Инеджи (10мг/80мг)

МНН: Симвастатин, Эзетимиб
Производитель: МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Сингапуре)
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Симвастатин и эзетемиб
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014819
Период регистрации: 18.09.2014 - 18.09.2019

Инструкция

Торговое название

Инеджи

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки 10/10 мг, 10/20 мг, 10/40 мг или 10/80 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: эзетимиба 10 мг,

симвастатина 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 6 cps, натрия кроскармеллоза, кислоты лимонной моногидрат, бутилгидроксианизол, пропилгаллат, магния стеарат.

Описание

Таблетки капсуловидной формы, от белого до почти белого цвета с гравировкой

«311» (для дозировки 10 мг/10 мг);

«312» (для дозировки 10 мг/20 мг);

«313» (для дозировки 10 мг/40 мг);

«315» (для дозировки 10 мг/80 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Симвастатин и эзетимиб

Код АТХ С10ВА02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Инеджи

Всасывание. Инеджи является биоэквивалентным одновременно применяющимся эзетимибу и симвастатину.

Эзетимиб. После перорального приема эзетимиб быстро абсорбируется и экстенсивно метаболизируется в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) эзетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а эзетимиба – через 4–12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку вещество практически нерастворимо в водных средах, подходящих для инъекций. Одновременный прием пищи (с высоким содержанием жиров или нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном применении таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Симвастатин. Содержание β-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального применения симвастатина составляет менее 5% принятой дозы, что свидетельствует об экстенсивном метаболизме при первом прохождении через печень. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются β-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. При приеме натощак профили активного метаболита и общих ингибиторов в плазме крови не изменялись, если симвастатин применяли непосредственно перед приемом пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид на 99.7% и 88–92% связываются с белками плазмы крови человека, соответственно.

Симвастатин и β-гидроксикислота более чем на 95% связываются с белками крови человека. Фармакокинетика разовой и многократных доз симвастатина демонстрирует отсутствие накопления препарата после многократного применения. Во всех фармакокинетических исследованиях максимальные концентрации ингибиторов в плазме крови достигались через 1.3–2.4 часа после применения.

Биотрансформация

Эзетимиб метаболизируется, преимущественно, в тонком кишечнике и в печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция ІІ фазы) с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция І фазы) отмечали у всех изучаемых видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными производными препарата, определяемыми в плазме крови, и составляют около 10–20% и 80–90% общего содержания препарата в плазме крови, соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Симвастатин – это неактивный лактон, который легко гидролизируется in vivo до соответствующей β-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз происходит, главным образом, в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень медленная. Симвастатин хорошо абсорбируется и подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Метаболизм в печени зависит от скорости печеночного кровотока. Печень является основным местом метаболизма препарата, с последующим выведением эквивалентов препарата с желчью. Как следствие, активный препарат присутствует в циркулирующей крови в небольшом количестве. После внутривенного введения β-гидроксикислого метаболита его период полувыведения составляет 1.9 часов.

Выведение

Эзетимиб. После перорального применения 14C- эзетимиба, (20 мг), было выявлено 93% суммарного эзетимиба от введенной меченой радиоизотопом дозы в плазме крови. Приблизительно 78% и 11% меченого эзетимиба выводились с калом и мочой в течение 10 дней, соответственно. Через 48 часов уровни радиоактивных продуктов в плазме крови были ниже предела обнаружения.

Симвастатин. После перорального применения симвастатина с радиоактивной меткой, 13% препарата выводилось с мочой и 60% – с калом в течение 96 часов. Количество выведенного с калом препарата включает эквивалентные количества препарата, как абсорбированного и выведенного в желчь, так и неабсорбированного. После внутривенного введения метаболита β-гидроксикислоты, в среднем, только 0.3% дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в виде ингибиторов.

Отдельные группы пациентов

Дети. Абсорбция и метаболизм эзетимиба у детей и подростков (10–18 лет) сравнимы с таковыми у взрослых. Исходя из показателей общего эзетимиба, фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей <10 лет отсутствуют. Опыт клинического применения у детей и подростков (9-17 лет) включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) и ситостеролемией.

Пожилой возраст. Концентрации в плазме крови общего эзетимиба у пациентов пожилого возраста (65 лет) практически в 2 раза выше, чем у лиц молодого возраста (18–45 лет). Степень снижения уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб.

Печеночная недостаточность. После приема однократной дозы эзетимиба 10 мг средний показатель AUC (площадь под кривой «концентрация-время») общего эзетимиба был приблизительно в 1.7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (шкала Чайлд-Пью, 5–6 баллов) по сравнению со здоровыми лицами. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (шкала Чайлд-Пью, 7–9 баллов) средний показатель AUC общего эзетимиба был в 4 раза выше на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми лицами. Поскольку эффекты повышения экспозиции эзетимиба у пациентов со средней или тяжелой степенью тяжести нарушений функции печени (шкала Чайлд-Пью, ˃9 баллов) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется применять у таких пациентов.

Почечная недостаточность

Эзетимиб. После приема однократной дозы эзетимиба 10 мг у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (средний клиренс креатинина КК ≤30 мл/мин/1.73 м2) средний показатель AUC общего эзетимиба был приблизительно в 1.5 раза выше, чем у здоровых лиц.

Симвастатин. У пациентов с нарушениями почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин), плазменные концентрации общих ингибиторов после применения разовой дозы ингибитора ГМГ-КоА редуктазы были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Пол. Концентрации общего эзетимиба в плазме крови у женщин немного выше, чем у мужчин (приблизительно на 20%). Уровень снижения ХС-ЛПНП и профиль безопасности у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, сопоставимы.

Фармакодинамика

Механизм действия. Уровень холестерина в плазме крови зависит от всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. В состав Инеджи входят эзетимиб и симвастатин – два компонента, снижающие уровни липидов, с взаимодополняющими механизмами действия. Инеджи снижает повышенные уровни общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина промежуточной плотности (ХС-ЛППП), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) посредством двойного ингибирования всасывания и синтеза холестерина.

Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике, активен при пероральном применении и обладает механизмом действия, отличным от других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот «смол», производных фибровой кислоты и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стерола, белок Ниманн-Пик С1-подобный 1 типа (NPC1L1), который отвечает за захват холестерина и фитостеролов из просвета кишечника. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти разные механизмы обеспечивают взаимодополняющее снижение уровня холестерина.

Эзетимиб ингибирует всасывание [14C]‑холестерина и не оказывает влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Симвастатин. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей активной β-гидроксикислоты, обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктаза). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат – начальная и контролирующая стадия биосинтеза холестерина. Симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации ХС-ЛПНП. ЛПНП формируются из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются, преимущественно, высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровней ЛПНП симвастатином может включать как снижение концентрации холестерина ЛПОНП (ХC-ЛПОНП), так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению выработки и повышенному катаболизму ХC-ЛПНП. Уровень аполипопротеина В также значительно снижается в ходе лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ХC-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате таких изменений соотношение общего холестерина к ХС-ЛПВП и соотношение ХC-ЛПНП к ХС-ЛПВП снижаются.

Показания к применению

  • профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), или анамнезом острой сердечной недостаточности, ранее получавших или не получавших терапию статинами)

  • гиперхолестеринемия (в качестве дополнительной терапии к диете у пациентов с первичной (гетерозиготная семейная или несемейная) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией при комбинированной терапии у лиц с недостаточно контролируемым состоянием при применении только статина или статина с эзетимибом)

  • гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ) (в качестве дополнительной терапии к диете у пациентов с ГоСГ, а также в качестве дополнительного лечения к другой терапии (например, аферез липопротеинов низкой плотности ЛПНП)

Способ применения и дозы

Гиперхолестеринемия. Пациенты должны придерживаться липидоснижающей диеты и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода лечения Инеджи. Способ применения – внутрь. Инеджи можно применять независимо от приема пищи. Таблетку не следует измельчать.

Доза Инеджи составляет от 10/10 мг в сутки до 10/80 мг в сутки, вечером. Обычная доза препарата составляет 10/20 мг в сутки или 10/40 мг в сутки, в виде разовой дозы, вечером. Доза 10/80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты лечения не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски. Начиная лечение, а также изменяя дозу препарата, следует учитывать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХC-ЛПНП), риск возникновения коронарного заболевания сердца, а также ответ на проводимое лечение, направленное на снижение уровня холестерина.

Дозу Инеджи следует подбирать индивидуально, в зависимости от установленной эффективности разных дозировок Инеджи и ответа на проводимое лечение, направленное на снижение уровня холестерина. Коррекцию дозы, если необходимо, следует выполнять с интервалами не менее 4 недель.

Пациенты с ишемической болезнью сердца. В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (IMPROVE-IT) начальная доза составляла 10/40 мг 1 раз/сут, вечером. Доза 10/80 мг рекомендована только в тех случаях, когда ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальные риски.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ). Рекомендованная доза Инеджи для пациентов с ГоСГ составляет 10/40 мг/сут, вечером. Доза 10/80 мг рекомендована только в тех случаях, когда ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальный риск. Инеджи можно применять как дополнение к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны. У пациентов, принимающих ломитапид, доза Инеджи не должна превышать 10/40 мг/день.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Дети и подростки. В настоящее время данных по терапии Инеджи у детей нет, поэтому терапия Инеджи у детей не рекомендуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (шкала Чайлд-Пью, 5 – 6 баллов) нет необходимости в коррекции дозы препарата. Терапия Инеджи не рекомендована пациентам с печеночной недостаточностью средней (шкала Чайлд-Пью, 7 – 9 баллов) или тяжелой (шкала Чайлд-Пью, >9 баллов) степени тяжести.

Почечная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (уровень КК ≥60 мл/мин/1.73 м2). У пациентов с хронической почечной недостаточностью и уровнем КК <60 мл/мин/1.73 м2, рекомендуемая доза составляет 10/20 мг 1 раз/сут, вечером. Следует с осторожностью применять препарат в более высоких дозах.

Побочные действия

Частота возникновения побочных эффектов распределена по группам: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения.

Часто

  • миалгия

  • повышение АЛТ и/или АСТ, повышение уровня креатинкиназы в крови

Нечасто

  • головокружение, головная боль, парестезия, бессонница, астения, боль в грудной клетке, усталость, недомогание, периферические отеки, зуд, сыпь, крапивница, нарушение сна

  • сухость во рту, абдоминальная боль, дискомфорт в области живота, вздутие живота, боль в верхнем отделе живота, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, снижение массы тела

  • артралгия, боль в области спины, шеи, и конечностях, мышечные спазмы и слабость, ощущение дискомфорта со стороны скелетно-мышечной системы

  • гипербилирубинемия, гиперурикемия, повышение уровня гамма-глютамилтрансферазы и международного нормализованного отношения (МНО) в крови, протеинурия

Постмаркетинговые исследования

  • периферическая невропатия, когнитивные нарушения (потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), депрессия, нарушения сна, включая кошмарные сновидения

  • приливы крови, артериальная гипертензия

  • отклонения функциональных проб печени, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия, повышение СОЭ, повышение величины HbA1c и индекса уровня глюкозы натощак

  • запор, панкреатит, гастрит, гепатит/желтуха, печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом, холелитиаз, холецистит, снижение аппетита

  • кашель, диспноэ, интерстициальное заболевание легких

  • артрит и артралгия, мышечные судороги, миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с/без острой почечной недостаточности, тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммунонекротическая миопатия** (IMNM)

  • алопеция, мультиформная эритема, реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию, отек Квинке, волчаночный синдром, ревматическая полимиалгию, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопению, светочувствительность, лихорадочное состояние, одышку и недомогание

  • боли, эректильная дисфункция

* миопатия развивалась чаще у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, получавшими симвастатин в дозе 20 мг/сут

** имеются отдельные сообщения о развитии иммунонекротической миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статиновой терапии. Признаками IMNM является слабость периферических мышц и повышение креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется после отмены статинов, при биопсии мышц обнаруживается некротическая миопатия без признаков выраженного воспаления. Описанные выше симптомы хорошо купируются иммунодепрессантами.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к любому компоненту препарата

  • заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии

  • беременность или период лактации

  • детский и подростковый возраст до 18 лет

  • наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

  • одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревир и телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, препараты, содержащие кобицистат)

  • одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола

Лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут привести к возникновению миопатии при их индивидуальном применении. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении симвастатина с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие симвастатина с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липид модифицирующих дозах (≥1 г/сут). Фибраты могут усиливать экскрецию холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. Эзетимиб повышает содержание холестерина в желчном пузыре, поэтому совместное назначение с фибратами не рекомендовано.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других препаратов на Инеджи

Ниацин. Клинические исследования у здоровых взрослых установили, что при совместном применении Инеджи в дозе 10/20 мг в сутки в течение 7 дней с ниацином в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе 1000 мг на протяжении 2 дней и 2000 мг на протяжении 5 дней после завтрака с низким содержанием жиров, приводило к увеличению среднего показателя AUC ниацина (22%) и никотиновой кислоты (19%). В свою очередь, происходит незначительное повышение среднего показателя AUC эзетимиба (9%), общего эзетимиба (26%), симвастатина (20%) и симвастатиновой кислоты (35%). Исследования взаимодействий с применением симвастатина в более высоких дозах не проводились.

Эзетимиб

Антациды. Одновременный прием антацидов снижал скорость всасывания эзетимиба, но не оказывал влияния на его биодоступность. Такое снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Холестирамин. Одновременный прием холестирамина уменьшал средний показатель AUC общего эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Снижение уровня ХC-ЛПНП может быть ослаблено взаимодействием Инеджи и холестирамина.

Циклоспорин. Одновременное применение Инеджи с циклоспорином противопоказано.

Фибраты. Совместное применение Инеджи с гемфиброзилом противопоказано. Применение Инеджи с другими фибратами не рекомендовано.

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза во время терапии симвастатином за счет увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир нефазодон. Поэтому совместное применение с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и препаратами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказано. Если кратковременное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 необходимо, то применение Инеджи следует прервать на весь курс терапии. С осторожностью следует назначать Инеджи в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4, включая флуконазол, верапамил, дилтиазем.

Флуконазол. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола.

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина и Инеджи, поэтому комбинация с циклоспорином противопоказана.

Даназол. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с Инеджи, поэтому комбинация с даназолом противопоказана.

Гемфиброзил. Гемфиброзил повышает показатель AUC симвастатиновой кислоты в 1.9 раза, поэтому одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Амиодарон. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза Инеджи не должна превышать 10/20 мг в сутки.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил. Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышался при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг. Доза Инеджи не должна превышать 10/20 мг в сутки.

Дилтиазем. Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышался при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. Доза Инеджи не должна превышать 10/20 мг в сутки.

Амлодипин. Повышенный риск возникновения миопатии наблюдался у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин в дозе 80 мг. Риск миопатии у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг, не увеличивался при совместном назначении амплодипина. Доза Инеджи не должна превышать 10/40 мг в сутки.

Ломитапид. Доза Инеджи не должна превышать 10/40 мг в сутки у пациентов с ГоСГ.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие лекарственные препараты с умеренным ингибирующим действием на CYP3A4 совместно с симвастатином, особенно при приеме в высоких дозах, находятся в группе повышенного риска развития миопатии.

Ингибиторы OATP1B1. Симвастатиновая кислота является субстратом для транспортного белка OATP1B1. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может привести к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и риска развития миопатии.

Фузидовая кислота. Пациенты, принимающие фузидовую кислоту одновременно с симвастатином, находятся под повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза, поэтому совместное применение не рекомендуется. При необходимости назначения препаратов фузидовой кислоты совместно с Инеджи, следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Может понадобиться временное прекращение терапии Инеджи.

При необходимости длительной терапии фузидовой кислоты (например, при лечении тяжелых инфекционных заболеваний) следует рассмотреть вопрос совместного назначения Инеджи с фузидовой кислотой. Решение принимается в индивидуальном порядке и проводится под врачебным контролем.

Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром P450 3A4, поэтому не следует употреблять грейпфрутовый сок во время лечения Инеджи.

Колхицин. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с симвастатином у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендован тщательный клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным.

Ниацин. Получены сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при совместном применении симвастатина и ниацина в липид-модифицирующих дозах ≥1 г/сут.

Влияние Инеджи на фармакокинетику других препаратов

Эзетимиб. Клинические исследования выявили, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Не наблюдалось клинически значащих фармакокинетических взаимодействий эзетимиба с препаратами, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой.

Антикоагулянты. В постмаркетинговый период были получены сообщения о повышении МНО у пациентов, которые применяли Инеджи совместно с варфарином или флуиндионом. При назначении Инеджи на фоне применения варфарина, другого антикоагулянта кумаринового ряда или флуиндиона, следует должным образом контролировать показатель МНО.

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450 3A4.

Антикоагулянты для перорального применения. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения Инеджи, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу Инеджи изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить анализ на протромбиновый индекс. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Особые указания

Миопатия/рабдомиолиз. В ходе постмаркетингового применения эзетимиба сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с эзетимибом. Однако о случаях развития рабдомиолиза при монотерапии эзетимибом сообщалось очень редко, а также очень редко — при добавлении эзетимиба к другим препаратам, которые ассоциированы с повышенным риском развития рабдомиолиза. Симвастатин, который входит в состав Инеджи, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, что проявляется болью, чувствительностью или слабостью в мышцах, повышением уровня КК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, а также очень редко сообщалось о фатальном исходе. Риск возникновения миопатии повышается при повышении уровней ингибирующей активности ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови. Предрасполагающими факторами развития миопатии являются пожилой возраст (≥65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и почечная недостаточность. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза при применении симвастатина является дозозависимым. Клиническое исследование установило, что почти половина случаев миопатии диагностировалось в первый год терапии. Количество новых случаев миопатии в каждый последующий год составило 0.1%.

У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения ХC-ЛПНП. Поэтому Инеджи в дозе 10/80 мг следует применять только у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальный риск. У пациентов, принимающих Инеджи в дозе 10/80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего препарата, следует применять Инеджи в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами.

Большое клиническое исследование установило, что при назначении симвастатина в дозе 40 мг/сут миопатия развивалась у 0.24% китайцев и у 0.05% не-китайцев. В исследовании принимали участие только китайцы, однако, терапию Инеджи следует назначать с осторожностью и в самой низкой дозировке всем представителям азиатской расы.

Определение уровня креатинкиназы. Уровень КК не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (в >5 раз выше верхней границы нормы), следует провести повторный анализ через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Перед началом лечения Инеджи, следует информировать пациента о риске возникновения миопатии и о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о возникновении необъяснимой боли, болезненности или слабости в мышцах. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с факторами, предрасполагающими к возникновению рабдомиолиза. К таким факторам относятся: пожилой возраст (≥65 лет), женский пол, нарушение функции почек, неконтролируемый гипотиреоз, врожденная мышечная патология в индивидуальном или семейном анамнезе, миотоксичность при применении других статинов или фибратов, злоупотребление алкоголем. Для того, чтобы установить референтные исходные значения, необходимо определить уровень КК перед началом лечения. Любой препарат, в состав которого входит статин, в том числе Инеджи, следует назначать с осторожностью тем пациентам, у которых в анамнезе были случаи миопатии, связанные с лечением фибратами или статинами. Если исходные уровни КК значительно повышены (в >5 раз выше верхней границы нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения. Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечная слабость или спазмы в период лечения Инеджи, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (в >5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы сильно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту, даже если уровни КК в <5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. При подозрении на миопатию по каким-либо другим причинам, лечение следует прекратить. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения Инеджи или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением. Чаще миопатия наблюдается при применении симвастатина в высоких дозах до 80 мг. Рекомендовано контролировать уровни КК, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии. Лечение Инеджи следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства и при возникновении какого-либо серьезного медицинского или хирургического состояния.

Меры для снижения риска возникновения миопатии/рабдомиолиза

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении Инеджи с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и препараты, содержащие кобицистат), а также с циклоспорином, даназолом и гемфиброзилом. Совместное применение этих препаратов противопоказано.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении Инеджи в определенных дозах с другими фибратами, ниацином в липид-модифицирующих дозах (≥1 г/сут), амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и Инеджи, а также у пациентов с ГоСГ, принимающих одновременно ломитапид с Инеджи.

Применение Инеджи одновременно с ингибиторами CYP3A4: итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и препаратами, содержащими кобицистат, противопоказано. Если кратковременное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 является необходимым, применение Инеджи следует временно прекратить на время курса лечения. Более того, следует с осторожностью комбинировать применение Инеджи с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока с Инеджи.

Симвастатин не следует назначать совместно с фузидовой кислотой. Имеются отдельные сообщения о развития рабдомиолиза при назначении данной комбинации препаратов, включая летальные случаи. При необходимости назначения системных препаратов фузидовой кислоты следует прервать лечение статинами на весь курс терапии. Пациенту следует проинформировать своего лечащего врача при развитии таких симптомов, как слабость, боль или болезненность в мышцах. Статиновая терапия может быть возобновлена через 7 дней после завершения лечения фузидовой кислотой. В некоторых случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекционных заболеваний) необходимость одновременного назначения симвастатина с фузидовой кислоты может быть рассмотрена в индивидуальном порядке, под медицинским контролем.

Не следует комбинировать симвастатин в дозе выше 10/20 мг/сут с ниацином в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сут), за исключением случаев, когда клиническая польза превышает риск миопатии.

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с совместным применением ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липид модифицирующих дозах (≥1 г/сут); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужить причиной возникновения миопатии.

Поэтому при назначении комбинированной терапии симвастатина с ниацином (никотиновой кислотой) или с другими препаратами, содержащими ниацин, в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) следует оценить соотношение польза/риск. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления таких симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и при увеличении дозы любого из препаратов. Клиническое исследование установило более высокий риск миопатии у китайцев по сравнению с не-китайцам. Совместное применение симвастатина с ниацином в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) не рекомендовано всем представителям азиатской расы.

Асипимокс структурно близок к ниацину. В настоящее время нет данных по риску миопатии при применении асипимокса, однако, подобный риск, может быть, сравним с ниацином.

Следует избегать комбинированного применения препарата Инеджи в дозах, превышающих 10/20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.

Пациентам с ГоСГ следует избегать комбинированной терапии Инеджи с ломитапидом.

У пациентов, принимающих другие медикаменты, умеренно ингибирующие CYP3A4, в комбинации с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии.

Безопасность и эффективность применения Инеджи с фибратами не установлены. Имеется повышенный риск миопатии при применении симвастатина с фибратами (особенно с гемфиброзилом). Поэтому применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано, а совместное назначение с другими фибратами не рекомендуется.

Ферменты печени. В контролированных клинических исследованиях у пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (в >3 раза выше верхней границы нормы). Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения Инеджи и в ходе лечения при наличии показаний. У пациентов, которым планируется повышение дозы до 10/80 мг, следует назначать дополнительный анализ перед повышением дозы, затем через 3 месяца после повышения дозы до 10/80 мг, и впоследствии – периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто. Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности, в 3 раза выше верхней границы нормы и являются стойкими, то препарат следует отменить. Следует помнить, что уровни АЛТ могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АЛТ и КК может указывать на миопатию. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.

Печеночная недостаточность. Поскольку влияние повышенной экспозиции эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести неизвестно, применение Инеджи не рекомендовано.

Фибраты. Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены.

Антикоагулянты. При назначении Инеджи на фоне применении варфарина, другого антикоагулянта кумаринового ряда или флуиндиона, следует должным образом контролировать показатель МНО (международное нормализованное отношение).

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение Инеджи следует прекратить.

Беременность и период лактации

Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

Инеджи противопоказан в период беременности. Нет клинических данных о применении Инеджи в период беременности.

Симвастатин. Безопасность применения симвастатина в период беременности не установлена. Контролированные клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. При анализе данных, полученных в ходе наблюдения около 200 беременных, которые применяли препарат симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы в первом триместре беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достоверным, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2.5 и более раз относительно исходной частоты. Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, применение женщиной симвастатина может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. По этой причине Инеджи не следует назначать беременным и женщинам, планирующим беременность, а также при подозрении на беременность. Лечение Инеджи следует приостановить на период беременности или же до того времени, пока не подтвердится отсутствие беременности.

Эзетимиб. Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности.

Инеджи противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, экскретируются ли активные компоненты Инеджи в грудное молоко.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами следует принимать во внимание возможное головокружение.

Передозировка

Инеджи. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Эзетимиб. В клинических исследованиях эзетимиб в дозе 50 мг/сут у 15 здоровых добровольцев на протяжении 14 дней или 40 мг/сут у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней переносился, в целом, хорошо. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; большинство из них не сопровождалось развитием побочных реакций. Побочные реакции, о которых сообщалось, не были серьезными.

Симвастатин. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3.6 г. Клинически значимых осложнений не наблюдалось.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку (для дозировок 10 мг/10 мг; 10 мг/20 мг; 10 мг/40 мг).

По 5 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку (для дозировки 10 мг/80 мг).

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Сингапуре), Сингапур

Упаковщик

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

Адрес организации, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства и принимающей претензии от потребителей по качеству продукции (товара) на территории Республики Казахстан

Компания «Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ», Швейцария, Республика Казахстан, 050010, г. Алматы, пр. Достык-38, б/ц Кен Дала, 3 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dрoссіs2@mеrck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

WPC-MK0653A-T-032015&WPC-MK0653A-T-102015& INEGY-DE-H-0493-0496-001-004-WS-262-PI-en-WRM

Прикрепленные файлы

147027201477976689_ru.doc 78.23 кб
549434011477977832_kz.doc 246 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники