней части живота

- ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), сыпь

- боль в конечностях

- слабость, воспаление слизистой, астения, периферический отёк

- снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови

Часто:

- абсцесс

- нейтропенияa, лимфопенияa

- дегидратация, гипофосфатемияb, гипонатриемияb, гипокальциемияb, гиперкалиемияc, гипербилирубинемияc, гипергликемияc, гипогликемияb

- периферическая нейропатия (включая сенсорную)

- шум в ушах

- тромбоз глубоких вен, венозный тромбоз, артериальный тромбоз

- легочная эмболия

- перфорация желудочно-кишечного тракта*, свищ*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту, дисфагия, глоссодиния

- печеночная энцефалопатия*

- зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос, гиперкератоз

- мышечный спазм, боль в суставах

- протеинурия

- повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы,

повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы, повышение концентрации холестерина в кровиc, повышение концентрации триглицеридов в кровиc

Нечасто:

- судороги

- панкреатит

- холестатический гепатит

- остеонекроз челюсти

- осложнение заживления раныf

Неизвестно:

- нарушение мозгового кровообращения;

- инфаркт миокарда;

- аневризмы и расслоения артерии;

Следующие термины были объединены для получения соответствующей частотной категоризации:

a Пониженные гематологические параметры: лимфопения и снижение количества лимфоцитов; нейтропения и снижение количества нейтрофилов; тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

b Пониженные биохимические параметры: гипоальбуминемия и снижение альбумина в крови; гипокальциемия и снижение кальция в крови; гипогликемия и снижение глюкозы в крови; гипокалиемия и снижение калия в крови; гипомагниемия и снижение магния в крови; гипонатриемия и снижение натрия в крови; гипофосфатемия и снижение фосфатов в крови.

с Повышенные биохимические параметры: повышение холестерина в крови и гиперхолестеринемия; гипербилирубинемия и повышение билирубина в крови; гипергликемия и повышение глюкозы в крови; гипотиреоз и повышение тиреотропного гормона в крови; гиперкалиемия и повышение калия в крови; повышение триглицеридов в крови и гипертриглицеридемия.

d Боль в животе, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота

e Повышение артериального давления и повышение кровяного давления

f Нарушение заживления тканей и местные постоперационные осложнения

Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом

Очень часто:

- инфекция верхних дыхательных путей;

- гипотиреоз, гипертиреоз;

- снижение аппетита;

- дисгевзия, головокружение, головная боль;

- повышение артериального давления;

- дисфония, диспноэ, кашель;

- диарея, рвота, тошнота, запор, стоматит, боль в животе, диспепсия;

- ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), сыпьс, зуд;

- скелетно-мышечная больd, боль в суставах, мышечный спазм;

- протеинурия;

- слабость, лихорадка, отёк;

- повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, лимфопения, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, тромбоцитопения, повышение концентрации креатинина в крови, анемия, лейкопения, гиперкалиемия, нейтропения, гиперкальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, повышение общего билирубина, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела

Часто:

- пневмония;

- эозинофилия;

- гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию)

- недостаточность коры надпочечников

- дегидратация;

- периферическая нейропатия;

- шум в ушах;

- сухость глаза, нечёткость зрения;

- мерцательная аритмия, тахикардия;

- тромбозa

- пневмонит, легочная эмболия, кровотечение из носа, плевральный выпот;

- колит, гастрит, боль в ротовой полости, сухость во рту, геморрой;

- гепатит;

- алопеция, сухость кожи, эритема, изменение цвета волос;

- артрит;

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;

- боль, боль в груди;

- повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови

Нечасто:

- реакция гиперчувствительности, связанная с инфузией;

- гипофизит, тиреоидит;

- аутоиммунный энцефалит, синдром Гийена - Барре, миастенический синдром;

- увеит;

- миокардит;

- панкреатит, перфорация тонкого кишечникаb, глоссодиния;

- псориаз, крапивница;

- миопатия, остеонекроз челюсти, свищ;

- нефрит

Частота нежелательных реакций, представленная в таблице 3, не может быть полностью связана с терапией кабозантинибом, а может также включать вклад основного заболевания или ниволумаба, используемого в комбинации.

а Тромбоз - это сложный термин, который включает тромбоз воротной вены, тромбоз легочной вены, легочный тромбоз, тромбоз аорты, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз подвздошной вены, тромбоз полой вены, венозный тромбоз, тромбоз вен конечностей.

b О летальных случаях было сообщено

с Сыпь - это сложный термин, который включает дерматит, акнеформный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и медикаментозную сыпь.

d Скелетно-мышечная боль - это сложный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике.

e Частота лабораторных показателей – отражает долю пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем при лабораторных измерениях, за исключением снижения массы тела, повышения концентрации холестерина в крови и повышения концентрации триглицеридов в крови

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Состав на 1 таблетку:

20 мг

активное вещество – кабозантиниба (S)-малата в пересчете на кабозантиниб 20 мг - 25,34 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH-102) 31,08 мг, лактоза безводная (60М) 15,54 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 2,400 мг, натрия кроскармеллоза 4,800 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,2400 мг, магния стеарат 0,6000 мг, Опадрай® желтый (03K92254) 3,200 мг.

40 мг

активное вещество – кабозантиниба (S)-малата в пересчете на кабозантиниб 40 мг - 50,69 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-102) 62,16 мг, лактоза безводная (60М) 31,07 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 4,800 мг, кроскармеллоза натрия 9,600 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,4800 мг, магния стеарат 1,200 мг, Опадрай® желтый (03K92254) 6,400 мг.

60 мг

активное вещество – кабозантиниба (S)-малата в пересчете на кабозантиниб 60 мг - 76,03 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-102) 93,24 мг, лактоза безводная (60М) 46,61 мг, гидроксипропилцеллюлоза (EXF) 7,200 мг, кроскармеллоза натрия 14,40 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,7200 мг, магния стеарат 1,800 мг, Опадрай® желтый (03K92254) 9,600 мг.

Состав Опадрай® желтый (03K92254): гипромеллоза (НРМС) 2910 , титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид желтый (Е172).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглой формы, с маркировкой «ХL» на одной стороне и «20» на другой стороне (для дозировки 20 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, треугольной формы, с маркировкой «ХL» на одной стороне и «40» на другой стороне (для дозировки 40 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, с маркировкой «ХL» на одной стороне и «60» на другой стороне (для дозировки 60 мг).

По 30 таблеток вместе с силикагелем (3 контейнера с силикагелем по 1 г каждый) и полиэфирным волокном во флакон из полиэтилена высокой плотности. 1 флакон с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту

Патеон Инк.

2100 Синтекс Корт, Миссиссога, Онтарио, Канада L5N 7K9

Тел: +33158335000

Факс: +33158335003

www.ipsen.com

Держатель регистрационного удостоверения

Ипсен Фарма

Набережная Жорж Горз, 65, Булонь-Бийянкур, F-92100 Франция

Тел: +33158335000

Факс: +33158335003

www.ipsen.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Ипсен Фарма Казахстан»,

050040, г. Алматы, ул. Байзакова, 280, н.п.15к,

Т/ф: +7 (727) 2646448

Тел: +7701 309 43 73

pharmacovigilance.kazakhstan@ipsen.com