Иринотекан медак (20 мг/мл по 15 мл)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Иринотекан медак

Халықаралық патенттелмеген атауы

Иринотекан

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 20 мг/мл концентрат

Құрамы

1 мл препараттың құрамында:

белсенді зат: 20.00 мг иринотекан гидрохлориді тригидраты,

17.33 мг иринотеканға баламалы,

қосымша заттар: сүт қышқылы, натрий гидроксиді (рН түзету үшін), сорбитол, инъекцияға арналған су.

Сипаттамасы

Сары түсті мөлдір ерітінді

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Иринотекан

АТХ коды L01XX19

 

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Препаратты 3 апта сайын 100-750 мг/м² 30-минуттық көктамырішілік инфузия түрінде қолдану режимін пайдаланған 60 пациент қатысқан I фаза зерттеуінде иринотеканның екі фазалы немесе үш фазалы шығарылу бейіні көрсетілді. Қан плазмасынан орташа клиренсі 15 л/сағ./м², ал таралу көлемі тепе-тең жағдайда (Vss) 157 л/м² құрады. Үш фазалық үлгісінің бірінші фазасында қан плазмасынан орташа жартылай шығарылу кезеңі 12 минут, екінші фазасында 2,5 сағат, ал соңғы фазасының жартылай шығарылу кезеңі 14,2 сағат құрады. Орташа соңғы 13,8 сағат жартылай шығарылу кезеңімен SN-38 шығарылуының екі фазалық бейіні көрсетілді. Ұсынылған 350 мг/м² доза инфузиясының соңында қан плазмасындағы иринотекан мен SN-38 орташа ең жоғары концентрациялары, тиісінше, 7,7 мкг/мл және 56 нг/мл құрады, ал қисық астындағы ауданының (AUC) орташа мәндері, тиісінше, 34 мкг·сағ./мл және 451 нг·сағ./мл құрады. Әдетте, SN-38 үшін фармакокинетикалық параметрлерінің елеулі жекеше аралық өзгергіштігі білінеді.

II фаза зерттеулерінде әртүрлі дозаларда және әр алуан сызбаларға сай ем алған тік және тоқ ішектің метастазды обырына шалдыққан 148 пациенттің қатысуымен қауымдық фармакокинетикалық талдау жасалды. Үш камералы үлгіде бағаланған фармакокинетикалық параметрлер I фаза зерттеулерінде байқалғандарына ұқсас болды. Барлық зерттеулерде иринотекан және SN-38 экспозициясының алынған иринотекан дозасына пропорционал артуы көрсетілді; олардың фармакокинетикасы алдыңғы циклдар санына және қолдану режиміне байланысты емес.

Іn vitro қан плазмасы ақуыздарымен иринотекан және SN-38 байланысуы, тиісінше, 65% және 95% құрады.

14C-таңбалы дәрілік препараттың салмақ теңгерімі мен метаболизмінің зерттеулерінде көктамыр ішіне енгізілген иринотекан дозасының 50%-дан астамының өзгеріссіз дәрілік препарат түрінде шығарылатыны, 33% нәжіспен, ең алдымен, өтпен, сондай-ақ 22% несеппен шығарылуы көрсетілді.

Екі метаболизм жолының әрқайсысы арқылы, кем дегенде, 12% доза шығарылады:

Карбоксилэстеразамен белсенді SN-38 метаболитіне гидролиздену. SN-38, ең алдымен, глюкурондану жолымен, ал артынан өтпен және несеппен шығарылу арқылы (иринотекан дозасының 0,5%-дан азы) шығарылады. Ізінше SN-38 глюкурониді, ықтималды түрде, ішекте гидролизге ұшырайды.

APC (аминопентан қышқылы туындысы) және NPC (бастапқы амин туындысы) түзілуімен пиперидин сыртқы сақинасының ашылуына алып келетін P450 3A цитохромы ферменттеріне байланысты тотығу.

Қан плазмасындағы өзгермеген иринотекан концентрациясы ауқымды, оның қатарында APC, SN-38 глюкурониді және SN-38 бар. Тек SN-38 елеулі цитоуытты белсенділікке ие.

ЖҚШ 1,5-3 есе жоғары билирубинемиясы бар пациенттерде иринотекан клиренсі шамамен 40% төмен. Аталған пациенттерде 200 мг/м² дозада иринотекан қолдану бауыр параметрлері қалыпты пациенттерде препаратты 350 мг/м² дозада қолдану кезіндегісімен салыстырылатын қан плазмасындағы дәрілік препарат экспозициясына алып келеді.

Фармакодинамикасы

Иринотекан камптотециннің жартылай синтетикалық туындысы болып табылады. Бұл ДНҚ-топоизомера І спецификалық тежегіші ретінде әсер ететін ісікке қарсы дәрі. Карбоксилэстеразамен тіндердің көпшілігінде, анықталуы бойынша, тазартылған I топоизомеразадағы иринотеканнан белсендірек және тышқан мен адам жасушаларының бірнеше желісіне қатысты иринотеканнан өте цитоуытты болатын SN‑38 дейін метаболизденеді. SN‑38 немесе иринотеканмен ДНҚ-топоизомераза I тежелісі ДНҚ репликациялық айрығын бөгейтін және цитоуыттылыққа жауап беретін ДНҚ бір тізбекті зақымдануын индукциялайды. Осы цитоуытты әсердің уақытқа тәуелді және S фазасына спецификалы екені анықталған.

In vitro SN‑38 және иринотеканның елеулі дәрежеде көп түрлі дәрілік төзімділігі (КДТ) бар P‑гликопротеинмен танылатыны және доксорубицин мен винбластинге төзімді жасуша желілеріне қатысты цитоуытты қасиеттерін танытатыны көрсетілмеген.

Оның үстіне, иринотекан тышқандардағы ісік үлгілеріне қатысты (P03 ұйқы безінің ағысты аденокарциномасы, MA16/C сүт безі аденокарциномасы, C38 және C51 тоқ ішек аденокарциномасы) және адам ксенотрансплантаттарына қатысты (Co‑4 тоқ ішек аденокарциномасы, Mx‑1 сүт безі аденокарциномасы, ST‑15 және SC‑16 асқазан аденокарциномасы) in vivo кең ауқымды ісікке қарсы белсенділік иеленеді. Иринотекан КДТ-мен Р-гликопротеинді экспрессиялайтын ісіктерге (P388 винкристин мен доксорубицинге төзімді лейкоздар) қатысты да белсенді.

Ісікке қарсы белсенділігіне қарамастан, иринотеканның өте маңызды фармакологиялық әсері ацетилхолинэстеразаны бәсеңдету болып табылады.

Қолданылуы

Иринотекан медак жайылған колоректальді обыры бар пациенттерді емдеуге көрсетілімді:

- 5-фторурацил қамтылатын емдеу режимінің тиімділігі болмаған пациенттердегі монотерапия режимінде

- жайылу үдерісін емдеу үшін бұрын химиялық ем алмаған пациенттерде

5- фторурацилмен және фолиний қышқылымен біріктірілімде

- иринотекан қамтылатын цитоуытты ем тиімсіздігінен кейін эпидермалық өсу факторының рецепторы (ЭӨФР) экспрессиялайтын метастазды колоректальді обыры бар пациенттерде цетуксимабпен біріктіріп емдеуге көрсетілген

- тоқ ішек немесе тік ішектің метастазды карциномасы бар пациенттерді емдеу кезінде бірінші желідегі ем ретінде 5-фторурацилмен, фолиний қышқылымен және бевацизумабпен біріктірілімде көрсетілген

Қолдану тәсілі және дозалары

Тек ересек пациенттер үшін. Иринотекан медак препаратын сұйылтудан соң инфузияға арналған ерітінді шеткері немесе орталық көктамырға енгізіледі.

Ұсынылатын дозалануы

Монотерапия ретінде (бұрын ем алған пациенттер үшін):

Ұсынылатын Иринотекан медак дозасы әр 3 апта сайын 30-дан 90 минутқа дейінгі көктамырішілік инфузия түрінде 350 мг/м2 құрайды.

Біріктірілген ем ретінде (бұрын ем алмаған пациенттер үшін):

5-фторурацилмен (5-ФУ) және фолиний қышқылымен (ФҚ) біріктірілген Иринотекан медак қауіпсіздігі мен тиімділігі келесі кестеге сай бағаланды.

Иринотеканға қоса 5-ФУ/ФҚ екі аптада бір рет

Ұсынылатын Иринотекан медак дозасы фолиний қышқылы мен 5-фторурацил инфузиясына ұласатын 30-дан 90 минутқа дейінгі көктамырішілік инфузия түрінде екі аптада бір рет 180 мг/м2 құрайды.

Иринотекан медакпен бір мезгілде қолданылатын цетуксимаб қолдану тәсілі мен дозасын осы дәрілік препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз. Әдетте, Иринотекан медактың құрамында иринотекан бар алдыңғы режимнің соңғы циклдарындағы сияқты дозасы пайдаланылады. Иринотекан медакты цетуксимаб инфузиясы аяқталған соң 1 сағат өтуден ерте енгізуге болмайды.

Бевацизумабтың қолдану тәсілі және дозалары бевацизумаб қолдану жөніндегі нұсқаулықта препараттың қысқаша сипаттамасында берілген.

Дозаны түзету

Иринотекан медак барлық жағымсыз құбылыстар NCI-CTC шкаласы бойынша 0 немесе 1 көрсеткішіне дейін тиісінше басылған соң (Ұлттық обыр институтының жалпы уыттылық критерийлері), сондай-ақ еммен байланысты диарея толық жойылғаннан кейін қолданылу керек.

Келесі инфузиялық емнің басында Иринотекан медак пен 5-ФУ дозасы, егер бұл мүмкін болса, инфузияға дейін байқалғандарына қарағанда, жағымсыз құбылыстардың көбірек дәрежесіне сәйкес азайтылуы тиіс. Емдеуді пациентте емге байланысты жағымсыз құбылыстардың басылуына мүмкіндік беріп, 1-2 аптаға кейін қалдыру қажет.

Келесі жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда Иринотекан медак және/немесе 5-ФУ дозасын 15-20% азайту қажет, ол мына жағдайларда қолданылады:

- гематологиялық уыттану (ауырлығы 4 дәрежедегі нейтропения, фебрильді нейтропения (ауырлығы 3-4 дәрежедегі нейтропения және ауырлығы 2-4 дәрежедегі қызба), тромбоцитопения және лейкоцитопения (ауырлығы 4 дәрежедегі)).

- гематологиялық емес уыттану (ауырлығы 3-4 дәрежедегі).

Иринотекан медакпен біріктіріп қолданғанда, осы дәрілік препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай, цетуксимаб дозаларын өзгерту жөніндегі нұсқауларды қадағалау қажет.

Иринотекан медак/5-ФУ/ФҚ-мен біріктіріп қолдану кезінде бевацизумаб дозасын өзгерту жөніндегі нұсқауларды қадағалау қажет.

Емдеу кезеңі

Иринотекан медак емін аурудың жан-жақты үдеуі немесе қолайсыз уыттану білінетін кезге дейін жалғастыру қажет.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Монотерапия ретінде:

Жалпы жағдай көрсеткіші ДДҰ ≤2 мәніне сай келетін пациенттерде бастапқы Иринотекан медак дозасы қандағы билирубин деңгейлеріне (жоғарғы қалып шегінен 3 есе жоғары) сәйкес анықталуы тиіс. Гипербилирубинемиясы бар және протромбин уақыты 50%-дан көп осы пациенттерде иринотекан клиренсі төмендеген, сондықтан гематологиялық уыттылық қаупі артады. Осылайша, пациенттердің осы тобында қанның бүкіл көрсеткіштеріне апта сайын мониторинг өткізу қажет.

Билирубин концентрациясы ЖҚШ 1,5 есе асып кететін пациенттерде ұсынылатын Иринотекан медак дозасы 350 мг/м2 құрайды.

Билирубин концентрациясы ЖҚШ 1,5-3 есе артық болатын пациенттерде ұсынылатын Иринотекан медак дозасы 200 мг/м2 құрайды.

Билирубин концентрациясы ЖҚШ 3 еседен аса жоғары пациенттерде Иринотекан медак қолдану ұсынылмайды.

Біріктірілген ем құрамында:

Иринотекан медак емін басқа препараттармен біріктіріп алған бауыр функциясы бұзылған пациенттерде препаратты қолдану деректері жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде Иринотекан медак қолдану ұсынылмайды, өйткені осы топтағы пациенттердің қатысуымен зерттеу жүргізілмеген.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы адамдардың қатысуымен спецификалық фармакокинетикалық зерттеу жүргізілмеген. Алайда, аталған қауымда биологиялық функциялардың үлкен жиілікте төмендеуіне орай, дозаны мұқият таңдау қажет. Осы қауым аса қарқынды қадағалауды талап етеді.

Жағымсыз әсерлері

Осы бөлімде иринотеканмен байланысты жағымсыз әсерлер толық сипатталған. Цетуксимабтың иринотекан қауіпсіздік бейініне немесе керісінше ықпал ету дәлелдері жоқ. Цетуксимабпен біріктіріп қолданғанда цетуксимаб қолдану кезінде күтілетін қосымша жағымсыз әсерлер (безеу тәрізді бөртпе сияқты 88%) тіркелген. Иринотеканды цетуксимабпен біріктіріп қолдану кезіндегі жағымсыз реакциялар туралы ақпарат дәрілік препараттың тиісті қысқаша сипаттамасында да берілген.

Иринотеканды бевацизумабпен біріктіріп қолдану кезіндегі жағымсыз реакциялар туралы ақпарат бевацизумабтың қысқаша сипаттамасында берілген.

Капецитабинмен монотерапия кезінде байқалған немесе капецитабин монотерапиясымен салыстырғанда үлкен жиілікте топтастырылған реакцияларға қосымша иринотеканмен біріктірілімде капецитабинмен ем алатын пациенттерде тіркелген жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады: Өте жиі, барлық ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз дәрілік реакциялар: тромбоз/эмболия; Жиі, барлық ауырлық дәрежесіндегі жағымсыз дәрілік реакциялар: жоғары сезімталдық реакциясы, жүрек ишемиясы/инфарктісі; Жиі, ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз дәрілік реакциялар: фебрильді нейтропения. Капецитабиннің жағымсыз реакциялары туралы толық ақпарат капецитабиннің қысқаша сипаттамасында берілген.

Капецитабинмен монотерапия кезінде байқалған немесе капецитабин монотерапиясымен салыстырғанда, үлкен жиілікте топтастырылған реакцияларға қосымша иринотеканмен және бевацизумабпен біріктірілімде капецитабинмен ем алатын пациенттерде тіркелген ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз дәрілік реакцияларға мыналар жатады: Жиі, ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз дәрілік реакциялар: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериялық гипертензия және жүрек ишемиясы/инфарктісі. Капецитабин мен бевацизумабтың жағымсыз реакциялары туралы толық ақпарат капецитабин және бевацизумабтың тиісті қысқаша сипаттамаларында берілген.

Иринотекан қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал деп саналатын келесі жағымсыз реакциялар дәрілік препаратты монотерапия ретінде ұсынылған 350 мг/м² дозада қолдану кезінде 765 пациентте, сондай-ақ 2 аптада бір рет ұсынылған 180 мг/м² дозада қолдану кестесіне сай 5-ФУ/ФҚ-мен біріктірілген емде иринотекан алатын 145 пациентте тіркелген.

Иринотеканға ең көп жиі (≥ 1/10) дозаны шектейтін жағымсыз реакциялар кешеуілді диарея (қолданудан кейін 24 сағаттан көп уақыт өткенде туындайды) және нейтропения, анемия және тромбоцитопенияны қоса, қан тарапынан бұзылулар болып табылады.

Төмендегі кестеде жағымсыз әсерлер MedDRA жиілігіне сай қысқаша сипатталған. Әр жиілік тобы аясында жағымсыз әсерлер жиілігі ауырлық дәрежесінің кему тәртібінде берілген.

Өте жиі: ≥ 1/10

Жиі: ≥ 1/100-ден < 1/10 дейін

Жиі емес: ≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін

Сирек: ≥ 1/10 000-нан < 1/1 000 дейін

Өте сирек: < 1/10000; белгісіз (қолжетімді деректер негізінде жиілігін анықтау мүмкін емес

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Кешеуілді диарея

Диарея (препарат қолданудан кейін 24 сағаттан көп өткен соң туындайды) иринотеканның дозаны шектейтін уыттылығы болып табылады.

Монотерапия ретінде:

Ауыр диарея диареяны емдеу нұсқауларын қадағалаған пациенттердің 20%-да болды. Бағаланған циклдардан ауыр диарея жағдайлардың 14%-да білінді. Сұйық нәжістің алғашқы жағдайының білінуіне дейінгі орташа уақыт Иринотекан медак қолданудан кейін 5 күн құрады.

Біріктірілген емде:

Ауыр диарея диареяны емдеу нұсқауларын қадағалаған пациенттердің 13,1%-да болды. Бағаланған циклдардан ауыр диарея жағдайлардың 3,9%-да білінді.

Жалған жарғақшалы колит жағдайлары жиі емес тіркелген, олардың біреуі бактериологиялық тұрғыда расталған (Clostridium difficile).

Жүрек айну және құсу

Монотерапия ретінде:

Жүрек айну және құсу құсуға қарсы препараттармен ем алған пациенттердің 10% шамасында аталды.

Біріктірілген емде:

Жүрек айну және құсудың төменірек даму жиілігі білінген (тиісінше, 2,1% және 2,8% пациент).

Сусыздану

Диареямен және/немесе құсумен жиі байланысты сусыздану көріністері тіркелген.

Диареямен және/немесе құсумен байланысты сусыздану көріністері бар пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігі, артериялық гипотензия немесе жүрек-қантамырлық жеткіліксіздік жағдайлары жиі емес.

Асқазан-ішек жолы тарапынан басқа бұзылулар

Иринотекан және/немесе лоперамид қолданумен байланысты іш қату білінген, оны былайша жіктеуге болады:

• монотерапияда: пациенттердің 10%-дан азында

• біріктірілген емде: пациенттердің 3,4%-да.

Ішек бітелісінің, илеус немесе асқазан-ішектен қан кетудің жиі емес жағдайлары, сондай-ақ колиттің сирек жағдайлары, тифлитті қоса, ишемиялық және ойық жаралы колит тіркелген. Ішек тесілуінің сирек жағдайлары тіркелді. Ауырлығы жеңіл дәрежедегі басқа әсерлерге анорексия, іштің ауыруы және мукозит жатады.

Симптоматикалық немесе симптомсыз панкреатиттің сирек жағдайлары Иринотекан медак емімен байланысты болды.

Қан тарапынан болатын бұзылулар

Нейтропения дозаны шектейтін уытты әсер болып табылады. Нейтропения қайтымды және жинақталмайтын сипатта болды; химиялық ем жүргізуден болатын нейтрофилдер санының барынша төмендеуіне дейінгі кезең медианасы препаратты монотерапия ретінде немесе біріктірілген емде қолдануға байланыссыз 8 күн құрады.

Монотерапия ретінде:

Нейтропения пациенттердің 78,7%-да білінді (нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм³), пациенттердің 22,6%-да ауыр болды. Бағаланған циклдардан жағдайлардың 18%-да нейтрофилдер саны < 1000 жасуша/мм³ құрап, нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм³ болатын 7,6% жағдайды қамтыды.

Жалпы сауығуға, әдетте, 22 күнде жетті.

Ауыр нейтропениямен болатын қызба пациенттердің 6,2%-да, сондай-ақ 1,7% циклда тіркелді.

Инфекция көріністері пациенттердің 10,3% шамасында (2,5% цикл) білінді, пациенттердің 5,3% шамасында ауыр нейтропениямен байланысты болды (1,1% цикл) және екі жағдайда өлімге әкелді.

Анемия пациенттердің 58,7% шамасында тіркелген (пациенттердің 8% - гемоглобиннің < 8 г/дл концентрациясымен және 0,9% - гемоглобиннің < 6,5 г/дл концентрациясымен).

Тромбоцитопения (< 100000 жасуша/мм³) пациенттердің 7,4%-да және 1,8% циклда білінді, 0,9% жағдайда тромбоциттер саны 0,2% циклда ≤ 50000 жасуша/мм³ құрады.

Пациенттердің бәрі дерлік 22 күнге қарай сауықты.

Біріктірілген емде:

Нейтропения пациенттердің 82,5%-да білінді (нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм³) және 9,8%-да ауыр болды.

Бағаланған циклдардан 67,3% жағдайда нейтрофилдер саны < 1000 жасуша/мм³ құрап, < 500 жасуша/мм³ нейтрофилдер санымен 2,7% жағдайды қамтыды).

Жалпы сауығуға, әдетте, 7-8 күн ішінде жетті.

Ауыр нейтропениямен болатын қызба пациенттердің 3,4%-да, сондай-ақ 0,9% циклда тіркелді.

Инфекция көріністері пациенттердің 2% шамасында (0,5% цикл) аталды, пациенттердің 2,1% шамасында ауыр нейтропениямен байланысты болды (0,5% цикл) және бір жағдайда өлімге әкелді.

Анемия пациенттердің 97,2%-да (гемоглобиннің < 8 г/дл концентрациясымен 2,1%) білінді.

Тромбоцитопения (< 100000 жасуша/мм³) пациенттердің 32,6%-да және 21,8% циклда аталды. Ауыр тромбоцитопения (< 50000 жасуша/мм³) жағдайлары аталмаған.

Тіркеуден кейінгі бақылау кезеңінде тромбоциттерге қарсы антиденелерімен шеткері тромбоцитопенияның бір жағдайы тіркелген.

Инфекциялық және паразиттік аурулар

Сепсисті өткерген пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігі, артериялық гипотензия немесе жүрек-қантамырлық жеткіліксіздік жағдайлары жиі емес.

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар

Жедел холинергиялық синдром

Ауыр транзиторлы жедел холинергиялық синдром препаратты монотерапия түрінде алған пациенттердің 9%-да және біріктірілген ем алған пациенттердің 1,4%-да білінді. Негізгі симптомдар Иринотекан медак инфузиясы кезінде немесе одан кейін алғашқы 24 сағат ішінде туындайтын ерте диарея және іштің ауыруы, конъюнктивит, ринит, артериялық гипотензия, тамырлар кеңеюі, тершеңдік, қалтырау, дімкәстану, бас айналу, көрудің нашарлауы, миоз, көзден жас ағу және сілекейдің көп бөлінуі сияқты басқа симптомдар ретінде анықталды. Аталған симптомдар атропин қолданудан кейін басылады.

Астения препаратты монотерапия түрінде алған пациенттердің 10%-да және біріктірілген ем алатын пациенттердің 6,2%-да білінді. Иринотекан медакпен себеп-салдарлы байланысы нақты анықталмаған. Қатар жүретін ауыр нейтропения болмаған кездегі қызба препаратты монотерапия түрінде алған пациенттердің 12%-да және біріктірілген ем алатын пациенттердің 6,2%-да болды.

Инфузия орнындағы жеңіл реакциялар жағдайлары жиі емес тіркелген.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Инфузия кезінде немесе одан кейін туындайтын артериялық гипертензияның сирек жағдайлары тіркелген.

Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар

Иринотекан медакпен ем кезінде өкпе инфильтраттары түрінде болатын интерстициальді өкпе ауруы жиі емес білінеді. Ентігу сияқты ерте әсерлері тіркелген.

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Алопеция өте жиі кездесті және қайтымды болды. Тері тарапынан болатын жеңіл реакциялар жағдайлары жиі емес тіркелген.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

Жеңіл аллергиялық реакциялардың және анафилаксиялық/анафилаксия тектес реакциялардың сирек жағдайлары тіркелген.

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тін тарапынан бұзылулар

Бұлшықеттің жиырылуы немесе құрысулар және парестезия сияқты ерте білінетін әсерлері тіркелген.

Зертханалық және аспаптық деректер

Зертханалық деректер

Монотерапия кезінде, тиісінше, 9,2%, 8,1% және 1,8% пациент бауырда үдемелі метастаздар болмайтын ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі сарысулық трансаминазалар, қан сарысуындағы сілтілік фосфатаза немесе билирубин концентрацияларының уақытша жоғарылауы болды.

Пациенттердің 7,3%-да қан сарысуында ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі креатинин деңгейлерінің транзиторлы жоғарылауы білінді.

Біріктірілген емде, тиісінше, пациенттердің 15%, 11%, 11% және 10%-да бауырда үдемелі метастаздар болмауымен 1 немесе 2 дәрежеде қан сарысуындағы АЛТ, АСТ, сілтілік фосфатаза немесе билирубин концентрацияларының уақытша жоғарылауы білінді. Ауырлығы 3 дәрежедегі транзиторлы жоғарылау пациенттердің, тиісінше, 0%, 0%, 0%-да болды. Ауырлығы 4 дәрежедегі жағдайлар болмаған.

Амилаза және/немесе липаза белсенділігінің жоғарылауы өте сирек тіркелді.

Гипокалиемия мен гипонатриемияның, ең алдымен, диареямен және құсумен байланысты сирек жағдайлары тіркелген.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Тіркеуден кейінгі бақылауда Иринотекан медак инфузиясымен байланысты сөйлеудің транзиторлы бұзылуларының өте сирек жағдайлары тіркелді.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- ішектің созылмалы қабыну ауруы және/немесе ішек бітелісі

- анамнездегі иринотекан гидрохлориді тригидратына немесе Иринотекан медак препаратының қандай да бір қосымша затына ауыр жоғары сезімталдық

- лактация кезеңі

- жоғарғы қалып шегінен 3 еседен көп асып кететін билирубин концентрациясы

- сүйек кемігінің ауыр жеткіліксіздігі

- ДДҰ >2 шкаласы бойынша бағаланатын жалпы жағдай

- шілтерленген шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану

- балаларға және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Иринотекан медак пен нейробұлшықеттік блокаторлар арасындағы өзара әрекеттесу жоққа шығарылмайды. Иринотеканның антихолинэстеразалық белсенділігі бар болғандықтан, суксаметонийдің нейробұлшықеттік бөгеу әсерлері ұзаққа созылуы мүмкін, сондай-ақ жете поляризацияламайтын дәрілік препараттардың нейробұлшықет бөгелісіне қатысты антагонистік өзара әрекеттестігін байқауға болады.

Бірнеше зерттеуде CYP3A индукциялайтын құрысуға қарсы дәрілерді (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоил) бір мезгілде қолданудың иринотекан, SN-38 және SN-38 глюкурониді экспозициясының төмендеуіне, сондай-ақ төмендеп кеткен фармакодинамикалық әсерлерге әкелетіні көрсетілген. Құрысуға қарсы осындай дәрілік препараттардың әсерлері SN-38 және SN-38 глюкурониді AUC мәнін 50% немесе одан да көп төмендетумен көріністелген. P450 3А цитохромы ферменттерінің индукциялануына қосымша, күшейген глюкурондану және өт секрециясының күшеюі иринотекан мен оның метаболиттері экспозициясының төмендеуінде рөл атқаруы мүмкін. Зерттеуде бір мезгілде кетоконазол қолданудың, иринотекан монотерапиясымен салыстырғанда, негізгі тотықтырғыш метаболиті АРС AUC 87% азаюына және SN-38 AUC 109% ұлғаюына әкеледі.

CYP3A4 ферменттерімен дәрілік препараттардың метаболизмін тежейтіні (мысалы, кетоконазол) немесе индукциялайтыны (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) белгілі дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде препаратты қолдану кезінде сақ болу қажет. Иринотекан медакты осы метаболизм жолының тежегішімен/индукторымен бір мезгілде қолдану иринотекан метаболизмін өзгертуі мүмкін, ал оған жол бермеген жөн.

Шағын фармакокинетикалық зерттеуде (n = 5) 350 мг/м² дозадағы Иринотекан медакты 900 мг дозадағы шілтерленген шайқураймен (Hypericum perforatum) бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында ирининотекан белсенді метаболиті SN-38 концентрациясының 42% төмендеуі білінді. Шілтерленген шайқурай қан плазмасында SN-38 концентрациясын төмендетеді. Осылайша, шілтерленген шайқурайды Иринотекан медакпен бір мезгілде қолдануға болмайды.

5-фторурацил/фолиний қышқылын біріктірілген режимде бір мезгілде қолдану иринотекан фармакокинетикасын өзгертпейді.

Атазанавир сульфаты. Бір мезгілде атазанавир сульфатын, CYP3A4 және УГТ1A1 тежегішін қолданудың иринотекан белсенді метаболиті SN‑38 жүйелі экспозициясын ұлғайту күші зор. Аталған дәрілік препараттар бір мезгілде қолданылғанда дәрігер осыны ескеру қажет.

Барлық цитоуытты препараттарға тән өзара әрекеттесулер

Ісік ауруларында, тромбоз құбылыстарының жоғары даму қаупіне орай, антикоагулянттар қолдану дағдылы тәжірибеде бар. К дәрумені антагонистері антикоагулянттарын тағайындағанда, олардың тар емдік индексі, қан тромбогенділігінің жоғары жекешеаралық ауытқуы және ішке қабылданатын антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиялық ем арасындағы өзара әрекеттесу мүмкіндігі себепті жиірек ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) мониторингін өткізу қажет.

Бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді

• Сары қызба профилактикасына арналған вакцина: вакцинаға деген өліммен аяқталатын жайылған реакция қаупі.

Бір мезгілде қолдану ұсынылмайды

• Тірі аттенуирленген вакциналар (сары қызба профилактикасына арналған вакцинаны қоспағанда): өліммен аяқталуы мүмкін жүйелі ауру қаупі (мысалы, инфекциялар). Осы қауіп негізгі аурудан туындайтын иммунитеті төмендеп кеткен пациенттерде жоғары. Ол (полиомиелит) орын алған жағдайларда белсенділігі жойылған вакцина қолданылады.

• Фенитоин: Цитоуытты заттар туындатқан ас қорыту жолында фенитоин сіңуінің төмендеуі нәтижесінде құрысулардың өршу қаупі.

Ескерілуі қажетті бір мезгілде қолдану

• Циклоспорин, такролимус: лимфопролиферация қаупімен болатын шектен тыс иммуносупрессия.

Цетуксимабтың иринотекан қауіпсіздік бейініне немесе керісінше ықпал ету дәлелдері жоқ.

Бір зерттеуде монотерапия түрінде де, сондай-ақ бевацизумабпен біріктіріп те Иринотекан медак/5-ФУ/ФҚ алатын пациенттерде иринотекан концентрациялары ұқсас болды. Иринотекан белсенді метаболиті SN-38В концентрациялары пациенттердің қосалқы тобында (емдеу тобында шамамен 30 адам) талданды. Бевацизумабпен біріктіріп Иринотекан медак/5-ФУ/ФҚ алатын пациенттерде, SN-38 концентрациялары тек Иринотекан медак/5-ФУ/ФҚ қолдану кезіндегіден, орта есеппен, 33% жоғары. Жоғары жекешеаралық ауытқуға және шектелген іріктеуге орай, SN-38 концентрацияларының байқалған жоғарылауы бевацизумабпен байланысты екені анық емес. Диарея мен лейкоцитопения жағымсыз құбылыстары саны жағынан аздап көбейді. Бевацизумабпен біріктіріп Иринотекан медак/5-ФУ/ФҚ алатын пациенттерде иринотекан дозаларын азайту жағдайларының саны көбейді.

Бевацизумаб пен Иринотекан медак біріктірілімін қолдану кезінде ауыр диарея, лейкоцитопения немесе нейтропения дамитын пациенттерде дозаларын өзгерту қажет.

Дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесуге арналған зерттеу нәтижелері негізінде бевацизумабтың иринотекан мен оның белсенді метаболиті SN‑38 фармакокинетикасына елеулі ықпалының жоқ екенін көрсетті. Алайда, бұл фармакологиялық қасиеттеріне орай, уыттылығының артуына жол бермейді.

Айрықша нұсқаулар

Иринотекан медак қолдану цитоуытты ем қолдануға мамандандырылған бөлімдермен шектелуі тиіс және оны ісікке қарсы химиялық ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен атқару қажет.

Жағымсыз әсерлер сипаты мен даму жиілігін ескеріп, Иринотекан медак егер күтілетін пайда болжанатын емдік қауіптерден басым болса ғана келесі жағдайларда тағайындалады:

- қауіп факторлары бар пациенттерде, әсіресе, жалпы жағдайы ДДҰ = 2 мәніне сай пациенттерде

- пациенттер жағымсыз құбылыстарды емдеуге қатысты нұсқауларды қадағалауға қабілетсіз деп саналатын кейбір сирек жағдайларда (кешеуілді диарея дамығанда мол мөлшерде сұйықтық ішумен қатар диареяға қарсы шұғыл және ұзаққа созылатын емнің қажеттілігі). Ондай пациенттер үшін стационар жағдайларында қатаң бақылау ұсынылған.

Иринотекан медак монотерапия ретінде қолданылғанда, әдетте, ол препаратты 3 аптада бір рет енгізу кестесіне сай тағайындалады. Алайда аса тиянақты қадағалауды қажет ететін пациенттер үшін немесе нейтропения қаупі ерекше пациенттер үшін дәрілік препаратты апта сайын қолдану режимін қарастыруға болады.

Кешеуілді диарея

Пациенттерді Иринотекан медак қолданудан кейін 24 сағаттан соң кешірек, сондай-ақ келесі циклды жүргізудің алдында кез келген уақытта дамитын кешеуілді диарея қаупінен хабарландыру қажет. Монотерапия кезінде сұйық нәжістің алғашқы жағдайының білінуіне дейінгі орташа уақыт Иринотекан медак инфузиясынан кейін 5 күн құрады. Пациенттер оның туындағаны туралы дәрігерді тез хабарландырып, дереу тиісті емді бастау қажет.

Диареяның даму қаупі жоғары пациенттер – олар бұрын құрсақ қуысы/кіші жамбас ағзаларына сәулелі ем алғандар, сондай-ақ бастапқы сатыдағы гиперлейкоцитозы бар тұлғалар және жалпы жағдайы ДДҰ шкаласы бойынша ≥2 болатындар, сонымен бірге әйелдер. Тиісті емдеу болмағанда диарея, әсіресе, пациентте бір мезгілдегі нейтропения білінсе өмірге қатер төндіруі мүмкін.

Сұйық нәжістің алғашқы белгілерінде пациент құрамында электролиттер бар ерітінділерді мол мөлшерде ішуді бастауы тиіс, сондай-ақ диареяны тиісінше емдеуді дереу бастау қажет. Диареяны осылай Иринотекан медак қолданылған бөлімде тағайындалады. Ауруханадан шығарылған соң пациент олар диареяны емдеуді оның туындауынан кейін дереу бастап кету үшін тағайындалған дәрілік препараттарды алуы қажет. Бұдан бөлек, олар диареяның туындауы туралы өз дәрігерін немесе өздеріне Иринотекан медак енгізетін бөлімді хабарландыру қажет.

Қазіргі уақытта ұсынылатын диарея емі лоперамидтің жоғары дозаларынан (бірінші қабылдауда 4 мг, артынан әр 2 сағат сайын 2 мг) тұрады. Осылай емдеуді соңғы сұйық нәжістен кейін алғашқы 12 сағат ішінде жалғастыру қажет және оны өзгертпеу керек. Ешбір жағдайда, салданған ішек бітелісінің даму қаупіне орай, қатарынан 48 сағаттан көп, сондай-ақ 12 сағаттан аз уақыт ішінде лоперамидті осындай дозаларда қабылдауға болмайды.

Егер диарея нейтропениямен (нейтрофилдер саны 500 жасуша/мм3) байланысты болса, диареяны емдеуден басқа, әсер ету ауқымы кең антибиотиктерді профилактикалық қолдануды тағайындау қажет.

Антибиотиктермен емдеуге қосымша, диареяны емдеу үшін ауруханаға жатқызу келесі жағдайларда ұсынылады:

- қызбамен байланысты диарея

- ауыр диарея (көктамыр ішіне сұйықтық енгізуді талап етеді)

- лоперамидтің жоғары дозаларымен ем басталған соң 48 сағаттан көп уақыт бойы сақталатын диареяда

Тіпті кешеуілді диареясы алдыңғы циклдарда болған пациенттерде лоперамидті профилактика үшін де қабылдауға болмайды.

Ауыр диареядан зардап шегетін пациенттерде кейінгі циклдарда дозаны азайту ұсынылады.

Жалпы қан талдауы

Иринотекан медакпен ем кезінде қанның жалпы талдау көрсеткіштеріне апта сайын мониторинг өткізу ұсынылған. Пациенттер нейтропения қаупі және қызбаның маңызы туралы білуі тиіс. Фебрильді нейтропенияны (температура >38оС және нейтрофилдер саны ≤ 1000 жасуша/мм3) көктамыр ішіне әсер ету ауқымы кең антибиотиктер енгізу жолымен шұғыл стационарда емдеу қажет.

Қан тарапынан болатын ауыр құбылыстардан зардап шегетін пациенттерде препаратты кейінгі қолдану кезінде дозаны азайту ұсынылады.

Ауыр диареясы бар пациенттерде инфекция мен гематологиялық уыттанудың даму қаупі жоғары болады.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бастапқы сатыда және әр циклды өткізер алдында бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштеріне талдау жасау қажет.

Билирубин концентрациясы ЖҚШ 1,5-3 есе жоғары пациенттерде осы қауымда гематоуыттану қаупінің артуына алып келетін иринотекан клиренсінің төмендеуі себепті апта сайын жалпы қан талдауын жасау қажет. ЖҚШ >3 билирубин концентрациялары бар пациенттерге қатысты, «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз.

Жүрек айну және құсу

Иринотекан медакты әр енгізудің алдында құсуға қарсы дәрілермен профилактикалық емдеу ұсынылады. Жүрек айну мен құсудың жиі жағдайлары хабарланған. Құсуы кешеуілді диареямен байланысты пациенттер әріқарай емделу үшін мүмкіндігінше тезірек ауруханаға жатқызылуы тиіс.

Жедел холинергиялық синдром

Жедел холинергиялық синдром туындағанда (ерте диарея және тершеңдік, іштің түйілуі, миоз және сілекейдің көп бөлінуі сияқты басқа да әртүрлі белгілер мен симптомдар ретінде анықталған), клиникалық қарсы көрсетілімдері жоқ болса, атропин сульфатын (тері астына 0.25 мг) енгізу қажет. Бронх демікпесі бар пациенттерде препаратты қолданғанда сақ болу қажет. Жедел және ауыр холинергиялық синдромы бар пациенттерде атропин сульфатын профилактикалық қолдану ұсынылып, Иринотекан медак қолдануға ұласады.

Тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар

Иринотекан медакпен емдеу кезінде өкпедегі инфильтраттар түрінде болатын интерстициальді өкпе ауруының білінуі жиі емес. Интерстициальді өкпе ауруы өліммен аяқталуы мүмкін. Интерстициальді өкпе ауруымен байланысты қауіп факторларына пневмоуытты дәрілік препараттарды, сәуле емін және шоғырларды көтермелеуші факторлар қолдану жатады. Қауіп факторлары бар пациенттерде Иринотекан медакпен емдеуге дейін және ем кезінде тыныс алу жүйесі тарапынан болатын симптомдардың бар-жоғын мұқият қадағалау қажет.

Қан құйылу

Иринотекан медактың теріні жарып шығатын әсері бар белгілі зат еместігіне қарамастан, қан құйылып кетпес үшін сақтық шарасын қадағалау қажет және инфузия орнында қабыну белгілерінің бар-жоғын тексеру қажет. Қан құйылу туындағанда тері бөлігін жуып-шайып, мұз басу ұсынылады.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде биологиялық функциялары, әсіресе, бауыр функциясы төмендеген жағдайлар жиілігінің өте жоғары болуы себепті, осы қауымда Иринотекан медак дозасын таңдау кезінде сақ болу қажет.

Ішектің созылмалы қабыну ауруы және/немесе ішек бітелісі бар пациенттер

Пациенттер ішек бітелісі басылғанша Иринотекан медакпен ем алмауы тиіс.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Осы қауымда зерттеу жүргізілмеген.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Иринотекан медакпен ем кезінде, ең алдымен, жүрек өрісіндегі ауруы, жүрек ауруларын дамытатын басқа да белгілі қауіп факторлары бар немесе осының алдында цитоуытты химиялық ем алған пациенттерде миокард ишемиясы жағдайлары болды.

Демек, белгілі қауіп факторлары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет, сондай-ақ өзгермелі қауіп факторларының (мысалы, шылым шегу, артериялық гипертензия және гиперлипидемия) бәрін жоққа тән азайту әрекеттерін қабылдау керек.

Иммунодепрессанттар әсерлері / инфекцияларға жоғары сезімталдық

Иринотекан медакты қоса, химиялық ем дәрілерін қолдану нәтижесінде иммунитеті төмендеп кеткен пациенттерде тірі немесе тірі аттенуирленген вакциналар қолдану күрделі инфекциялардың немесе өліммен аяқталатын инфекциялардың дамуына әкелуі мүмкін. Иринотекан медак алатын пациенттерде тірі вакциналармен жасалатын вакцинациядан сақтану керек. Әлсіретілген немесе белсенділігі жойылған вакциналарды қолдануға болады, алайда, ондай вакциналарға жауап төмен болуы мүмкін.

Басқалары

Осы дәрілік препарат құрамында сорбитол бар болғандықтан, оны фруктоза жақпаушылығының сирек тұқым қуалайтын кінәраттары бар пациенттерде қолдануға болмайды.

Диареямен және/немесе құсумен немесе сепсиспен байланысты сусыздану көріністері бар пациенттерде бүйрек жеткіліксіздігі, артериялық гипотензия немесе қан айналымы жеткіліксіздігінің жағдайлары жиі емес.

Емді тоқтатудан кейін, кемінде, 3 ай бойы контрацепция шараларын қолдану қажет.

Иринотекан медакты Р450 3A4 (CYP3A4) цитохромының қуатты тежегіштерімен (мысалы, кетоконазол) немесе индукторларымен (мысалы, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, шілтерленген шайқурай) бір мезгілде қолдану иринотекан метаболизмін өзгертуі мүмкін және одан сақтану керек.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде Иринотекан медак қолдану деректері жоқ.

Иринотеканның жануарларда эмбриоуытты және тератогенді әсерлерінің бар екені көрсетілген. Осылайша, жануарларға және иринотеканның әсер ету механизміне жүргізілген зерттеулерден алынған нәтижелер негізінде, айқын қажеттілік жағдайларын қоспағанда, жүктілік кезінде Иринотекан медак қолдануға болмайды. Әр жекелеген жағдайда емнің артықшылығы мен ұрыққа төнетін зор қауіпті таразылау қажет.

Бала туу жасындағы әйелдер

Бала туу жасындағы әйелдер және ерлер емделу кезінде және емнен кейін, тиісінше, 1-3 ай бойы тиімді контрацепцияны пайдалануы тиіс.

Лактация кезеңі

Қоректендіретін егеуқұйрықтарда 14C-иринотекан сүттен табылған. Иринотеканның адамда емшек сүтіне өтуі белгісіз. Демек, емшекпен қоректендірілетін балаларда жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігі себепті, Иринотекан медакпен ем кезінде бала емізуді тоқтату қажет. Фертильділік

Иринотеканның адамда фертильділікке ықпал ету деректері жоқ. Жануарларда иринотеканның тұқым фертильділігіне қатысты жағымсыз әсерлері құжатты расталған.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Пациенттерде Иринотекан медак қолданудан кейін 24 сағат ішінде бас айналу немесе көрудің нашарлау мүмкіндігі ескертіліп, аталған симптомдар туындағанда механизмдер жүргізуден немесе олармен жұмыс істеуден бас тартуға кеңес берілуі тиіс.

Артық дозалануы

Симптомдары: өліммен аяқталуы мүмкін ұсынылған емдік дозасынан шамамен 2 есе асып кететін дозалармен артық дозалану жағдайлары тіркелген. Ең маңызы зор тіркелген жағымсыз реакциялар ауыр нейтропения және ауыр диарея болды.

Емі: иринотеканға арналған антидот белгісіз. Диареядан туындайтын сусызданудан сақтану үшін ең жоғары демеуші емді қамтамасыз етіп, кез келген инфекциялық асқынуды емдеп жазу қажет.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Қорғағыш қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған және инертті фторполимер жабыны бар бромбутил тығынмен бекітілген күңгірт шыны құтыларда 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) немесе 15 мл (300 мг) препараттан.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапта.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде, 25 0С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Ерітіндіні сұйылтудан соң 2оС – 8оС температурада 24 сағаттан асырмай сақтауға болады.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі және қаптаушы

медак ГмбХ, Германия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«медак фарма» ЖШC, Алматы, 050060, Гагарин даңғылы 258 В, 318 кеңсе, телефон, факс: +7 7273962037, эл.пошта: info_kaz@medac.de