Иресса®

МНН: Гефитиниб
Производитель: Астра Зенека ЮК Лтд
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Gefitinib
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№017376

Инструкция

Саудалық атауы

Иресса®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Гефитиниб

Дәрілік түрі

Қабықпен қапталған таблеткалар, 250 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 250 мг гефитиниб,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, повидон, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты,

қабық құрамы: гипромеллоза, макрогол 300, темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), темірдің (III) сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171).

Сипаттамасы

Дөңгелек, екі беті дөңес, таблетканың бір жағында ойып түсірілген «IRESSA» жазуы мен «250» саны бар және екінші жағы тегіс қоңыр түсті қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Гефитиниб.

АТХ коды L01XE02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі. Ішу арқылы қабылдаудан кейін гефитиниб сіңуі салыстырмалы баяу жүреді, плазмадағы ең жоғары концентрациясына, әдетте, қабылдаудан кейін 3-7 сағат ішінде жетеді. Обыры бар пациенттердегі орташа абсолютті биожетімділігі 59% құрайды. Ас ішу гефитиниб әсеріне мардымсыз ықпал етеді. Дені сау еріктілер зерттеуінде асқазан қышқылдылығы рН 5 мәнінен жоғары сақталғанда, асқазандағы гефитиниб ерігіштігінің бұзылуына орай, гефитиниб әсер ету дәрежесі, 47% ықтималдылықпен қысқарды.

Таралуы. Гефитинибтің орташа таралу көлемі тепе-тең күйде 1400 л құрайды, бұл препараттың тіндерде экстенсивті таралуын айғақтайды. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы шамамен 90% құрайды. Гефитиниб сарысулық альбуминмен және альфа-1-қышқылды гликопротеинмен байланысады.

Іn vitro деректері гефитинибтің р-гликопротеин жарғақшалық ақуызына тән субстрат екенін көрсетеді.

Биотраснформациясы. Іn vitro деректері гефитинибтің тотығу метаболизміне қатысатын Р450 изоферменттері CYP3A4 және CYP2D6 екенін көрсетеді.

Іn vitro зерттеулері гефитинибтің CYP2D6 тежеу қуатының шектеулі екенін дәлелдеді. Гефитиниб жануарларда жүргізілген зерттеулерде ферменттерді индукциялау әсерін көріністемеген, сондай-ақ Р450 цитохромының кез келген басқа ферментінің ешқандай елеулі тежелісін (in vitro) көрсетпеген.

Гефитиниб адамда кеңінен метаболизденеді. Экскреттерде бес метаболиті, плазмада сегіз метаболиті толық сәйкестендірілді. Сәйкестендірілген метаболиттердің негізгісі - О-десметилгефитиниб, оның EGFR көтермелейтін жасушалық өсу тежелісіне қатысты фармакологиялық белсенділігі гефитинибтегіден 14 есе аз. Тышқандарда ол ісік жасушаларының өсуіне ешқандай тежеу әсерін көрсетпеген. Сондықтан гефитинибтің клиникалық белсенділігіне оның елеулі ықпал ету ықтималдығы аз.

In vitro О-десметилгефитиниб түзілуінің CYP2D6 арқылы жүретіні көрсетілген. CYP2D6 статусы бойынша генотиптелген дені сау еріктілердегі клиникалық зерттеуде гефитиниб метаболизмдік клиренсіндегі CYP2D6 рөлі бағаланды. Метаболизмі төмендеген тұлғаларда О-десметилгефитиниб өлшеуге болатын деңгейде өндірілмеген. Екі топта да – метаболизм деңгейі жоғары және төмен тұлғалардан алынған гефитинибтің әсер ету дәрежелері кең ауқымды болды және ішінара бірін бірі қайталады, бірақ гефитинибтің орташа әсер ету дәрежесі метаболизм деңгейі төмен тұлғалар тобында 2 есе жоғары болды. CYP2D6 белсенді емес тұлғалар жете алатын едәуір жоғары орташа әсер ету дәрежелері клиникалық мәнді болуы мүмкін, өйткені жағымсыз әсерлері дозалануымен және әсер ету дәрежесімен байланысты.

Элиминациясы. Гефитиниб, негізінен, метаболиттер түрінде нәжіспен шығарылады. Гефитиниб және метаболиттерінің бүйректік экскрециясы енгізілген дозаның 4%-дан азын құрайды.

Гефитиниб жалпы плазмалық клиренсі - шамамен 500 мл/мин. Обыры бар пациенттерде соңғы фазада жартылай шығарылу кезеңі, орта есеппен, 41 сағат құрайды. Күнделікті гефитинибті күніне бір рет қабылдау 2-8 есе жинақталуына әкеледі, тұрақты тепе-теңдік күйіне препараттың 7-10 дозасынан соң жетеді. Тепе-тең күйде плазмада айналатын препарат концентрациясы, әдетте, 24-сағаттық дозалау аралығында 2-3 есе деңгейде сақталады.

Пациенттердің ерекше топтары. Обыры бар пациенттердің фармакокинетикалық деректерін талдауда препараттың қалдықтық тепе-тең концентрациясының болжанатын деңгейі мен пациенттердің жастары, дене салмағы, жынысы, этникалық тегі немесе креатинин клиренсі (20 мл/мин жоғары) арасында өзара байланыс анықталмаған.

Бауыр жеткіліксіздігі. I фазадағы ашық зерттеуде цирроз салдарынан болатын бауырдың жеңіл, орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар (Pugh модификациясында Child жіктеу шкаласы бойынша) пациенттер бір реттік 250 мг гефитиниб дозасын алды, бұл орайда барлық топтарда, бақылау тобының дені сау пациенттерімен салыстырғанда, препараттың әсер ету дәрежелерінің күшеюі байқалды. Бауыр жеткіліксіздігінің орташа және ауыр түрлеріне шалдыққан пациенттерде гефитиниб әсер ету дәрежесінің, орта есеппен, 3.1 есе күшеюі байқалды. Осы пациенттердің бір де бірінде обыр болмаған, бәрі цирроздан зардап шеккен, кейбіреулерінде гепатит болды. Әсер ету дәрежесінің осылай күшеюі клиникалық мәнді болуы мүмкін, өйткені жағымсыз құбылыстардың туындауы гефитиниб дозалануымен және әсер ету дәрежесімен байланысты болды.

Гефитиниб ауқымды ісіктері бар және бауыр функциясы қалыпты немесе бауырдағы метастаздар салдарынан туындаған бауыр жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр (аспартатаминотрансфераза, сілтілі фосфатаза және билирубин үшін жалпы уыттылық критерийлеріне (СТС) сәйкес жіктелген) 41 пациенттегі клиникалық сынақ барысында жіктелді. Күнделікті 250 мг гефитиниб қабылдау кезінде тұрақты концентрацияға жету уақыты, жалпы плазмалық клиренсі (CmaxSS) және тепе-тең күйде әсер ету дәрежесі (AUC 24SS) бауыр функциясы қалыпты және орташа бұзылған топтарда ұқсас болды. Бауырдағы метастаздар салдарынан туындаған бауыр жеткіліксіздігінің ауыр түріне шалдыққан 4 пациентке қатысты деректер осы пациенттердегі тепе-тең күйде әсер ету дәрежесінің бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі әсер ету дәрежесімен ұқсас екенін жорамалдауға негіз береді.

Фармакодинамикасы

Эпидермалық өсу факторы (EGF) және оның рецепторлары (EGFR [HER1; ErbB1]) қалыпты және обыр жасушаларының өсуі мен пролиферациясының негізгі қозғалыс факторлары болып табылады. Обыр жасушасындағы белсендіруші EGFR мутациясы ісік жасушаларының өсуін көтермелеуде, апоптоз бөгелісінде, ангиогенді факторлар өнімінің артуында маңызды рөл атқарады және метастаздану үдерісіне ықпал етеді.

Гефитиниб – эпидермалық өсу факторы рецепторларының, тирозинкиназаның іріктелген төмен молекулалы тежегіші, ем желісіне байланыссыз тирозинкиназаның EGFR доменінде белсендіруші мутациялары бар пациенттерді емдеуге арналған тиімді дәрі. Клиникалық деректер Ирессаның® ісікке қарсы жан-жақты әсерінің бар екенін, өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры бар пациенттерде аурудың үдеуге дейінгі уақытын статистикалық тұрғыда сенімді ұзартатынын айғақтайды. Ісікте EGFR мутациялары жоқ пациенттерде клиникалық мәнді белсенділігі анықталмаған.

Қолданылуы

- эпидермалық өсу факторы рецепторы тирозинкиназалық доменінің (EGFR-TK) белсендіруші мутациялары бар өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обыры (ӨМҰО) бар ересек пациенттерді емдеу үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Иресса® препаратымен емдеу обырға қарсы ем қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бастамасымен және бақылауымен жүргізілуі тиіс.

Дозалануы

Иресса® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 250 мг (бір таблетка) құрайды. Егер таблеткалар қабылдауды өткізіп алса, пациент бұл жөнінде еске түсірген соң мүмкіндігінше тезірек қабылдау қажет. Егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағаттан аз қалса, өткізіп алған таблетканы қабылдамау керек. Өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін препараттың екі есе дозасын (екі дозаны бір мезгілде) қабылдауға болмайды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Цирроз салдарынан болатын бауыр жеткіліксіздігі орташадан ауырға дейін (Чайлд-Пью шкаласы бойынша B немесе C класы) пациенттерде плазмадағы гефитиниб концентрациясы жоғары. Ондай пациенттерде жағымсыз құбылыстардың пайда болуын мұқият қадағалау керек. Бауырдағы метастаздар салдарынан аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза немесе билирубин деңгейлері жоғарылаған пациенттерде қан плазмасындағы гефитиниб концентрациясы жоғарыламаған.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы бұзылғани пациенттерде > 20 мл/мин креатинин клиренсінде дозаны түзету қажет емес. Креатинин клиренсі ≤ 20 мл/мин пациенттерге әсер ету деректері шектеулі, сондықтан оларда препаратты абайлап қолдану керек.

Балалар

Балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Сондықтан гефитиниб балаларда ӨМҰО емдеуге қолданылмайды.

Егде жастағы пациенттер

Пациенттің жасына қарай препарат дозасын түзету қажет емес.

CYP2D6 генінің белсенділігі төмен пациенттер

CYP2D6 гені белсенділігі төмен пациенттерде Иресса® дозасын түзету қажет емес, бірақ ондай пациенттерде жағымсыз құбылыстардың пайда болуын мұқият қадағалау қажет.

Уытты әсеріне байланысты дозаны түзету

Диареясы басылмайтын немесе тері тарапынан жағымсыз реакциялары болатын пациенттерде емдеуде қысқа үзіліс (14 күнге дейін) болып, препаратты 250 мг дозада жаңғыртуға ұласуы мүмкін. Егер үзілістен соң препарат жағымдылығы сақталса, гефитиниб қабылдауды тоқтатып, баламалы емдеу нұсқаларының мүмкіндігін қарастыру керек.

Қолдану тәсілі

Таблетканы ас ішуге байланыссыз күн сайын шамамен белгілі бір уақытта ішу арқылы қабылдау керек. Таблетканы аздаған су мөлшерімен бүтіндей жұтуға болады, немесе, егер бұл мүмкін болмаса, таблетканы суда (газдалмаған) ерітуге де болады. Басқа сұйықтықтарды пайдалануға болмайды. Таблетканы сындармай жарты стақан ауыз суға салу керек. Стақанды таблетка толық еріп кеткенше әлсін-әлсін шайқау керек (бұл 20 минутқа дейін уақыт алуы мүмкін). Алынған ерітіндіні таблетка толық еріп кеткен соң бірден ішу (яғни, 60 минут ішінде) керек. Артынан тағы жарты стақан су құйып, қабырғаларын шайып, алынған сұйықтықты ішу керек. Ұсақталған ерітіндіні назогастральді немесе гастростомиялық зонд арқылы енгізуге де болады.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейініне шолу

III фазадағы ISEL, INTEREST және IPASS клиникалық зерттеулерінен (ИРЕССА препаратын алған 2462 пациент) алынған деректердің жиынтық талдауы пациенттердің 20%-дан астамында байқалған ең көп жиі кездесетін тіркелген жағымсыз әсерлер диарея және тері реакциялары (соның ішінде, бөртпе, акне, терінің құрғауы және терінің қышынуы) болғанын көрсетеді. Жағымсыз әсерлері, әдетте, емделудің алғашқы айы ішінде көрініс береді және, әдеттегідей, қайтымды сипатта болады. Пациенттердің 8% шамасында ауыр жағымсыз әсерлері кездеседі (Ұлттық обыр институтының шкаласы бойынша III немесе IV дәрежедегі уыттылық (NCI CTC)). Пациенттердің 3% шамасы жағымсыз реакциялар салдарынан препарат қолдануды тоқтатты.

Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА) көбіне ауыр түрде пациенттердің 1,3%-да дамыды (CTC шкаласы бойынша III немесе IV дәрежедегі уыттылық). Өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген.

Жағымсыз әсерлер тізбесі

1 кестеде берілген қауіпсіздік бейіні клиникалық даму бағдарламасына және гефитинибті тіркеуден кейін қолдану тәжірибесіне негізделген. 1 кестеде жағымсыз құбылыстары, осы мүмкін болатын жерлерде, III фазадағы ISEL, INTEREST және IPASS (Иресса® препаратын алған 2462 пациент) клиникалық зерттеулерінен алынған жағымсыз әсерлер туралы есептер негізінде көрініс беру жиілігіне қарай бөлінеді.

Жағымсыз әсерлердің көрініс беру жиілігі келесі үлгіде белгіленеді: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (≥1/10000-нан <1/1000 дейін), өте сирек (≤1/10000) белгісіз (жинақталған деректер бойынша анықтау мүмкін емес).

Әрбір топта жағымсыз әсерлер күрделілігінің кему ретімен берілген.

1 кесте. Жағымсыз әсерлері

Жүйе-ағза кластары және көрініс беру жиілігі бойынша жағымсыз әсерлері

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Анорексия, жеңілден орташа түрге дейін (CTC шкаласы бойынша

I немесе II дәрежеде)

Көру мүшесі тарапынан бұзылулар

Жиі

Конъюнктивит, блефарит және көздің құрғау синдромы*, негізінен жеңіл түрде (CTC шкаласы бойынша

I дәрежеде)

Жиі емес

Мөлдір қабық эрозиясы, қайтымды, кейде кірпіктердің аномальді өсуімен біріккен

Кератит (0,12%)

Тамырлар тарапынан бұзылулар

Жиі

Қан кетулер, мұрыннан қан кету және гематурия сияқты

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар

Жиі

Өкпенің интерстициальді ауруы (1,3%), жиі ауыр түрде (CTC шкаласы бойынша III-IV дәрежеде). Өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Диарея, негізінен, жеңілден орташаға дейін (CTC шкаласы бойынша

I немесе II дәрежеде). Құсу, негізінен, жеңілден орташаға дейін (CTC шкаласы бойынша I немесе II дәрежеде).

Жүрек айну, негізінен, жеңіл (CTC шкаласы бойынша I дәрежеде).

Стоматит, көбінесе жеңіл түрде (CTC шкаласы бойынша I дәрежеде).

Жиі

Диареядан, жүрек айнудан, құсудан немесе анорексиядан болатын сусыздану.

Ауыздың кеберсуі*, көбінесе жеңіл түрде (CTC шкаласы бойынша I дәрежеде).

Жиі емес

Панкреатит; асқазан-ішек жолының тесілуі

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Аланинаминотрансфераза деңгейінің, негізінен, жеңілден орташаға дейін жоғарылауы.

Жиі

Аспартатаминотрансфераза деңгейінің, негізінен, жеңілден орташаға дейін жоғарылауы.

 

Жалпы билирубин деңгейінің, негізінен, жеңілден орташаға дейін жоғарылауы.

Жиі емес

Гепатит***

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Тері реакциялары, негізінен жеңілден орташаға дейінгі түрде (CTC шкаласы бойынша I немесе II дәрежеде), пустулезді бөртпе, кейде терінің қышынуымен және құрғауымен, эритема аясындағы тері сызаттарын қоса

Жиі

Тырнақтың зақымдануы

Алопеция

Жиі емес

Аллергиялық реакциялар**, соның ішінде ангионевроздық ісіну және есекжем

Сирек

Терінің буллезді өзгерістері, уытты эпидермалық некролизді, Стивенс-Джонсон синдромын, полиморфты эритеманы қоса

Тері васкулиті

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Жиі

Қанда креатинин деңгейінің симптомсыз жоғарылауы

Протеинурия

Сирек

Цистит

Геморрагиялық цистит

Жалпы бұзылулар

Өте жиі

Астения, көбінесе жеңіл түрде (CTC шкаласы бойынша I дәрежеде).

Жиі

Пирексия

Зертханалық талдаулардың қалып шегіне сәйкес келмейтін деректерімен байланысты жағымсыз құбылыстар жиілігі тиісті зертханалық параметрлердің бастапқы деңгейден СТС уыттылық шкаласының 2 және одан көп дәрежесіне өзгеруімен көрсетілген.

* Бұл жағымсыз реакция IRESSA зерттеуінде байқалған құрғаудың басқаша құбылыстарымен қатар (көбінесе тері реакциялары) туындауы мүмкін.

** ISEL, INTEREST және IPASS клиникалық зерттеулерінде тіркелген аллергиялық реакциялардың жалпы жиілігі 1,5% құрады (36 пациент). 36 пациенттің он төрті есептен шығарылды, өйткені олардың жағдайларында не аллергиялық емес реакция этиологиясының айғақтары болды, не аллергиялық реакция басқа дәрілік затты қолдану нәтижесінде болды.

*** Кейбір жағдайларда өліммен аяқталған бауыр жеткіліксіздігі жөніндегі жекелеген хабарламаларды қоса.

Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)

INTEREST зерттеуінде ӨИА типті жағдайлар жиілігін доцетаксел пайдаланған топтағы пациенттердің 1,1% (8) қарсы гефитиниб қолданған топтағы пациенттердің 1,4% (10) құрады. ӨИА көрініс берген жағдайлардың бірі өліммен аяқталды, бұл жағдай гефитиниб қабылдаған пациенттер тобында болды.

ISEL зерттеуінде ӨИА типті жағдайлар жиілігі екі топта да 1% жуық құрады. ӨИА типті жағдайлардың көпшілігі азиялық текті пациенттерде аталды. Гефитинибпен және плацебомен ем алған азиялық текті пациенттерде ӨИА типті жағдайлар жиілігі, тиісінше, 3% және 4% деңгейде болды. Бір ӨИА жағдайы өлімен аяқталды, бұл плацебо қабылдаған топтағы пациентте болды.

Жапонияда жүргізілген тіркеуден кейінгі зерттеуде (3350 пациент) гефитиниб қабылдаған пациенттерде тіркелген ӨИА типті жағдайлар жиілігі 5,8% құрады. Өліммен аяқталған жағдайлар құрылымында ӨИА типті құбылыстар пропорциясы 38,6% құрады.

III фазадағы ашық клиникалық зерттеуде (IPASS) 1217 пациентте Азиядағы ӨМҰО кеш сатыларындағы жекелеген пациенттерде Иресса® препаратын бірінші желідегі ем ретіндегі карбоплатин/паклитакселмен екі компонентті химиялық еммен салыстыру жүргізілді. ӨИА типті жағдайлар жиілігі карбоплатин/паклитаксел қолдану тобындағы 1,4% қарсы Иресса® препаратымен емдеу тобында 2,6% құрады.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • гефитинибке немесе препараттың басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық

  • жүктілік және лактация кезеңі

  • балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге (пациенттердің осы тобында қауіпсіздігі мен тиімділігі бағаланбаған)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Гефитиниб метаболизмі P450 цитохромының CYP3A4 изоферменті арқылы (көбінесе) және CYP2D6 арқылы жүзеге асады.

Гефитинибтің плазмалық концентрациясын арттыруға қабілетті белсенді заттар.

Іn vitro зерттеулерінде гефитинибтің p-гликопротеин субстраты екені көрсетілген. Жинақталған деректер осы деректің қандай да бір клиникалық зардаптарын болжауға мүмкіндік бермейді. CYP3A4 тежейтін заттар гефитиниб клиренсін төмендетуі мүмкін. CYP3A4 белсенділігінің қуатты тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, протеаза тежегіштері, кларитромицин, телитромицин) қатарлас қолдану плазмада гефитиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Бұл клиникалық мәнді болуы мүмкін, өйткені жағымсыз реакциялар препараттың дозасымен және әсер ету ұзақтығымен байланысты. Жоғарылауы CYP2D6 бойынша баяу метаболизм генотипіндегі жекелеген пациенттерде аса елеулі болуы мүмкін. Итраконазолмен (CYP3A4 қуатты тежегішімен) алдын ала емделгенде гефитинибтің «концентрация-уақыт» қисығы астындағы орташа ауданы (AUC) дені сау еріктілерде 80% ұлғайды. CYP3A4 қуатты тежегіштерімен қатарлас емделгенде пациентте жағымсыз реакциялардың пайда болуын мұқият бақылап отыру қажет.

CYP2D6 тежегіштерімен қатарлас ем жөнінде деректер жоқ, бірақ CYP2D6 метаболизмі жоғары тұлғаларда осы ферменттің қуатты тежегіштері плазмада гефитиниб концентрациясының шамамен 2 есе ұлғаюын туындатуы мүмкін. Егер CYP2D6 қуатты тежегішімен емдеу басталса, пациентте жағымсыз реакциялардың пайда болуын мұқият қадағалау қажет.

Гефитинибтің плазмалық концентрациясын төмендетуге қабілетті белсенді заттар.

CYP3A4 белсенділігін индукциялайтын заттар плазмада гефитиниб метаболизмін күшейтуі және концентрациясын төмендетіп, осылайша гефитиниб тиімділігін нащарлатуы мүмкін. CYP3A4 индукциялаушы дәрілік заттармен (мысалы, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураттар немесе шайқураймен (Hypericum perforatum)) қатарлас емдемеу керек. Рифампицинмен (CYP3A4 қуатты индукторы) алдын ала емделгенде дені сау еріктілерде гефитиниб AUC 83% төмендеді. Асқазан қышқылдылығының ұзаққа созылатын елеулі артуын туындататын заттар плазмада гефитиниб концентрациясын төмендетіп, осылайша, гефитиниб тиімділігін нашарлатуы мүмкін. Тез әсер ететін антацидті препараттардың жоғары дозалары, егер оларды жүйелі түрде уақыты жағынан гефитинибпен жақын қабылдаса, әсері ұқсас болуы мүмкін. Гефитинибпен ранитидинді асқазан қышқылдылығының ≥ 5 ұзаққа созылатын артуын тудыратын дозасында қатарлас қолдану дені сау еріктілердегі гефитиниб орташа AUC 47% төмендеуін берді.

Гефитиниб әсерінен плазмалық концентрациялары өзгеретін белсенді заттар.

Іn vitro зерттеулері гефитинибтің CYP2D6 тежеу қуатының шектеулі екенін көрсетті. Клиникалық сынақтар кезінде пациенттер гефитинибті метопрололмен (CYP2D6 субстраты) қатар қабылдады. Бұл метопрололдың әсер ету дәрежесін 35% арттырды. Осылай жоғарылауын емдік индексі тар CYP2D6 субстратына ықтималды тән деуге болады. CYP2D6 субстраттарын гефитинибпен біріктірілімде пайдалану зерттелгенде, әсіресе, емдік өрісі тар препараттар үшін CYP2D6 субстратының дозасын түзетуді қарастыру керек. Гефитиниб in vitro BCRP тасымалдаушы ақуызының тежегіші болып табылады, бірақ осы деректердің клиникалық мәні белгісіз.

Айрықша нұсқаулар

Иресса® препаратын жергілікті таралған немесе метастаздық ӨМҰО емдеу үшін таңдау кезінде пациенттерде ісік тінінде EGFR мутацияларының бар-жоғын тексеру қажет. Егер ісіктің тін үлгісі бағалауға келмесе, қан үлгісінен (плазма) алынған айналымдағы ісіктік ДНҚ (аДНҚ) пайдаланылу керек.

Ісіктің EGFR мутациялық статусы немесе аДНҚ анықталуы үшін әрі жалған теріс, әрі жалған оң нәтижелерді азайта түсуге мүмкіндік беретін қолдану мүмкіндігі дәлелденген, тек қателіктерге төзімді, сенімді және сезімтал зерттеу әдістерін пайдалану керек.

Өкпенің интерстициальді ауруы (ӨИА)

Гефитиниб алған пациенттердің 1,3%-да жедел басталуын сипаттауға болатын ӨИА тіркелген, бұл орайда кейбір жағдайларда өліммен аяқталу байқалған. Егер пациенттерде тыныс алу жүйесі тарапынан болатын ентігу, жөтел және қызба сияқты симптомдардың өршуі білінсе, гефитиниб қабылдауды тоқтатып, пациентті шұғыл тексеруден өткізу қажет. ӨИА диагнозы расталғанда гефитинибті тоқтатып, тиісті ем жүргізген жөн.

Гефитиниб немесе өтпелі химиялық ем алатын ӨМҰО бар 3159 пациенттің қатысуымен және 12 апталық қадағалау кезеңінде жүргізілген «бақылау жағдайы» типіндегі жапондық фармакоэпидемиологиялық зерттеуде ӨИА дамуының келесі қауіп факторлары анықталды (пациенттің Иресса® препаратын алғанына немесе химиялық емнен өткеніне қарамастан): шылым шегу, жалпы ауыр жай-күй (функционалдық статус ≥ 2), компьютерлік томография деректері бойынша қалыпты өкпе тіні көлемінің кемуі (≤ 50%), таяуда қойылған ӨМҰО диагнозы (< 6 ай), анамнездегі ӨИА, егде жас (≥ 55 жас) және қатарлас жүрек-қантамыр аурулары. Гефитинибпен емделу кезіндегі ӨИА дамуының жоғары қаупі, химиялық еммен салыстырғанда, көбінесе емделудің алғашқы 4 аптасында білінді (түзетілген МҚ 3,8; 95% СА 1,9-дан 7,7 дейін). Әріқарай салыстырмалы қауіп аз болды (түзетілген МҚ 2,5; 95% СА 1,1-ден 5,8 дейін). Иресса® қабылдау немесе химиялық ем аясында дамыған ӨИА бар пациенттерде өліммен аяқталу қаупі келесі қауіп факторлары болғанда жоғары болды: шылым шегу, компьютерлік томография деректері бойынша қалыпты өкпе тіні көлемінің кемуі (≤ 50%), анамнездегі ӨИА, егде жас (≥ 65 жас) және плеврамен жымдасқан ауқымды аумақтардың болуы (≥ 50%).

Гепатоуыттану және бауыр жеткіліксіздігі

Гепатит түрінде сирек көрініс берген функционалдық бауыр сынамаларының өзгерістері (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин деңгейінің жоғарылауын қоса) білінді. Бауыр жеткіліксіздігінің дамуы туралы жекелеген хабарламалар алынды, кейбір жағдайларда өліммен аяқталу орын алды. Осыған орай, функционалдық бауыр сынамаларын мезгіл-мезгіл алуға кеңес беріледі. Гефитиниб ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі бауыр функциясының бұзылулары болғанда сақтықпен пайдаланылу керек. Егер ауыр бұзылулар білінсе, препарат қабылдау тоқтатылуы тиіс.

Цирроздан болатын бауыр функциясының бұзылуы плазмада гефитиниб концентрациясының жоғарылауына алып келетіні дәлелденген.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

CYP3A4 индукциялайтын препараттар гефитиниб метаболизмін күшейтуі және оның плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Осылайша, CYP3A4 индуктор-препараттарын (мысалы, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураттар немесе құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар дәрілік препараттар) қатарлас қолдану ем тиімділігін төмендетуі мүмкін, әрі оны қолданбаған дұрыс.

CYP2D6 бойынша баяу метаболизм генотипі бар жекелеген пациенттерде CYP3A4 қуатты тежегішімен емдеу плазмада гефитиниб деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. CYP3A4 тежегішімен емделудің басында пациенттердің гефитинибке деген жағымсыз реакциясының туындауына мұқият мониторинг өткізу керек.

Варфаринді гефитинибпен бірге қабылдайтын кейбір пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) және/немесе қан кетудің туындауы хабарланды. Варфарин мен гефитинибті бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде протромбин уақытының (ПУ) немесе ХҚҚ өзгеруін жүйелі бақылап отыру қажет.

Протон помпасының тежегіштері және н2-гистаминді рецепторлар антагонистері сияқты асқазанның қышқылдылық деңгейінің (pH) ұзаққа созылатын маңызды жоғарылауын туындататын дәрілік препараттар гефитинибтің биожетімділігін және плазмадағы концентрациясын төмендетуі, ал демек оның тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Антацидті препараттар да, егер оларды жүйелі түрде уақыты жағынан гефитинибпен жақын қабылдаса, ұқсас әсерге ие болуы мүмкін.

Гефитинибпен және винорелбинмен қатарлас ем жүргізілген II фазадағы клиникалық зерттеулер деректері гефитинибтің винорелбин нейтропениялық әсерін күшейтуі мүмкін екенін көрсетеді.

Пациенттер ауыр немесе қайтпайтын диарея, жүрек айну, құсу немесе анорексия кезінде дереу медициналық жәрдемге жүгінгені жөн, өйткені бұл жай-күйлер жанама түрде сусыздануға әкелуі мүмкін. Аталған құбылыстарға клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес ем жүргізген жөн. Кератитті білдіретін белгілер мен симптомдар: көздің жедел және өршімелі қабынуы, көзден жас ағу, жарыққа сезімталдық, анық көрмеу, көздің ауыруы және/немесе көздің қызаруы пайда болатын пациенттер кідіріссіз офтальмологқа қаралуы тиіс.

Ойық жаралы кератит диагнозы расталғанда гефитинибпен емдеуді тоқтату керек, ал егер симптоматикасы басылмаса немесе гефитинибпен емді жаңғыртқанда қайта туындаса, препарат қабылдауды түпкілікті тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Ми діңінің глиомасы немесе радикальді емес сылынған супратенториальді қатерлі глиомасы бар балаларда бірінші желідегі ем ретінде гефитиниб пен сәулемен емдеу бойынша I/II фазаның клиникалық сынақтарына 45 пациент қатысты, олардың 4-де орталық жүйке жүйесіне (ОЖЖ) қан құйылу тіркелді (1 өліммен аяқталу). Әріқарай гефитинибпен монотерапия пайдаланылған зерттеуге қатысқан эпендимальді глиомасы бар балада ОЖЖ-не қан құйылу жағдайы тіркелді. Гефитиниб алатын ӨМҰО бар ересек пациенттерде церебральді қан кетулердің жоғары даму қаупі анықталмаған.

Гефитиниб қабылдайтын пациенттерде асқазан-ішек жолының тесілуі хабарланған. Көпшілік жағдайларда тесілу басқа да белгілі қауіп факторларымен, соның ішінде, стероидтар немесе қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер сияқты препараттарды қатарлас қолдану, анамнезде АІЖ ойық жаралануының болуы, жас шамасы, шылым шегу немесе тесілген жерлердегі ішек метастаздарымен астасқан.

Лактоза

Иресса® препаратының құрамында лактоза бар. Аталған препаратты галактоза жақпаушылығы, туа біткен лактазалық жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактозаның мальабсорбция синдромы сияқты сирек тұқым қуалайтын бұзылулары бар пациенттерге қабылдауға болмайды.

Фертильділік, жүктілік және лактация кезеңі

Ерлер және бала туу жасындағы әйелдер Иресса® қабылдау кезеңінде емделуден кейін, кем дегенде, 3 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалану керек.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде гефитиниб пайдалану туралы деректер жоқ. Жануарларда жүргізілген зерттеулер оның тұқым өрбітуге уыттылығын көрсетті. Препарат жүктілік кезінде пайдалануға қарсы көрсетілімді.

Лактация кезеңі

Гефитинибтің адамның емшек сүтіне өтетіні белгісіз. Гефитиниб және оның метаболиттері лактациядағы егеуқұйрықтардың сүтінде жинақталады. Гефитиниб лактация кезінде қарсы көрсетілімді, сондықтан гефитинибпен ем жүргізілгенде бала емізуді тоқтату керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Гефитинибпен емделу кезінде астенияның пайда болуы хабарланады. Сондықтан осы симптом туындайтын пациенттер механизмдерді жүргізгенде немесе басқарғанда сақтық шарасы қадағалануы тиіс.

Артық дозалануы

Гефитинибпен артық дозалануды спецификалық емдеу жағдайлары жоқ. Алайда I фазадағы клиникалық зерттеулерде пациенттердің шектеулі саны күнделікті 1000 мг препаратқа дейін алды. Кейбір жағымсыз құбылыстардың, негізінен, диарея мен тері реакцияларының жиілігі мен ауырлығының артуы байқалды. Артық дозаланудан болатын жағымсыз реакцияларға симптоматикалық ем керек, диареяның ерекше ауыр түрлерінде емдеу клиникалық көрсеткіштерге сәйкес жүргізіледі. Бір зерттеуде пациенттердің шектеулі саны препаратты апта сайын 1500-нан 3500 мг дейінгі дозасында алды. Бұл зерттеуде Иресса® препаратының әсер ету дәрежесі дозаның артуымен өспеген, жағымсыз құбылыстар негізінен жеңілден орташаға дейінгі түрлерде және Иресса® препаратының белгілі қауіпсіздік бейініне сәйкес болды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салады.

Пішінді 3 қаптамадан алюминий фольгадан жасалған пакетке салады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 пакеттен картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында, 25С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

4 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

АстраЗенека ЮК Лимитед, Силк Роуд Бизнес Парк, Маклзфилд, Чешир SK10 2NA, Ұлыбритания.

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

АстраЗенека Ю-Кей Лимитед, Ұлыбритания

Тіркеу куәлігінің иесі

АстраЗенека Ю-Кей Лимитед, Ұлыбритания

Иресса - АстраЗенека компаниялар меншігіндегі сауда белгісі

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын; тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«АстраЗенека Ю-Кей Лимитед» ЖАК өкілдігі,

Наурызбай батыр к-сі 31, 84 кеңсе

Телефон: +7 727 226 25 30, факс: +7 727 226 25 29

e-mail: adverse.events.kz@astrazeneca.com

 

 

 

Прикрепленные файлы

120817861477975726_ru.doc 128 кб
897888751477977437_kz.doc 194.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники