Иринотекан медак (20 мг/мл)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название препарата

Иринотекан медак

Международное непатентованное название

Иринотекан

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл: 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг), 15 мл (300 мг)

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20.00 мг, эквивалентно иринотекану 17.33 мг

вспомогательные веще­ства: кислота молочная, натрия гидроксид, сорбитол, вода для инъекций

Описание

Прозрачный раствор желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты другие.

Код АТС L01XX19

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иринотекана определялись при 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м2.

Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецин) достигается к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела и составляет соответственно 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл.

Иринотекан метаболизируется двумя путями. По каждому из двух путей метаболизируется, по меньшей мере, 12% введенной дозы препарата.

По первому пути иринотекан гидролизуется карбоксилэстеразой до активного метаболита SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецин). По второму пути фермент-зависимые реакции окисления с участием цитохрома Р4503А приводят к разрыву внешнего кольца пиперидина с образованием производного аминопентановой кислоты (ПАК) и производного первичных аминов (ППА).

В основном в плазме определяются иринотекан в неизменном виде, ПАК, глюкуронид SN-38 и SN-38. Только SN-38 обладает значительным цитотоксическим действием.

Связывание с белками плазмы для иринотекана и SN-38 соответственно составляет 65% и 95%.

Более 50% иринотекана, введенного внутривенно, выводится в неизменном виде, при этом 33% препарата выводится с фекалиями, в основном, с желчью, а 22% препарата с мочой.

Фармакокинетические параметры иринотекана и SN-38 не зависят от количества предшествующих циклов и схемы введения препарата. Для SN-38 характерна высокая индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров.

Фармакодинамика

Иринотекан медак является полусинтетическим производным камптотецина. Это антинеопластическое средство, действующее как специфический ингибитор ДНК топоизомеразы I. Ингибирование ДНК топоизомеразы I иринотеканом медак и его активным метаболитом SN-38 вызывает повреждение однонитевой ДНК и блокирует ее репликацию, что приводит к развитию цитотоксического эффекта. Данная цитотоксическая активность зависит от времени и специфически проявляется в S-фазе митотического цикла.

Иринотекан медак и SN-38 проявляют цитотоксическую активность в отношении доксорубицин- и винбластин-резистентных опухолей вследствие отсутствия у них узнавания гликопротеином-Н (транспортным протеином, участвующим в развитии полирезистентности к химиопрепаратам). Иринотекан медак также проявляет активность в отношении опухолей, экспрессирующих гликопротеин-Р (транспортный протеин, участвующий в развитии полирезистентности к химиопрепаратам), таких как винкристин- и доксорубицин-резистентные типы лейкемии P388. Помимо противоопухолевой активности наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана медак является ингибирование ацетилхолинэстеразы.

Показания к применению

Иринотекан медак назначается для лечения больных с распространенным колоректальным раком

• в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне 5-фторурацилсодержащего режима

• в комбинации с 5- фторурацилом и фолиновой кислотой у пациентов, ранее не получавших химиотерапию для распространенного процесса

• в комбинации с цетуксимабом назначается для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, эксперессирующим рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)/ при прогрессировании процесса после иринотекан содержащей химиотерапии.

Способ применения и дозы

Только для взрослых пациентов. После разведения концентрата раствор для инфузий должен вводиться в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

В режиме монотерапии (для ранее леченных пациентов):

Рекомендуемая доза иринотекана медак составляет 350 мг/м2 и вводится в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые 3 недели.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолинатом кальция (натрия) (для ранее нелеченных пациентов):

Рекомендуемая доза иринотекана медак составляет 180 мг/м2 при однократном введении каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90-минут с последующим введением фолината кальция (натрия) и 5-фторурацила.

В комбинации с цетуксимабом:

При комбинации с цетуксимабом иринотекан медак обычно вводится в дозе, которая применялась в течение последних предшествующих курсов химиотерапии. Иринотекан медак можно вводить только через 1 час после завершения введения цетуксимаба.

Коррекция дозы

Иринотекан медак должен вводиться после ослабления проявлений всех побочных эффектов (степень остаточных проявлений токсичности равна 0 или 1 степени NCI-CTC), а также после полного прекращения диареи, вызванной проводимым лечением.

Перед каждым последующим введением иринотекана медак и 5-фторурацила, в случае комбинированного применения, дозы препаратов должны быть снижены в соответствии со степенью тяжести побочных реакций, развившихся во время предыдущего введения. Лечение следует отложить на 1-2 недели до ослабления токсических проявлений терапии.

В случае возникновения нижеследующих побочных реакций вводимые дозы иринотекана медак и/или 5-фторурацила (в случае его применения) должны быть снижены на 15-20 %:

• гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени по NCI-CTC, фебрильная нейтропения [нейтропения 3-4 степени по NCI-CTC и лихорадка 2-4 степени по NCI-CTC], тромбоцитопения и лейкоцитопения [4 степень по NCI-CTC]).

• негематологическая токсичность (3-4 степени по NCI-CTC).

Продолжительность лечения

Введение иринотекана медак следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития токсичности, угрожающей жизни пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

При монотерапии

У пациентов, имеющих функциональное состояние ≤2 (по классификации ВОЗ) начальная доза иринотекана медак должна определяться в соответствии с уровнем билирубина крови (до 3-х кратного превышения верхней границы нормы [ULN]). У данной группы пациентов с гипербилирубинемией и повышением протромбинового времени на 50% клиренс иринотекана снижен, следовательно, повышен риск гематологической токсичности. Поэтому у таких пациентов необходимо еженедельно проводить мониторинг всех показателей крови.

Для пациентов, у которых уровень билирубина превышает ULN в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана медак составляет 350 мг/м2.

Для пациентов, у которых уровень билирубина превышает ULN в 1,5-3,0 раза, рекомендуемая доза иринотекана медак составляет 200 мг/м2.

Пациентам, у которых уровень билирубина превышает ULN более чем в 3 раза, лечение иринотеканом медак назначать не следует.

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение иринотекана медак у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется вследствие отсутствия данных об эффективности и безопасности данного лекарственного средства.

Пожилые пациенты

Подбор дозы иринотекана медак в данной группе пациентов следует проводить с осторожностью вследствие возрастного снижения скорости процессов метаболизма и элиминации. Пациенты данной возрастной группы требуют более тщательного наблюдения с целью своевременной коррекции проводимого лечения.

Побочные действия

Очень часто (>1/10):

• тяжелая отсроченная диарея

• тяжелая тошнота и рвота (при введении в режиме монотерапии)

• обратимая некумулирующая нейтропения, анемия, тромбоцитопения (при введении в комбинированном режиме)

• инфекции (при введении в режиме монотерапии)

• обратимая алопеция

• лихорадка неинфекционного происхождения без сопутствующей тяжелой нейтропении (при введении в режиме монотерапии)

• транзиторное повышение уровня трансаминаз (1 и 2 степени), щелочной фосфатазы или билирубина при отсутствии прогрессирующего метастазирования в печени (при введении в комбинированном режиме)

Часто (>1/100, <1/10):

• сильная тошнота и рвота (при введении в комбинированном режиме)

• обезвоживание (связанное с диареей и/или рвотой)

• запор

• фебрильная нейтропения

• инфекции (при введении в комбинированном режиме)

• инфекционные осложнения, вызванные тяжелой нейтропенией, с вероятностью летального исхода

• тромбоцитопения (при введении в режиме монотерапии)

• лихорадка неинфекционного происхождения без сопутствующей тяжелой нейтропении (при введении в комбинированном режиме)

• тяжелый транзиторный холинергический синдром с диареей, болями в животе, конъюктивитом, ринитом, гипотонией, расширением сосудов, усиленным потоотделением, ознобом, недомоганием, головокружением, расстройством зрения, миозом, слезотечением и повышенным слюноотделением

• слабость

• транзиторное незначительное повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина без прогрессирующего метастазирования в печени (при введении в режиме монотерапии)

• транзиторное повышение уровня билирубина 3 степени (при введении в комбинированном режиме)

• транзиторное незначительное повышение уровня креатинина крови

Нечасто (>1/1000, <1/100):

• псевдомембранозный колит

• почечная недостаточность

• гипотония и сердечно-сосудистая недостаточность, вызванные обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты или сепсисом

• кишечная непроходимость, запор, кишечное кровотечение

• легкие кожные реакции

• реакции в месте введения препарата

• одышка, интерстициальное поражение легочной ткани в виде легочных инфильтратов

• незначительные аллергические реакции

Редко (>1/10000, <1/1000):

• колит, в том числе тифлит, ишемический и язвенный колит

• прободение кишечника

• анорексия, боли в животе, мукозит

• симптомный или бессимптомный панкреатит

• гипокалиемия и гипонатриемия

• анафилактические и анафилоктоидные реакции

• артериальная гипертензия во время или после введения препарата

• мышечные сокращения или спазмы, парестезия

Очень редко (<1/10000):

• периферическая тромбоцитопения с образованием антител к тромбоцитам

• повышение уровня амилазы и/или липазы

• транзиторные расстройства речи

• синдром лизиса опухоли

Противопоказания

• повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата

• хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения

• уровень билирубина в крови, превышающий более чем в 3 раза ULN

• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

• одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой

Лекарственные взаимодействия

Гематотоксичные лекарственные средства повышают риск вщзникновения лейкопении и тромбоцитопении.

Лучевая терапия усугубляет степень миелодепрессии.

Глюкокортикостероиды повышают риск развития гипергликемии (особенно при сахарном диабете или при непереносимости глюкозы) и лимфоцитопении.

Диуретики могут усугублять дегидратацию, возникающую вследствие диареи и рвоты. Иммунодепрессанты (в т.ч. азатиоприн, хлорамбукол, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, муромонаб-CD3) увеличивают риск развития инфекционных осложнений. В сочетании с живыми или инактивированными вирусными вакцинами может усиливать репликацию вакцинного вируса (усиление побочного действия вакцины) и снижать выработку антител (необходим отказ от иммунизации в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата).

Поскольку иринотекан медак обладает антихолинэстеразной активностью, длительность эффекта нейромышечной блокады суксаметония может увеличиться, и иринотекан медак может действовать в качестве антагониста в отношении нейромышечной блокады недеполяризующих препаратов.

Сопутствующий прием CYP3A-индуцирующих противосудорожных препаратов (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоил) приводит к снижению активности иринотекана, SN-38 и SN-38 глюкуронида и последующих фармакодинамических эффектов. Действие таких противосудорожных препаратов проявляется в снижении площади под кривой (AUC) для SN-38 и SN-38 глюкуронида на 50% или более. Помимо повышения активности ферментов цитохрома P450 3А повышенная глюкуронидация и желчеотделение способствуют снижению активности иринотекана медак и его метаболитов.

Сопутствующее назначение кетоконазола приводит к снижению AUC главного окислительного метаболита на 87% и увеличение AUC SN-38 на 109% по сравнению с монотерапией иринотеканом.

Особые меры предосторожности должны быть приняты при лечении пациентов, применяющих препараты, ингибирующие (например, кетоконазол) или активирующие (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) CYP3A4-опосредованный метаболизм препаратов. Следует избегать комбинированного применения иринотекана медак с ингибиторами/активаторами данного метаболического пути, которые изменяют метаболизм иринотекана медак.

Зверобой вызывает снижение в плазме уровня SN-38. Поэтому, зверобой не следует принимать вместе с иринотеканом медак.

Комбинированное назначение 5-фторурацила/фолиниевой кислоты и иринотекана медак в общей схеме не изменяет фармакокинетику последнего.

Особые указания

Введение иринотекана медак должно проводиться только в специализированных химиотерапевтических отделениях под контролем химиотерапевтов, имеющих опыт работы с цитотоксическими противоопухолевыми препаратами.

Учитывая природу и частоту побочных эффектов иринотекан назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышают возможные риски от проводимой химиотерапии:

• пациентам с общим состоянием по шкале ВОЗ ≥2,

• пациентам, которые не могут самостоятельно проводить симптоматическую терапию побочных эффектов (необходимость немедленной и длительной противодиарейной терапии в сочетании с обильным питьем при возникновении отсроченной диареи). Таким пациентам необходимо оставаться под наблюдением в условиях химиотерапевтического отделения.

В случае назначения иринотекана в режиме монотерапии обычно используется протокол введения препарата 1 раз каждые 3 недели. Однако, можно использовать и еженедельный протокол введения препарата, особенно у пациентов, нуждающихся в более пристальном наблюдении, или с высоким риском развития тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития отсроченной диареи, обычно возникающей не ранее чем через 24 ч после введения иринотекана или в любое время в перерывах между курсами химиотерапии. При введении иринотекана в режиме монотерапии у большинства больных отсроченная диарея в среднем возникает через 5 дней после инфузии препарата. При появлении первого эпизода жидкого стула пациентам необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу и сразу же начать проведение соответствующей терапии.

Риск возникновения диареи повышен у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область брюшной полости или таза, у пациентов с общим состоянием по шкале ВОЗ ≥2, у пациентов женского пола, а также у пациентов, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз. В случае непроведения адекватной симптоматической терапии диарея может приобретать жизнеугрожающее течение, особенно у пациентов с нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии. Противодиарейная терапия должна проводиться в отделении, в котором пациенту проводилось инфузионное введение иринотекана. Также пациентов необходимо проинформировать о том, что в случае возникновения диареи они должны обратиться к своему лечащему врачу или в отделение, где они проходили курс химиотерапии. После выписки из стационара пациентам необходимо выписать рецепты на препараты, которые они должны принимать в случае возникновения диареи.

Рекомендуемая противодиарейная терапия включает в себя лоперамид в высоких дозах (4 мг первоначальная доза, затем по 2 мг каждые 2 часа). Прием лоперамида должен продолжаться в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула и не должен видоизменяться. Не при каких обстоятельствах лоперамид в вышеуказанных дозах не должен применяться в течение более 48 часов по причине риска развития пареза тонкого кишечника, но не менее 12 часов.

При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мм3 крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью назначаются антибиотики широкого спектра действия.

Для лечения диареи в дополнение к антибиотикотерапии рекомендуется госпитализация в следующих случаях:

• диарея в сочетании с лихорадкой

• тяжелая диарея (тебующая внутривенной гидратацинной терапии)

• диарея, продолжающаяся в течение более 12 часов на фоне терапии лоперамидом в высоких дозах.

Лоперамид не следует назначать профилактически, в т. ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана.

Пациентам, у которых развилась тяжелая диарея, необходимо снизить дозу иринотекана в последующих циклах химиотерапии.

Гематология

При лечении иринотеканом рекомендуется еженедельный мониторинг общего анализа крови на содержание форменных элементов. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития нейтропении и значительном повышении температуры. Фебрильная нейтропения (температура > 38оС и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) требует срочного госпитального лечения с внутривенным применением антибиотиков широкого спектра действия.

Для пациентов, перенесших тяжелые гематологические нарушения, рекомендуется снижение дозировки при последующем приеме.

У пациентов с тяжелой формой диареи повышен риск развития инфекционных заболеваний и гематологической токсичности.

Для пациентов с тяжелой формой диареи должен проводиться полный анализ форменных элементов крови.

Пациенты со сниженной активностью

уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ1А1)

SN-38 инактивируется УГТ1А1 с образованием УГТ1А1 глюкуронида. Пациенты с врожденной нехваткой УГТ1А1 (синдром Криглера – Найяра 1 и 2 типов или гомозиготы по УГТ1А1 *28 аллели [синдром Жильбера]) обладают повышенным риском развития токсического действия в результате приема иринотекана. Для таких пациентов следует изначально применять сниженную дозировку.

Печеночная недостаточность

Исследование функции печени должно проводиться перед началом лечения, а также перед началом каждого цикла лечения

У пациентов с уровнем билирубина, превышающим ULN в 1,5-3 раза, необходимо еженедельно проводить полный анализ форменных элементов крови в связи с затрудненным выведением иринотекана из организма, которое повышает риск развития гематологической токсичности в данной группе. В случае, если уровень билирубина у пациента превышает ULN >3 раза, введение иринотекана медак следует прекратить.

Тошнота и рвота

Перед началом введения иринотекана медак рекомендуется провести профилактическое лечение с использованием противорвотных препаратов вследствие высокой вероятности развития тошноты и рвоты. Пациенты, у которых появилась рвота или отсроченная диарея, должны быть как можно скорее госпитализированы для проведения соответствующего лечения.

Острый холинергический синдром

В случае возникновения острого холинергического синдрома (характеризуется ранней диареей и рядом других симптомов, таких как обильное потоотделение, абдоминальные спазмы, слезотечение, миоз и обильное слюноотделение) при отсутствии клинических противопоказаний необходимо назначить атропина сульфат (0.25 мг подкожно). Особые меры предосторожности следует соблюдать при лечении пациентов с астмой. Для пациентов, перенесших острый и тяжелый холинергический синдром, при последующем назначении иринотекана медак рекомендуется применять атропин сульфат в профилактических целях.

Дыхательные расстройства

Во время применения иринотекана медак в редких случаях возможно возникновение интерстициальных поражений легочной ткани, проявляющихся в виде инфильтратов в легких. Интерстициальные поражения легочной ткани могут приводить к летальному исходу. К факторам риска, связанным с интерстициальными поражениями легочной ткани, относится использование пневмотоксических препаратов, радиационной терапии и колониестимулирующих факторов. Пациентов с факторами риска следует подвергать тщательному обследованию на наличие респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом медак.

Пожилые пациенты

В связи с высокой вероятностью снижения биологических функций, особенно, функции печени, следует тщательно подбирать дозу иринотекана медак для данной группы пациентов.

Пациенты с кишечной непроходимостью

Пациенты не должны проходить лечение иринотеканом медак до устранения кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушением почечной функцией

Исследования в данной группе пациентов не проводились.

Другие группы

Поскольку данный лекарственный препарат содержит сорбитол, пациенты с редкими наследственными расстройствами, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять этот препарат.

У пациентов, с обезвоживанием, вызванным диареей и/или рвотой или сепсисом, наблюдаются нечастые случаи почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения.

У пациентов с билирубинемией, в 1,5-3 раза выше ULN, выведение иринотекана медак снижено на 40%. У таких пациентов иринотекан медак, введенный в дозе 200 мг/м2, накапливается в плазме в количестве, сравнимом с количеством препарата, введенного в дозе 350 мг/м2 больным с нормальными показателями функции печени.

Беременность

Иринотекан медак не должен назначаться во время беременности.

Грудное вскармливание

В виду возможных негативных последствий для детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание должно быть прекращено на время лечения иринотеканом медак.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. В случае возникновения беременности женщины должны сразу же сообщить об этом своему лечащему врачу.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о возможном головокружении или расстройстве зрения, которые могут возникать в течение 24 часов после введения иринотекана медак. При появлении подобных симптомов не рекомендуется водить машину или приступать к управлению механизмами.

Передозировка

Симптомы: повышение гематологической токсичности (тяжелые формы нейтропении и диареи).

Лечение: симптоматическая терапия, антидот не известен.

Форма выпуска и упаковка

По 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) или 15 мл (300 мг) препарата во флаконе из темного стекла, укупоренном бромбутиловой пробкой с инертным фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевым колпачком с защитной крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в коробке из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 0С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Раствор после разведения может храниться при температуре 2оС – 8оС не более 24 часов

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ

Владелец регистрационного удостоверения и упаковщик

медак ГмбХ, Германия

Адрес организации, принимающей от потребителей на территории Республики Казахстан претензии по качеству продукции:

ТОО «CHEMOTHERA» (ХЕМОТЕРА), Алматы, 050060, пр. Гагарина 258 В, бизнес-центр «Азия», офис 407, телефон, факс: +7 727 3962037, эл.адрес: a.tushakova@medac.de.