Имбрувика®

МНН: Ибрутиниб
Производитель: Каталент СТС ЛЛС
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ибрутиниб
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021240
Период регистрации: 20.03.2015 - 20.03.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 33 302.08 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Имбрувика®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ибрутиниб

Дәрілік түрі

140 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 140 мг ибрутиниб (100 % затқа шаққанда)

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты;

капсула корпусы: титанның қостотығы (Е 171), желатин;

жазуға арналған Colorcon Opacode® S-1-17822 және Opacode® S-1-17823 бояғыш құрамы: этанолдағы шеллак лагы (20% этирифицирленген), темірдің қара тотығы (Е 172), n-бутил спирті, 2-пропанол, 28% аммиак ерітіндісі, пропиленгликоль (Е 1520).

Сипаттамасы

0 өлшемді, «ibr 140 mg» деген қара жазуы бар мөлдір емес ақ түсті қатты желатин капсулалар. Капсуланың ішінде – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Ибрутиниб.

АТХ коды L01XE27

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Ибрутиниб 1-2 сағат Tmax медианасында ішу арқылы қабылдаудан кейін тез сіңіріледі. Абсолютті биожетімділігі аш қарынға қабылдаған жағдайларда (n = 8) 2.9% (90% СА = 2.1-3.9) құрады және ас ішумен біріктіргенде екі есе артты. Әртүрлі B-жасушалық қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде ибрутиниб фармакокинетикасының елеулі өзгешеліктері жоқ. Дозаны арттырғанда қан плазмасындағы ибрутиниб концентрациясы 840 мг дейін ұлғаяды. Пациенттердегі «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданның тепе-тең мәні (AUC) 560 мг дозада 953 ± 705 нг сағат/мл (орташа мәні ± стандартты ауытқу) құрайды. Аш қарынға ибрутиниб қабылдаған жағдайларда, ас ішуге дейін 30 минут бұрын, ас ішуден кейін 30 минуттан соң немесе май мөлшері жоғары таңғы астан кейін 2 сағат өткенде қабылдаумен салыстырғанда, шамамен 60% экспозицияға (AUClast) алып келді.

Таралуы

Ибрутинибтің адам плазмасы ақуыздарымен қайтымды байланысуы in vitro 97.3% құрады, бұл орайда 50-ден 1000 нг/мл дейінгі концентрация диапазонында концентрацияға тәуелділік болмады. Тепе-тең жағдайда болжамды таралу көлемі (Vd,ss/F) 10000 л жуық құрайды.

Метаболизмі

Ибрутиниб көбінесе CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденіп, көбіне дигидродиол метаболитін түзеді, оның Брутон тирозин киназасына қатысты тежеу белсенділігі ибрутинибтен шамамен 15 есе төмен. Ибрутинибтің тотығу метаболизміне CYP2D6 изоферментінің қатысуы тым аз жорамалданады. Сондықтан, CYP2D6 изоферментінің әртүрлі генотиптері бар пациенттерде ерекше сақтандыру шараларын қолдану талап етілмейді.

Шығарылуы

Байқалатын клиренсі (CL/F) сағатына 1000 л жуық құрайды. Ибрутинибтің жартылай шығарылу кезеңі 4-тен 13 сағатқа дейін құрайды.

Дені сау еріктілерде [14C]-ибрутиниб (радиобелсенді белгісімен) бір рет ішу арқылы қабылдаудан кейін шамамен 90% радиобелсенді зат 168 сағат ішінде экскрецияланды, үлкен бөлігі (80%) нәжіспен, ал 10%-дан азы несеппен шығарылды. Өзгермеген ибрутиниб нәжістегі экскреция өнімдерінің 1% жуығын құрап, несептен табылмаған.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Қауымдық фармакокинетика талдауы нәтижелері бойынша, жас шамасы қан арнасындағы ибрутиниб клиренсіне мәнді ықпал етпеген.

Балалар

18 жасқа толмаған пациенттерде Имбрувика® фармакокинетикасына зерттеулер жүргізілмеген.

Жынысы

Қауымдық фармакокинетика талдауы нәтижелері жыныстың қан арнасындағы ибрутиниб клиренсіне мәнді әсер етпейтінін айғақтайды.

Нәсілі

Ибрутиниб фармакокинетикасына нәсілдің әлеуетті ықпал етуін бағалау үшін деректер жеткіліксіз.

Дене салмағы

Қауымдық фармакокинетика талдауы нәтижелері қан арнасындағы ибрутиниб клиренсіне дене салмағының мәнді ықпалы жоқ екенін айғақтайды (диапазон: 41-164 кг; орташа (SD): 83 (19) кг).

