Исентресс (400 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Исентресс

Международное непатентованное название

Ралтегравир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – ралтегравира калия 434.4 мг (эквивалентно 400 мг ралтегравира),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат (безводный), гипромеллоза 2208, полоксамер 407, натрия стеарилфумарат, магния стеарат,

состав пленочной оболочки Опадрай® II Серый 85F97553: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа (III) оксид черный (E172).

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой «227» и оттиском логотипа («MSD») на одной стороне и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты системного действия. Противовирусные препараты прочие. Ралтегравир

Код АТХ J05AX08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. У здоровых добровольцев при разовом пероральном приеме препарата натощак, ралтегравир быстро всасывается, с достижением максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 3 часа (tmax). Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmax увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Одно исследование показало, что в диапазоне доз от 100 до 1600 мг показатель C12ч увеличивается ниже пропорционального, хотя в другом исследовании этот показатель менялся пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг. У пациентов изменения концентрации пропорционально дозе не установлены.

При режиме применения препарата 2 раза/сут фармакокинетическое равновесное состояние достигается быстро в течение приблизительно первых 2 суток лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют об отсутствии или минимальной кумуляции препарата, а значение С12ч – о незначительной кумуляции препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать независимо от приема пищи. В базисных исследованиях безопасности и эффективности у ВИЧ-инфицированных пациентов ралтегравир принимали независимо от приема пищи. При многократном применении ралтегравира после приема пищи, содержащей умеренное количество жиров, изменения показателя AUC ралтегравира были незначительными. По сравнению с приемом натощак увеличение составило 13 %. При приеме ралтегравира после пищи, содержащей умеренное количество жиров, показатель С12ч был выше на 66 %, а Cmax на 5 %, по сравнению с приемом натощак. При применении ралтегравира после приема пищи с высоким содержанием жиров, AUC и Cmax увеличивались приблизительно в 2 раза, а С12ч повышался в 4.1 раза. При применении ралтегравира после приема пищи с низким содержанием жиров AUC и Cmax снижались приблизительно на 46 % и 52 %, соответственно. Показатель С12ч оставался неизмененным. Прием пищи усиливает фармакокинетическую изменчивость по сравнению с применением препарата натощак.

В общем, наблюдалась существенная изменчивость в фармакокинетике ралтегравира. В клинических исследованиях коэффициент вариации (КВ) показателя С12ч между пациентами составлял 212 %, а индивидуальный КВ – 122 %. Причины изменчивости могут включать отличия применения в зависимости от приема пищи и сопутствующих препаратов.

Распределение. Ралтегравир приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

В двух исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза/сут, препарат определялся в цереброспинальной жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в цереброспинальной жидкости составляла 5.8 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в цереброспинальной жидкости составляла 3 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения приблизительно в 3-6 раз ниже, чем свободная фракция ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение. Видимый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения (приблизительно 1 час), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь ралтегравир выводится через кишечник (51 %) и почки (32 %). В кале обнаруживается только ралтегравир – продукт гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь. В моче определяются ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в пропорциях, составляющих примерно 9 % и 23 % от введенной дозы, в то время как в плазме крови 70 % составляет ралтегравир, а 30 % - ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и кДНК-выраженные уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1A1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Такие данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является УДФ-ГТ1A1-опосредованная глюкуронидация.

Полиморфизм уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ1A1). При сравнении данных 30 исследуемых взрослых пациентов с генотипом *28/*28 и 27 взрослых пациентов с не мутантным типом генотипа вируса ВИЧ-1, средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составлял 1.41, а средний геометрический показатель С12ч составлял 1.91. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов со сниженной активностью уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), обусловленной генетическим полиморфизмом.

Отдельные группы пациентов

Дети. Исходя из данных исследования по сравнению лекарственных форм, проводившегося с участием здоровых взрослых добровольцев, жевательные таблетки обладали более высокой биодоступностью по сравнению с таблетками по 400 мг. В этом исследовании применение жевательных таблеток во время приема пищи с высоким содержанием жиров приводило, в среднем, к 6 %-ному снижению показателя AUC, 62 %-ному снижению Cmax и 188 %-ному повышению C12ч по сравнению с применением натощак. Применение жевательных таблеток во время приема пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику ралтегравира в клинически значимой степени, поэтому жевательные таблетки можно применять вне зависимости от приема пищи. Влияние приема пищи на фармакокинетику ралтегравира в форме суспензии для приема внутрь не изучалось. В Таблице 1 представлены фармакокинетические показатели при применении таблеток 400 мг, жевательных таблеток и суспензии для приема внутрь.

Таблица 1. Показатели фармакокинетики ралтегравира в исследовании IMPAACT P1066

Фармакокинетика ралтегравира 400 мг у детей в возрасте до 4 недель не изучена.

Пациенты пожилого возраста. Клинически значимых особенностей фармакокинетики ралтегравира у лиц пожилого возраста не обнаружено. В исследовании приняли участие пациенты в возрасте от 19 до 71 года, некоторые из которых были старше 65 лет (n=8).

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ). Отсутствуют значимые фармакокинетические отличия в зависимости от пола, расы или ИМТ.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизмененного препарата играет незначительную роль в выведении препарата. Нет клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и здоровых людей. Поскольку степень выведения ралтегравира при диализе неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Ралтегравир выводится, главным образом, путем глюкуронидации в печени. Клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и здоровых людей не обнаружено. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику ралтегравира не изучалось.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ралтегравир является ингибитором переноса цепи интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы – ВИЧ-кодированного фермента, который необходим для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина. ВИЧ-геномы, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждение последующего размножения вирусной инфекции.

Антивирусная активность in vitro. При значениях плазменных концентраций 31±20 нмоль ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95 % (ПК95- 95 % подавляющая концентрация) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, которые были инфицированы адаптированными к культурам клеток H9ІІІВ ВИЧ-1 по сравнению с вирус-неинфицированной культурой клеток. Кроме этого, ралтегравир подавляет репликацию вируса в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-не-B подтипов и штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы. В тесте разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подгруппы 5-не-В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями IC50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность. Большинство устойчивых к ралтегравиру штаммов вируса имеют две и более мутации в геноме. Чаще всего происходили характерные мутации в 155 аминокислотной позиции (N155 изменялась на Н), в 148 позиции (Q148 изменялась на H, K или R) или в 143 позиции (Y143 изменялась на H, C или R) одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы (например, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Эти мутации приводят к снижению чувствительности вируса к ралтегравиру, что в сочетании с другими мутациями приводит к еще большему снижению чувствительности к ралтегравиру. Низкая исходная вирусная нагрузка и терапия комбинацией ралтегравира с другими антиретровирусными препаратами (АРВП) снижают вероятность развития резистентности. Мутации, вызывающие резистентность к ралтегравиру, обычно также способствуют развитию резистентности к молекулярным цепочкам интегразы элвитегравира. Мутации в 143 позиции приводят к развитию более высокой резистентности к ралтегравиру, тогда как мутации E92Q приводят к большей устойчивости к элвитегравиру. Штаммы вируса, имеющие мутации в 148 позиции, вместе с одной или несколькими другими мутациями, способствующими развитию устойчивости к ралтегравиру, также могут влиять на развитие резистентности к долутегравиру.

Показания к применению

• лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей с 6 лет

Способ применения и дозы

Для приема внутрь. Таблетки Исентресс 400 мг рекомендованы для приема внутрь независимо от приема пищи. Таблетки не разжевывать, не измельчать и не делить на части в связи с возможностью изменений фармакокинетического профиля.

Лечение должен проводить специалист, опытный в терапии ВИЧ-инфекции.

Исентресс следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (АРВП).

Взрослые. Рекомендованная доза Исентресса составляет 400 мг (1 таблетка) 2 раза/сут.

Дети и подростки. Рекомендованная доза для подростков с 12 лет и старше и детей с 6-11 лет с массой тела не менее 25 кг составляет 400 мг 2 раза/сут.

Эффективность и безопасность ралтегравира 400 мг у детей младше 6 лет и с массой тела менее 25 кг не была установлена. Следовательно, данную лекарственную форму нельзя применять у детей младше 6 лет с массой тела менее 25 кг.

Пациенты пожилого возраста. Очень мало информации относительно применения ралтегравира у пациентов пожилого возраста, поэтому Исентресс следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не установлены, поэтому назначать Исентресс у данных пациентов следует с осторожностью.

Побочные действия

Побочные реакции, связанные с применением Исентресса (одного или в комбинации с другими АРВП), распределены согласно частоте их возникновения. Частота определена как часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Часто

• снижение аппетита, астения, усталость, лихорадка, сыпь

• необычные сны, бессонница, кошмарные сновидения, необычное поведение, депрессия

• головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность, вертиго

• вздутие живота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия

• повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), атипичные лимфоциты, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня липазы, повышение уровня панкреатической амилазы в крови

Нечасто

• генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий герпес, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних отделов респираторного тракта

• папилломы кожи

• анемия, железодефицитная анемия, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения

• синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность

• кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушения распределения жировой ткани

• ментальные нарушения, попытка суицида, беспокойство, спутанность сознания, подавленное настроение, глубокая депрессия, интрасомнические расстройства, изменение настроения, паническая атака, расстройства сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психическим заболеванием в анамнезе)

• амнезия, синдром запястного канала, когнитивные нарушения, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, ухудшение памяти, мигрень, периферическая нейропатия, полинейропатия, парестезия, сонливость, распирающая головная боль, тремор, нарушения качества сна

• нарушения зрения

• звон в ушах

• пальпитация, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы, приливы жара, артериальная гипертензия

• дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа

• гастрит, абдоминальный дискомфорт, боль в верхнем отделе брюшной полости, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в аноректальной области, запор, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, дисфагия, острый панкреатит, пептическая язва, ректальное кровотечение

• гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность

• акне, алопеция, акнеподобный дерматит, сухость кожи, эритема, синдром липодистрофии лица (истощение подкожной клетчатки), гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, почесуха, зуд, генерализованный зуд, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, поражение кожи, крапивница, ксеродермия, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз

• артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз

• почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит

• эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы

• дискомфорт в области грудной клетки, озноб, отек лица, периферические отеки, боль, увеличение толщины жировой ткани, ощущение беспокойства, недомогание, поражение подчелюстной слюнной железы

• снижение абсолютного количества нейтрофилов, повышение уровня щелочной фосфатазы, снижение уровня альбуминов в крови, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня остаточного азота мочевины в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня глюкозы в крови натощак, наличие глюкозы в моче, повышение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение показателя международного нормализованного отношения, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, снижение количества тромбоцитов, положительный тест мочи на эритроциты, увеличение окружности талии, увеличение массы тела, снижение количества лейкоцитов в крови

• непреднамеренная передозировка

Постмаркетинговый опыт

• тромбоцитопения, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психическим заболеванием в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, рабдомиолиз

Описание некоторых побочных реакций. Отмечались случаи злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс с другими антиретровирусными препаратами. Характеристика и частота их соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований был одинаков как для принимавших Исентресс, так и в группах препаратов сравнения.

У пациентов, принимавших Исентресс, наблюдались отклонения концентрации креатинкиназы II-IV степени. Возможно развитие миопатии и рабдомиолиза, поэтому препарат следует назначать с осторожностью у пациентов с анамнезом миопатии и рабдомиолиза или при наличии предрасполагающих факторов, включая применение других препаратов, вызывающих данные заболевания.

Возможно развитие остеонекроза, особенно при наличии факторов риска, прогрессировании ВИЧ-инфекции, или длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), хотя частота уровня заболеваемости неизвестна.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой степенью иммунной недостаточности на начало комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут развиться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные инфекции. Имеются сведения о развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса. Время начала данных заболеваний варьирует и они могут возникнуть и через несколько месяцев после начала терапии Исентрессом.

Следующие побочные эффекты хотя бы 1 раз имели выраженное клиническое течение: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психические расстройства, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, непреднамеренная передозировка.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших APT, сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при использовании комбинации Исентресс+дарунавир, чем при использовании данных препаратов по отдельности. Связанная с приемом препарата сыпь отмечалась в указанных группах со схожей частотой. Сыпь, наблюдавшаяся в клинических исследованиях, характеризовалась умеренной или средней выраженностью и не являлась причиной прекращения терапии.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С. В клинических исследованиях приняли участие пациенты, с хроническим гепатитом В и/или С и исходными показателями функций печени, не превышающими верхнюю границу нормы в 5 раз. Профиль безопасности ралтегравира у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита В и/или С сопоставим с таковым у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и/или С, хотя частота повышения активности АЛТ и АСТ была несколько выше в подгруппе с сопутствующим гепатитом В и/или гепатитом С в обеих группах лечения.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 18 лет. Применение ралтегравира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (АРВП) изучалось у 126 ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков в возрасте 2-18 лет, которые ранее уже получали лечение АРВП (исследование IMPAACT P1066). 96 из 126 пациентов получали Исентресс в рекомендованной дозе. У этих 96 детей и подростков частота, тип и тяжесть побочных реакций, связанных с применением препарата, на 48-й неделе были сопоставимы с показателями у взрослых. У одного пациента в связи с применением препарата наблюдалась психомоторная гиперреактивность 3-й степени тяжести, неадекватное поведение и бессонница. У другого пациента было отмечено развитие аллергической сыпи 2 степени тяжести. Имеются сведения об изменениях лабораторных показателей, которые были зарегистрированы у одного пациента, увеличение АСТ (4‑й степени) и АЛТ (3-й степени).

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата

• беременность и период лактации

• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом ферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не индуцирует CYP3A4, и не ингибирует транспорт, опосредствованный Р-гликопротеином. Исходя из этих данных, не ожидается, что Исентресс будет влиять на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Исследования in vitro и in vivo установили, что ралтегравир выводится, преимущественно, путем метаболизма через УДФ1A1-опосредованную глюкуронидацию. Хотя in vitro исследования показывают, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) 1A1 и 2B7, в одном клиническом исследовании было сделано предположение, что некоторая степень ингибирования УДФ1A1 может иметь место in vivo, принимая во внимание эффекты, которые наблюдались во время глюкуронидации билирубина. Однако маловероятно, что частота колебаний этого эффекта приведет к клинически важным взаимодействиям с другими препаратами.

Существенная индивидуальная и межсубъектная вариабельность наблюдалась в отношении фармакокинетики ралтегравира. Следующая информация о взаимодействиях с другими препаратами основывается на средних геометрических показателях; поэтому невозможно предусмотреть точный эффект у каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других препаратов. В исследованиях взаимодействий ралтегравир не оказывал клинически значащего влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира. Совместное применение Исентресса с дарунавиром приводит к умеренному снижению показателей фармакокинетики дарунавира. Механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме крови не является клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира. Поскольку ралтегравир метаболизируется, преимущественно, посредством УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью назначать одновременно Исентресс и сильные индукторы УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса у взрослых в 2 раза. Нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по одновременному применению Исентресса с рифампицином у пациентов в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных индукторов ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества (таких, как фенитоин и фенобарбитал), на УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, препараты зверобоя, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами Исентресса.

При одновременном применении Исентресса с препаратами, которые являются мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром), могут повышаться уровни ралтегравира в плазме крови. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) также могут повышать уровни ралтегравира в плазме крови, но менее выраженно, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может повышать уровни ралтегравира в плазме крови, механизм этого эффекта неизвестен. В клинических исследованиях большое количество пациентов применяли атазанавир и/или тенофовир (оба препарата приводят к повышению уровней ралтегравира в плазме крови) в оптимизированных основных схемах лечения. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, которые применяли атазанавир и/или тенофовир, был подобным профилю безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты, поэтому нет необходимости в коррекции дозы.

Совместное применение Исентресса с антацидными препаратами, содержащими двухвалентные катионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира при хелатировании, что приводит к снижению уровня ралтегравира в плазме крови. Применение антацидных препаратов, содержащих алюминий и магний в течение 6 часов после применения Исентресса значительно снижает уровень ралтегравира в плазме крови. Следовательно, одновременное применение Исентресса и антацидов, содержащих алюминий и/или магний, не рекомендовано. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает уровень ралтегравира в плазме крови; однако, это взаимодействие не считается клинически значимым. Следовательно, при одновременном применении Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не нужна.

Одновременное применение Исентресса с препаратами, которые повышают рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может усиливать абсорбцию ралтегравира и приводить к повышению уровней ралтегравира в плазме крови. В исследованиях Фазы III профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы или антагонисты Н2-рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности у пациентов, не применявших данные препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонной помпы или антагонистов Н2-рецепторов.

Все исследования взаимодействий проводились с участием взрослых пациентов.

Данные по фармакокинетическому взаимодействию у взрослых пациентов Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавир и ритонавир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Типранавир и ритонавир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Этравирин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или этравирина.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или тенофовира дизопроксил фумарата.

Ингибиторы ССR5

Маравирок. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или маравирока.

Антивирусные препараты против гепатита С

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (NS3/4A)

Боцепревир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или боцепревира.

Противомикробные препараты

Рифампицин. Рифампицин снижает уровни Исентресса в плазме крови. Если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса в 2 раза.

Седативные препараты

Мидазолам. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или мидазолама. Ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами CYP3A4.

Антациды, содержащие катионы металлов

Алюминий и магнийсодержащие антациды. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими двухвалентные катионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению уровня ралтегравира в плазме крови. По этой причине не рекомендовано применять Исентресс одновременно с антацидами, содержащими алюминий и/или магний.

Антациды, содержащие кальция карбонат. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

H2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы

Омепразол. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Фамотидин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол и норэлгестромин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена или прогестерона).

Опиоидные аналгетики

Метадон. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или метадона.

Особые указания

Пациента следует проинформировать о том, что применяемая антиретровирусная терапия (АРВТ) не вылечивает ВИЧ и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь или при половом контакте. Несмотря на то, что было доказано эффективное подавление вируса при АРВТ, что существенно уменьшает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Во время лечения следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Как правило, наблюдается выраженная изменчивость фармакокинетических свойств ралтегравира – как индивидуальная, так и межсубъектная.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности. Поэтому по возможности ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами (АРВП), чтобы минимизировать возможность отсутствия вирусологического ответа и развития резистентности.

Относительно пациентов, которым раньше не проводилось лечение, очень мало данных из клинических исследований о применении ралтегравира в комбинации с двумя нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальное мышление и поведение, особенно у пациентов с анамнезом депрессии и психического заболевания. Следует придерживаться мер предосторожности при лечении пациентов с подобным анамнезом.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, наблюдалось повышение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), поэтому у них следует проводить мониторинг согласно стандартной практике. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о временной приостановке или прекращении лечения. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают лечение КАРТ, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ заболеванием и/или при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны знать, что следует обратиться к врачу, если возникает болезненность или боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов, с тяжелой иммунной недостаточностью вначале проведения КАРТ, может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которая приводит к тяжелому клиническому состоянию или к обострению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала терапии КАРТ. Соответствующими примерами являются: цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (предшествующее название Pneumocystis carnii). Необходимо оценить все симптомы воспалительных реакций и, если необходимо, провести лечение.

Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса) в условиях восстановления иммунной системы. Имеются данные о поздней манифестации заболевания, которое могло проявиться через много месяцев после начала терапии.

Антациды. Одновременное применение Исентресса с алюминий- и магнийсодержащими антацидами приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендовано.

Рифампицин. Следует с осторожностью назначать Исентресс одновременно с сильными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако, если одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, у взрослых пациентов следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса в 2 раза. Нет данных, чтобы дать рекомендации относительно одновременного применения Исентресса и рифампицина у пациентов в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с предрасполагающими факторами, такими как применение препаратов, которые приводят к развитию вышеуказанных состояний.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности. Тяжелые, потенциально опасные для жизни, фатальные кожные реакции наблюдались у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими препаратами, вызывающими подобные реакции. Эти реакции включают случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также были сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, конституционными изменениями, а иногда и дисфункцией органов, в том числе печеночной недостаточностью. Необходимо немедленно прекратить прием Исентресса или других препаратов, возможно вызвавших такие реакции, если возникают признаки и симптомы тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, тяжелой сыпью или сыпью, сопровождающейся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, отеком Квинке). Клиническое состояние, включая уровень аминотрансфераз, следует контролировать, и, в случае необходимости, начинать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими препаратами, вызывающими подобные реакции, после появления тяжелой сыпи может привести к опасным для жизни реакциям.

Кожная сыпь. В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших лечение, сыпь (независимо от причинной связи) чаще возникала при применении схемы лечения Исентресс+дарунавир, чем у пациентов, получавших Исентресс без дарунавира или дарунавир без Исентресса.

Лактоза. Исентресс, таблетки 400 мг содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя применять этот препарат.

Применение в педиатрии. Препарат Исентресс, таблетки покрытые пленочной оболочкой 400 мг, предназначен для применения у детей старше 6 лет при массе тела не менее 25 кг. Для детей старше 2 лет при массе тела более 11 кг применяется препарат Исентресс в форме жевательных таблеток 25 мг и 100 мг.

Беременность и период лактации

Нет соответствующих данных о применении ралтегравира у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Исентресс не должен применяться в период беременности. Не следует применять Исентресс в период беременности. При рассмотрении вопроса о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание клинический опыт лечения беременных и результаты исследований на животных, с целью определения безопасности для плода. Неизвестно, секретируется ли ралтегравир в грудное молоко у человека. В период применения Исентресса кормление грудью не рекомендовано. Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние Исентресса на способность управлять транспортом и потенциально опасными механизмами не изучено. Следует учитывать возможность головокружения при лечении комбинациями, включающими Исентресс. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортом и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс не выявлено.

Лечение: в случае передозировки рекомендованы стандартные меры: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клиническое наблюдение, включая ЭКГ-мониторинг, поддерживающая терапия (при необходимости). Следует учитывать, что ралтегравир, который применяется в клинической практике, представлен в виде калиевой соли. Эффективность диализа при передозировке не установлена.

Форма выпуска и упаковка

По 60 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой, снабженной защитой от вскрытия детьми и контейнером с силикагелем.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Сингапуре), Сингапур.

Упаковщик

Мерк Шарп и Доум Б.В., Хаарлем, Нидерланды.

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании «Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ» в Казахстане

г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 5 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dрoссіs2@mеrck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

WPC-MK0518-MF-052015&ISENTRESS-H-C-0860-N-051-PI-en-CRT