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Ибрутинибтің бүйректік клиренсі тым аз; метаболиттердің несеппен экскрециясы дозаның 10%-дан азын құрайды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде қазіргі уақытқа дейін спецификалық клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. Қазіргі уақытта бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған немесе диализде жүрген пациенттерге қатысты деректер жоқ.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Ибрутиниб бауырда метаболизденеді. Бауыр функциясының бұзылуына зерттеулер дәрілік препаратты 140 мг дозада пайдаланған қатерлі жаңа түзілімдері жоқ пациенттерде жүргізілді. Бауыр функциясының бұзылу дәрежесі пациенттер арасында едәуір құбылады, бұл орайда бауыр функциясының ауырлық дәрежесі, тиісінше, жеңіл (n = 6, Чайлд-Пью бойынша А класы), орташа (n = 10, Чайлд-Пью бойынша В класы) және ауыр (n = 8, Чайлд-Пью бойынша С класы) дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде қандағы ибрутиниб концентрациясының (AUC), орта есеппен, 2.7, 8.2 және 9.8 есе ұлғаюы байқалды. Ибрутиниб бос фракциясының концентрациясы бауыр функциясының бұзылу дәрежесінің артуымен ұлғаяды және бауыр функциясы жеңіл, орташа және ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде, дені сау еріктілердегі 3.3% бос фракция концентрациясымен салыстырғанда, тиісінше, 3.0%, 3.8% және 4.8% құрайды. Бауыр функциясы жеңіл, орташа және ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде байланыспаған ибрутиниб концентрациясының, тиісінше, шамамен 4.1, 9.8 және 13 есе ұлғаюы күтіледі.

CYP субстраттарымен бірге қолдану

Іn vitro зерттеулері ибрутинибтің CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 және CYP3A4 қатысты әлсіз тежегіш екенін көрсеткен. Ибрутинибтің дигидродиолды метаболиті CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 және CYP2D6 қатысты әлсіз тежегіш болып табылады. Іn vitro зерттеулерінде ибрутиниб пен дигидродиолды метаболиттердің басым көпшілігі CYP450 изоферментінің әлсіз индукторлары болып табылады. Сондықтан, Имбрувика® препаратының CYP450 ферменттерімен метаболизденетін препараттармен клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы аз.

Тасымалдау субстраттарымен/тежегіштерімен бірге қолдану

Іn vitro зерттеулері ибрутинибтің Р-гликопротеин, OATP1B1 немесе OATP1B3 субстраты емес екенін көрсетті. Ибрутиниб in vitro Р-гликопротеин тежегіші болып табылады.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Ибрутиниб – Брутон тирозинкиназасының (BTK) төмен молекулалы қуатты тежегіші. Ибрутиниб BTK белсенді орталығында цистеин қалдығымен (Cys-481) ковалентті байланыс түзіп, ферментативті белсенділігінің орнықты тежелісіне алып келеді. BTK, Tec киназалары тектестігінің өкілі ретінде, B-жасушалар антигенді рецепторларының (BCR) және цитокин рецепторларының дабылдық белсенділігімен байланысты метаболизм жолдарында маңызды дабыл молекуласы ретінде әрекет етеді. BCR дабыл жолы, мантий жасушаларынан лимфоманы, диффуздық ірі жасушалы B-жасушалық лимфоманы, фолликулдық лимфоманы және B-жасушалық созылмалы лимфолейкозды қоса, бірқатар B-жасушалық қатерлі жаңа түзілімдер патогенезінде қамтылған. B-жасушалық беткейлі рецепторлардың дабылдық белсенділігінде BTK атқаратын шешуші рөл B-жасушалардың көшуіне, олардың хемотаксисі мен адгезиясына қажетті дабыл жолдарының белсенділенуіне әкеледі. Клиникаға дейінгі зерттеулер нәтижелері бойынша, ибрутиниб қатерлі B-жасушалар пролиферациясы мен тіршілік қабілетін in vivo, сонымен бірге жасушалардың көшуін және олардың субстраттарға адгезиясын in vitro тежейді.

Лимфоцитоз

Емнің басында Имбрувика® препаратын алған шағын лимфоциттерден созылмалы лимфолейкоз/лимфомаға шалдыққан пациенттердің 3/4 шамасында лимфаденопатияның азаюымен жиі қатар жүретін лимфоциттер санының қайтымды жоғарылауы (яғни, абсолютті мәндері 5000/мкл-ден астам бастапқы деңгейінен 50% және одан көп) байқалған. Бұл әсер Имбрувика® препаратын алған қайталанған немесе рефрактерлі мантий жасушаларынан лимфомасы бар пациенттердің 1/4 шамасында байқалды. Байқалатын лимфоцитоз фармакодинамикалық әсер көрінісі болып табылады және оны басқа клиникалық көріністері болмаса, аурудың үдеуі ретінде бағалауға болмайды. Екі ауруда да лимфоцитоз, әдетте, Имбрувика® препаратымен емделген алғашқы бірнеше апта ішінде (медиана – 1.1 апта) дамиды және әдетте мантий жасушаларынан лимфомасы бар пациенттерде 8.0 және шағын лимфоциттерден созылмалы лимфолейкоз/лимфомасы бар пациенттерде 18.7 апта медианада басылады. Кейбір пациенттерде айналымдағы лимфоциттер (яғни, 400 000/мкл-ден астам) санының едәуір артуы байқалған.

Лимфоцитоз Имбрувика® препаратымен ем қабылдаған Вальденстрем макроглобулинемиясы бар пациенттерде байқалмаған.

Қолданылуы

- Имбрувика® препараты қайталанған немесе рефрактерлі мантий аймағы жасушаларынан лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілімді.

- Имбрувика® препараты бұрын емделмеген созылмалы лимфоцитарлық лейкозы (СЛЛ) бар ересек пациенттерді монотерапия түрінде емдеу үшін көрсетілімді («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

- Имбрувика® препараты, кем дегенде, бір емдеу курсын алған созылмалы лимфоцитарлық лейкозы бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілімді.

- Имбрувика® препараты химиялық емнің кемінде бір курсын алған Вальденстрем макроглобулинемиясы бар ересек пациенттерді емдеу үшін немесе иммундық-химиялық ем сәйкес келмейтін пациенттерге бірінші желідегі емде көрсетілімді.

Қолдану тәсілі және дозалары

Имбрувика® препаратымен емдеуді онкологиялық препараттар қолдану тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Имбрувика® препаратын күн сайын шамамен белгілі бір уақытта бір стақан су ішумен тәулігіне 1 рет қабылдау керек. Капсулаларды сумен ішіп, бүтіндей жұту қажет; капсулаларды ашуға, сындыруға немесе шайнауға болмайды. Имбрувика® препаратын грейпфрут шырынымен немесе тәрәнжілермен ішуге рұқсат етілмейді.

Имбрувика® препаратымен емдеу ауру үдегенше немесе ол пациентке жағымды болатын сәтке дейін жалғастырылуы тиіс.

Мантий аймағы жасушаларынан лимфома

Мантий аймағы жасушаларынан лимфоманы емдеуге ұсынылатын Имбрувика® препаратының дозасы тәулігіне 1 рет 560 мг (төрт капсула) құрайды.

Созылмалы лимфоцитарлық лейкоз және Вальденстрем макроглобулинемиясы

Созылмалы лимфоцитарлық лейкозды және Вальденстрем макроглобулинемиясын емдеуге ұсынылатын Имбрувика® препаратының дозасы тәулігіне 1 рет 420 мг (үш капсула) құрайды.

Дозаны түзету

CYP3А4 изоферментінің орташа немесе күшті тежегіштері ибрутиниб концентрациясын арттырады («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

CYP3А4 изоферментінің орташа тежегіштерімен бірге қолданғанда Имбрувика® препаратының дозасы күніне бір рет 140 мг дейін (бір капсула) азайтылуы тиіс.

CYP3А4 изоферментінің күшті тежегіштерімен бірге қолданғанда Имбрувика® препаратының дозасы күніне бір рет 140 мг дейін (бір капсула) азайтылуы тиіс немесе препаратты қолдану 7 күнге дейінгі кезеңге тоқтатылуы тиіс.

3 және одан жоғары дәрежедегі гематологиялық емес уыттану, инфекциямен немесе қызбамен 3 дәрежедегі және одан жоғары нейтропения немесе 4 дәрежедегі гематологиялық уыттану дамыған немесе күшейген жағдайда Имбрувика® препаратымен емді тоқтату керек. Уыттанудың клиникалық көріністерін 1-ші дәрежеге дейін немесе бастапқы мәніне дейін азайтудан кейін (яғни басуға қол жеткізілсе), Имбрувика® препаратын қабылдауды бастапқы дозада жаңғыртуға болады. Уыттану құбылыстары қайта дамыған жағдайда дозаны бір капсулаға (140 мг) азайту қажет. Қажет болса, дозаны екінші рет тағы 140 мг дейін азайтуды қарастыруға болады. Уыттанудың персистирленетін көріністерінің немесе олардың қайталану жағдайларында дозаны екі рет азайтудан кейін Имбрувика® препаратын тоқтату керек.

Төменде аталған уыттану көріністері үшін ұсынылатын дозалар түзетілуі сипатталған:

Уыттану көрінісі

Мантий аймағы жасушаларынан лимфомасы бар пациенттерде уыттану кінәраттары басылған соң дозаны модификациялау

Созылмалы лимфоцитарлық лейкозы және Вальденстрем макроглобулинемиясы бар пациенттерде уыттану кінәраттары басылған соң дозаны модификациялау

Бірінші

Тәулігіне 560 мг дозамен

емді жаңғырту

Тәулігіне 420 мг дозамен

емді жаңғырту

Екінші

Тәулігіне 420 мг дозамен

емді жаңғырту

Тәулігіне 280 мг дозамен

емді жаңғырту

Үшінші

Тәулігіне 280 мг дозамен

емді жаңғырту

Тәулігіне 140 мг дозамен

емді жаңғырту

Төртінші

Имбрувика® препаратын тоқтату

Дозаны өткізіп алу

Егер Имбрувика® препаратының кезекті дозасы жоспарланған уақытта қабылданбаса, оны сол күні мүмкіндігінше тезірек қабылдап, келесі күннен бастап препаратты қабылдаудың әдеттегі кестесіне оралуға болады. Өткізіп алған дозаларды толықтыру үшін қосымша капсулалар қабылдауға рұқсат етілмейді.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы (65 жастағы және одан асқан) пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес.

Педиатриялық пациенттер

Имбрувика® препаратын 0-ден 18 жасқа дейінгі балаларда қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде жекелеген клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. Алайда Имбрувика® препаратының клиникалық зерттеулеріне бүйрек функциясы жеңіл және орташа дәрежеде бұзылған пациенттер қатысқан. Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежеде бұзылуы (креатинин клиренсі 30 мл/мин артық) бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Плазмадағы креатинин деңгейлерін ұдайы бақылап, гидратацияны демеп тұру қажет. Бүйрек функциясы ауыр бұзылған (креатинин клиренсі 30 мл/мин аз) пациенттерде, егер емделудің артықшылықтары болжамды қауіптен басым болған жағдайда ғана, Имбрувика® препаратын қолдануға болады, бұл жағдайда пациенттің жай-күйін уыттану белгілерінің білінуі тұрғысынан мұқият қадағалау қажет. Бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде, сондай-ақ диализде жүрген пациенттерде қолдану жөнінде мәліметтер жоқ.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Ибрутиниб бауырда метаболизденеді. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде зерттеу нәтижелері қандағы ибрутиниб концентрациясының жоғарылауын көріністеді. Бауыр функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша А класы) пациенттерде емді күнделікті 280 мг дозадан (екі капсула) бастау қажет. Бауыр функциясы орташа дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша В класы) пациенттерде емді күнделікті 140 мг дозадан (бір капсула) бастау қажет. Пациенттерді уыттану белгілерінің білінуі тұрғысынан мұқият бақылап, қажет болған жағдайда, дозаны түзету қажет. Бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттерде Имбрувика® препаратын қолдану ұсынылмайды.

Ауыр дәрежедегі жүрек аурулары

Ауыр дәрежедегі жүрек-қантамыр ауруларына шалдыққан пациенттер Имбрувика® препаратының клиникалық зерттеулерінен шығарып тасталды.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі.

Қауіпсіздік бейіні Имбрувика® препаратымен ем қабылдаған 555 пациент қатысқан II фазадағы клиникалық үш зерттеуден және III фазадағы рандомизацияланған екі зерттеуден және постмаркетингтік тәжірибеден алынған біріккен деректерге негізделген. Мантий аймағының жасушаларынан лимфомасы бар пациенттер күніне бір рет 560 мг дозада Имбрувика® препаратымен ем алған және созылмалы лимфоцитарлық лейкозы немесе Вальденстрем макроглобулинемиясы бар пациенттер күніне бір рет 420 мг дозада Имбрувика® препаратымен ем алған. Пациенттердің бәрі Имбрувика® препаратын ауру үдегенше немесе пациентке ем жағымды болатын сәтке дейін қабылдады.

Ең көп таралған жағымсыз әсерлеріне (≥20%) диарея, қаңқа-бұлшықет ауыруы, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары, геморрагия, қанталаулар, бөртпе және жүрек айну жатады. Ең көп таралған 3/4 дәрежедегі жағымсыз әсерлері (> 5%) анемия, нейтропения, пневмония мен тромбоцитопенияны қамтыды.

Мантий аймағы жасушаларынан лимфомасы, созылмалы лимфоцитарлық лейкозы және Вальденстрем макроглобулинемиясы бар пациенттердегі жағымсыз реакциялары ағзалар жүйелері класына сәйкес тізбеленген және көрініс беру жиілігі бойынша топтастырылған. Көрініс беру жиілігі мына үлгіде белгіленген: өте жиі (> 1/10), жиі (> 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (> 1/1000-нан < 1/100 дейін). Әрбір топ шегінде жағымсыз реакциялар күрделілік дәрежесінің кему ретімен берілген.

1 кесте. Клиникалық зерттеулерде немесе постмаркетингтік бақылау барысында В-жасушалық қатерлі ісіктері бар пациенттерде байқалған жағымсыз әсерлер.

Жүйелер мен ағзалар класы

Жиілігі

(барлық дәрежелері)

Жағымсыз әсері

Инфекциялар және инвазиялар

Өте жиі

Пневмония*

Жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары

Несеп шығару жолдарының инфекциялары Синусит*

Тері инфекциялары*

 
 

Жиі

Сепсис*

 
 

Қатерсіз және қатерлі ісіктер (кисталар мен полиптерді қоса)

Жиі

Терінің пигментті емес қатерлі жаңа түзілімі*

Базальді-жасушалы карцинома

Жалпақ жасушалы карцинома

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Нейтропения

Тромбоцитопения

Анемия

Жиі

Фебрильді нейтропения

Лейкоцитоз

Лимфоцитоз

Жиі емес

Лейкостаз синдромы

Метаболизм және тамақтану тарапынан бұзылулар

Жиі

Дегидратация

Гиперурикемия

 

Жиі емес

Ісік лизисі синдромы

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Бас айналу

Бас ауыру

Көз тарапынан бұзылулар

Жиі

Анық көрмеу

Жүрек тарапынан бұзылулар

Жиі

Жүрекшелер фибрилляциясы

Тамыр бұзылулары

Өте жиі

Геморрагиялар*

Қанталау*

 

Жиі

Субдуральді гематома

Мұрыннан қан кету

Петехиялар

Гипертензия*

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Диарея

 

Құсу

Стоматит*

Жүрек айну

Іш қату

 

Жиі

Ауыздың кеберсуі

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Белгісіз

Бауыр жеткіліксіздігі*а

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Бөртпе*

Жиі

Эритема

Жиі емес

Ангионевроздық ісіну

Уртикария

Тірек-қимыл аппараты мен дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Артралгия

Бұлшықеттердің түйілуі

Қаңқа-бұлшықет ауыруы*

Жалпы бұзылулар және препарат енгізген жердегі реакциялар

Өте жиі

Қызба*

Шеткері ісінулер

* Жағымсыз реакциялардың көп кездесу шартын қамтиды

а Постмаркетингтік тәжірибеден өздігінен келіп түскен есептер

Жағымсыз әсерлер туындауы салдарынан емді тоқтату және дозаны азайту жағдайлары

Мантий аймағы жасушаларынан лимфоманы, созылмалы лимфоцитарлық лейкозды немесе Вальденстрем макроглобулинемиясын емдеу үшін Имбрувика® препаратымен ем алған 555 пациенттен 4% пациент инфекцияларды, субдуральді гематоманы, жүрекшелер фибрилляциясын қамтыған жағымсыз әсерлер туындауы салдарынан емдеуді тоқтатты. Дозаны азайтуға әкелген жағымсыз әсерлері 6% пациентте білінді.

Егде жастағы пациенттер

Имбрувика® препаратымен ем алған 555 пациенттің 69%-ы 65 жаста немесе одан үлкен болды. Имбрувика® препаратымен ем қабылдаған егде жастағы пациенттер (жас 41% пациентпен салыстырғанда, > 65 жастағы 48% пациент) арасында 3 дәрежедегі және одан жоғары жағымсыз әсерлер жиірек байқалды. Егде жастағы пациенттер арасында жиірек байқалған 3 дәрежедегі және одан жоғары жағымсыз әсерлер пневмония, жүрекшелер фибрилляциясын және несеп шығару жолдарының инфекцияларын қамтыды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- құрамында шілтерленген шайқурай бар препараттарды қолдану

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдерге

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Ибрутиниб метаболизміне көбінесе Р450 цитохромы мен 3A4 (СҮР3A4) изоферменті қатысады.

Плазмада ибрутиниб концентрациясын арттыруға қабілетті препараттар

Имбрувика® препаратын CYP3A4 изоферментінің күшті немесе орташа тежегіштерімен бірге қолданбау керек, өйткені аталған заттар ибрутиниб концентрациясын жоғарылатуға қабілетті.

CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштері

Дені сау 18 еріктіде аш қарынға кетоконазолмен (CYP3А4 изоферментінің күшті тежегіші) бірге қолдану нәтижесінде ибрутиниб концентрациясының (Cmax және AUC), тиісінше, 29 және 24 есе ұлғаюы білінген. Препаратты аш қарынға қабылдау шарттарын пайдалану үлгісі CYP3A4 күшті тежегіші – кларитромицин ибрутинибтің AUC мәнін 14 есе арттыруға қабілетті деп жорамалдауға мүмкіндік берді. Ибрутинибті CYP3А4 изоферментінің күшті тежегіштерімен (мысалы, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон және кобицистат) бірге қолданбаған дұрыс. Егер пациентке ибрутиниб пен CYP3А4 изоферментінің күшті тежегішін бірге қолдану қажет болса, ал болжамды қауіп ықтимал қатерінен басым түссе, Имбрувика® препаратының дозасын 140 мг дейін (бір капсула) азайту немесе емдеуді уақытша тоқтату (7 күннен аспайтын мерзімге) керек. Пациенттерде уыттану көріністерін мұқият қадағалауды, қажет болған жағдайда, дозаны нұсқаулыққа сай түзетуді қамтамасыз ету керек.

CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіштері

Препаратты аш қарынға қабылдаудың клиникалық мәнді шарттарын пайдалану үлгісі CYP3A4 орташа тежегіштері – дилтиазем, эритромицин және вориконазол ибрутинибтің AUC мәнін 5-9 есе арттыруға қабілетті деп жорамалдауға мүмкіндік берді. Ибрутинибті CYP3А4 изоферментінің орташа тежегіштерімен (мысалы, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дарунавир/ритонавир біріктірілімі, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) бірге қолданбаған дұрыс. Егер пациентке ибрутиниб пен CYP3А4 изоферментінің орташа тежегішін бірге қолдану қажет болса, Имбрувика® препаратының дозасын CYP3А4 изоферментінің орташа тежегішімен бірге қолданған уақытта 140 мг (бір капсула) дейін азайту керек. Пациенттерде уыттану көріністерін мұқият бақылауды, қажет болған жағдайда, дозаны нұсқаулыққа сай түзетуді қамтамасыз ету керек («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

CYP3А4 әлсіз тежегіштері

Препаратты аш қарынға қабылдаудың клиникалық мәнді шарттарын пайдалану үлгісі CYP3A4 жеңіл тежегіштері – азитромицин мен флувоксамин ибрутинибтің AUC мәнін 2 еседен кем арттыруға қабілетті деп жорамалдауға мүмкіндік береді. Ибрутинибті CYP3A4 изоферментінің әлсіз тежегіштерімен бірге қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Пациенттерде уыттану көріністерін мұқият бақылауды, қажет болған жағдайда, дозаны нұсқаулыққа сай түзетуді қамтамасыз ету керек.

Дені сау 8 еріктіде құрамында CYP3A4 изоферментінің тежегіштері бар грейпфрут шырынымен бірге қолдану ибрутиниб экспозициясын (Cmax және AUC), тиісінше, шамамен 4 және 2 есе ұлғайтты. Имбрувика® препаратымен ем кезінде тағамда грейпфруттар мен тәрәнжілер тұтынбау керек, өйткені бұл жемістердің құрамында CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіштері бар («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Плазмада ибрутиниб концентрациясын төмендетуге қабілетті препараттар

Имбрувика® препаратын CYP3А4 изоферментінің индукторларымен бірге қолдану нәтижесінде плазмада ибрутиниб концентрациясының төмендеуі байқалды.

Дені сау 18 еріктіде CYP3A күшті индукторы – рифампицинмен бірге қолдану нәтижесінде ибрутиниб экспозициясының (Cmax және AUC), тиісінше, 92% және 90% төмендеуі білінді. Ибрутинибті CYP3А4 изоферментінің күшті немесе орташа индукторларымен (мысалы, карбамазепин, рифампин, фенитоин) бірге қолданбаған дұрыс. Имбрувика® препаратымен ем кезінде құрамында шілтерленген шайқурай сығындысы (St. John's Wort, Hypericum perforatum) бар препараттарды қолдану, тиімділігінің төмендеуі мүмкін екендіктен, қарсы көрсетілімді. CYP3А4 изоферментіне қатысты индукциялау белсенділігі аз баламалы препараттарды пайдалану мүмкіндігін қарастыру керек. Әлсіз индукторларды Имбрувика® препаратымен бірге қолдануға болады, дегенмен де, тиімділігінің төмендеу белгілерінің бар-жоғы тұрғысынан пациенттерді мұқият қадағалау керек.

Ибрутиниб ерігіштігі рН мәніне байланысты болғандықтан, асқазан рН арттыратын дәрілік препараттар (мысалы, протон помпасы тежегіштері) ибрутиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін деген теориялық қауіп бар. Осы өзара әрекеттесу in vivo жағдайларында зерттелмеген.

Ибрутиниб әсерімен плазмада концентрациясы өзгеруі мүмкін препараттар

Іn vitro зерттеулерінің нәтижелері бойынша, ибрутиниб P-гликопротеиннің және сүт безі обырына төзімді ақуыздың (BCRP) тежегіші болып табылады. Осы өзара әрекеттесуге қатысты клиникалық деректер болмағандықтан, препаратты емдік дозаларда қабылдаудан кейін P-гликопротеиннің ішектегі түрін және сүт безі обырына төзімді ақуызды ибрутинибтің тежеу мүмкіндігі жоққа шығарылмайды. Асқазан-ішек жолындағы өзара әрекеттесу ықтималдығын азайту мақсатында Р-гликопротеиннің және дигоксин немесе метотрексат сияқты емдік индексі тар сүт безі обырына төзімді ақуыздың субстраттары Имбрувика® препаратын қабылдауға дейін немесе одан кейін 6 сағаттан кем емес аралықпен қабылдануы тиіс. Ибрутиниб бауырда сүт безі обырына төзімді ақуызды тежеуі және розувастатин сияқты BCRP арқылы бауырдан ағып шығатын дәрілік заттар экспозициясын ұлғайтуы мүмкін.

Іn vitro деректерін негізге алғанда, ибрутиниб ішек деңгейінде CYP3A4 қатысты әлсіз қайтымды тежегіш болып табылады, демек, ішектегі CYP3A метаболизміне сезімтал CYP3A4 субстраттары экспозициясын ұлғайтуы мүмкін. Осы өзара әрекеттесуге қатысты клиникалық деректер жоқ. Ибрутинибті ішу арқылы қабылданатын емдік диапазоны тар CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, циклоспорин, сиролимус және такролимус) бірге қолдану кезінде сақтық таныту керек.

Іn vitro деректерінің негізінде, ибрутиниб CYP2B6 әлсіз индукторы болып табылады және басқа ферменттер мен конституциялық андростан-рецептор (CAR) арқылы реттелетін тасымалдаушы ақуыздардың, мысалы, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 және MRP2 экспрессиясына зор ықпал етуі мүмкін. Клиникалық мәні белгісіз, бірақ CYP2B6 субстраттарына (эфавиренз және бупропион) әсері ибрутинибпен бірге қолданудан кейін төмендеуі мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Геморрагиялық асқынулар

Имбрувика® препаратын алған пациенттерде тромбоцитопениямен және онсыз геморрагиялық асқынулар жөнінде хабарламалар бар. Олар, мысалы, соғылулар кезінде қан кету, мұрыннан қан кету және петехиялар сияқты болымсыз геморрагиялық көріністерді де, асқазан-ішектен қан кету, бассүйек ішіне қан құйылу және гематурияны қоса, кейбірі өліммен аяқталатын елеулі геморрагиялық асқынуларды да қамтиды.

Имбрувика® препаратының II және III фазадағы зерттеулерінен варфаринмен немесе K дәруменінің басқа антагонистерімен емдеу қажет болған пациенттер тыс қалды. Варфарин және K дәруменінің басқа антагонистерін Имбрувика® препаратымен біріктіріп қолдануға болмайды. Балық майы сияқты тағам қоспаларын және E дәрумені препараттарын тұтынбау қажет. Имбрувика® препаратын басқа да антикоагулянттар немесе тромбоциттер функциясын тежейтін препараттар тағайындау қажет болатын пациенттерде қолдану қан кетудің туындау қаупін арттыруы мүмкін және антикоагулянт қолданылған жағдайда тиісті алдын ала сақтану шараларын талап етеді. Зерттеуге туа біткен геморрагиялық диатезі бар пациенттер қосылмаған.

Имбрувика® препаратымен емді операция типіне және қан кетудің туындау қаупіне қарай хирургиялық араласуға дейін және одан кейін 3-тен 7 күнге дейінгі мерзімге тоқтату керек.

Лейкостаз

Имбрувика® препаратын қабылдаған пациенттерде бірлі-жарым лейкостаз жағдайлары аталған. Айналымдағы лимфоциттердің көп саны (>400000/мкл) лейкостаздың пайда болу қаупін арттыруы мүмкін. Ондай жағдайларда Имбрувика® препаратымен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Пациенттердің жағдайына мұқият бақылау жүргізу қажет. Көрсетілімдер бойынша, гидратация және/немесе циторедукция қамтылатын демеуші ем жүргізген жөн.

Инфекциялар

Имбрувика® препаратын қабылдаған пациенттерде инфекциялар (сепсис, нейтропениялық сепсис, бактериялық, вирустық немесе зеңдік инфекцияларды қоса) пайда болған жағдайлар аталды. Осы инфекциялардың кейбіреулері ауруханаға жатқызуды талап етті немесе өлімге ұшыратты. Өлімге себеп болған инфекцияға шалдыққан пациенттердің көпшілігінде нейтропения да байқалды. Қызба, нейтропения мен инфекция белгілерінің бар-жоғы тұрғысынан пациенттердің жай-күйін қадағалап, сондай-ақ көрсетілімдер бойынша инфекцияға қарсы талапқа сай ем жүргізу қажет.

Цитопениялар

Имбрувика® препаратын қабылдаған пациенттерде 3 немесе 4 дәрежелі цитопения (нейтропения, тромбоцитопения және анемия) пайда болған жағдайлар аталған. Ай сайын толық қан талдауын жасау қажет.

Жүрекше фибрилляциясы/дірілдеуі

Жүрекшелік фибрилляция және жүрекшелердің дірілдеуі Имбрувика® препаратын қабылдаған пациенттерде, әсіресе, кардиологиялық құбылыстарды туындататын қауіп факторлары, жедел инфекциялары және анамнезінде жүрекшелер фибрилляциясы бар пациенттерде аталған. Пациенттерге жүрекшелер фибрилляциясының бар-жоғы тұрғысынан жүйелі клиникалық бақылау жүргізу қажет. Аритмиялық симптомдары немесе алғаш анықталған ентігуі туындаған пациенттердің денсаулық жағдайына клиникалық бағалау (соның ішінде көрсетілімдер бойынша ЭКГ) жүргізу қажет. Антикоагулянттармен ем талап етілетін жүрекшелер фибрилляциясы бұрыннан бар пациенттерде баламалы емдеу нұсқалары қарастырылуы тиіс. Имбрувика® препаратымен емделгенде жүрекшелер фибрилляциясы дамитын пациенттерде тромбоэмболиялық аурулар қаупіне мұқият бағалау жүргізген жөн. Қауіп жоғары пациенттерде және Имбрувика® препаратымен емге балама болмаған жағдайда антикоагулянттармен мұқият бақыланатын емдеу нұсқасын қарастыру керек.

Ісік лизисі синдромы

Имбрувика® препаратымен емделу кезінде ісік лизисі синдромы хабарланды. Емдеуге дейін ісік салмағы жоғары пациенттерде ісік лизисі синдромының қаупі болады. Пациенттерге тиісті алдын ала сақтану шараларын және мониторинг өткізу ұсынылады.

Терінің пигментті емес қатерлі жаңа түзілімі

III фазаның біріккен салыстырмалы рандомизацияланған зерттеулерінде терінің пигментті емес қатерлі жаңа түзілімі, салыстыру препаратын қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Имбрувика® препаратымен ем қабылдаған пациенттерде жиірек байқалды. Пациенттердің жай-күйін терінің пигментті емес қатерлі жаңа түзілімінің білінуі тұрғысынан қадағалау қажет.

QT аралығына әсерлері

II фазадағы зерттеуде, ЭКГ бағалауы Имбрувика® препаратының Фридериций түзетуімен QT аралығының болымсыз қысқаруына (орта есеппен, 7.5 мс) алып келеді. Осы симптом негізінде жатқан механизм және оның қауіпсіздікті бағалау үшін маңызы белгісіз болса да, Фридериций түзетуімен QT аралығының қосымша қысқару қаупі бар пациенттерде (мысалы, туа біткен QT аралығының синдромының қысқаруы немесе отбасылық анамнезінде осы синдром бар пациенттерде) Имбрувика® препаратын тағайындар алдында клиникалық бағалау жүргізу ұсынылады.

Дәрілік өзара әрекеттесулер

Имбрувика® препаратын CYP3A4 күшті немесе орташа тежегіштерімен бірге қолдану ибрутиниб концентрациясының ұлғаюына, соған сәйкес, уыттанудың аса жоғары қаупіне әкелуі мүмкін. Ал, керісінше, CYP3A4 индукторларымен бірге қолдану ибрутиниб концентрациясының төмендеуіне, соған сәйкес, тиімділігінің болмау қаупіне әкелуі мүмкін. Осыған орай, мүмкіндігінше, ибрутинибті CYP3A4 күшті немесе орташа тежегіштерімен/индукторларымен бір мезгілде қолданбай, егер ықтималды артықшылықтары зор қауіптен едәуір басым болатын жағдайда ғана бірге қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Имбрувика® препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде CYP3A4 тежегіштерін пайдалану қажет болса, уыттану белгілерінің бар-жоғы тұрғысынан мұқият бақылау жүргізген жөн. CYP3A4 изоферментінің индукторларын қолдану қажет болған жағдайда, Имбрувика® препараты тиімділігінің болмауы тұрғысынан пациенттерді мұқият бақылау керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Бала тууға қабілетті әйелдер

Жануарларда жүргізілген зерттеулер нәтижелері бойынша, жүкті әйелдерде Имбрувика® препаратын қолданған жағдайда ұрыққа зиян келуі мүмкін. Әйелдер Имбрувика® препаратымен ем кезінде және ем аяқталған соң 3 ай бойы жүкті болып қалудан сақтану керек. Сондықтан, бала тууға қабілетті әйелдер Имбрувика® препаратын қабылдау кезінде және ем аяқталған соң 3 ай бойына тиімділігі жоғары контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс. Қазіргі уақытта ибрутинибтің гормональді контрацептивтер тиімділігін төмендетуі белгісіз, сондықтан гормональді контрацепция әдісін пайдаланатын әйелдер контрацепциялық бөгеу әдісін қосымша пайдалану қажет.

Жүктілік

Имбрувика® препараты жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс. Жүкті әйелдерде Имбрувика® препаратын қолдану жөнінде деректер жоқ. Жануарларда жүргізілген зерттеулерде тұқым өрбітуге уыттылығы көріністелген.

Лактация

Қазіргі уақытта ибрутиниб немесе оның метаболиттерінің адам сүтіне бөлінуі белгісіз. Жаңа туған нәресте/сәби үшін қаупі жоққа шығарылмайды. Имбрувика® препаратымен ем кезінде бала емізуді тоқтату керек.

Фертильділік

Егеуқұйрықтардың еркектері мен ұрғашыларында күніне 100 мг/кг (адамдар үшін баламалы дозасы күніне 16 мг/кг құрайды) құрайтын ең жоғарысына дейінгі дозаларды пайдаланғанда фертильділікке және тұқым өрбіту қабілетіне ықпал етуі болмаған. Ибрутинибтің адам фертильділігіне әсер етуіне қатысты деректер жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Имбрувика® препаратын қабылдайтын пациенттерде шаршау, бас айналу және астения білінді. Бұл пациенттің көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетін бағалау кезінде ескерілуі тиіс.

Артық дозалануы

Имбрувика® препаратымен артық дозалану жөніндегі деректер шектеулі. Пациенттер осы препаратты 12.5 мг/кг/тәулік дозада (1400 мг/күн) алған I фаза зерттеуінде ең жоғары көтерімді дозаға жеткізілмеген. Жеке зерттеуде 1 680 мг доза алған дені сау бір пациентте бауыр ферменттерінің [аспартатаминотрансфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ)]

4 дәрежеде қайтымды жоғарылауы байқалды.

Имбрувика® препаратының спецификалық антидоты жоқ. Ұсынылуынан жоғары доза қабылдаған пациенттердің жағдайын мұқият қадағалап, сонымен қатар талапқа сай демеуші ем жүргізу қажет.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалардың ашып алуынан сақтандырғышымен бұралатын полипропилен қақпағы бар, фольгамен жабылған көлемі 160 немесе 200 мл тығыздығы жоғары полиэтилен құтыға 90 немесе 120 капсуладан салады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Силаг АГ, Швейцария

Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен

Тіркеу куәлігінің иесі

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ, Ресей.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

Қазақстан Республикасындағы «Джонсон & Джонсон» ЖШҚ филиалы

050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, № 23 «А» павильон

Тел.: +7 (727) 356 88 11; е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com

Прикрепленные файлы

018596281477976553_ru.doc 205 кб
412609181477977714_kz.doc 243 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники