Иматиниб АМРИНГ (100 мг)

Иматиниб АМРИНГ

Иматиниб

50 мг, 100 мг капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 59.75 мг немесе 119.50 мг иматиниб мезилаты (сәйкесінше, 50 мг немесе 100 мг иматинибке баламалы),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, кремнийдің коллоидты қостотығы, магний стеараты,

капсуланың құрамы: титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), желатин.

Ақ немесе ақ дерлік түсті күңгірт корпусы және күңгірт қақпағы бар, өлшемі №3, қатты желатинді капсулалар (50 мг дозада).

Қоңыр реңді сарыдан қызыл сары реңді сары түске дейінгі күңгірт корпусы және күңгірт қақпағы бар, өлшемі №1, қатты желатинді капсулалар (100 мг дозада).

Капсуланың ішіндегісі – әлсіз сары реңді ақтан қоңырқай реңді ашық сары түске дейінгі тығыздалған ұнтақ масса немесе ұнтақ.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Антинеопластикалық басқа препараттар. Протеинкиназа тежегіші. Иматиниб.

ATХ коды L01XE01

Фармакокинетикасы

Иматинибтің фармакокинетикалық параметрлеріне 25 мг-ден 1000 мг дейінгі дозалар ауқымында баға берілді.

Фармакокинетикалық бейіндер алғашқы күні, сондай-ақ иматиниб плазмада тепе-тең концентрацияға 7 немесе 28 күні жеткен кезде талданды.

Абсорбциясы

Ішке қабылдағаннан кейін препараттың биожетімділігі орта есеппен 98% құрайды. «Концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) көрсеткіші үшін өзгеру коэффициенті 40-60% құрайды. 25 мг-ден 1000 мг дейінгі дозалар ауқымында AUC мәндері дозалардың шамасына тікелей тәуелді болатыны білінді.

Препаратты құрамында май мөлшері жоғары тамақпен қабылдағанда, ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда, сіңу дәрежесінің аздап төмендегені (қан плазмасындағы иматинибтің ең жоғары концентрациясының (Сmах) 11%-ға, AUC  7,4%-ға азаюы) және сіңу жылдамдығының баяулағаны білінеді (қан плазмасындағы иматинибтің ең жоғары концентрацияға жету уақыты 1.5 сағатқа артады).

Таралуы

Иматинибтің 95%-ға жуығы плазма ақуыздарымен (негізінен альбуминмен және қышқыл альфа-гликопротеиндермен, аздаған дәрежеде липопротеиндермен байланысады).

Метаболизмі

Иматиниб көбіне бауырда метаболиизденіп, қан арнасында айналымда болатын негізгі метаболит (N-деметилденген пиперазин туындысын) түзеді. Иматинибтің метаболиті бастапқы заттың белсенділігіне ұқсас фармакологиялық белсенділікке ие. Метаболиттің AUC мәні иматинибтің AUC мәнінің 16%-ын құрайды. Метаболиттің плазма ақуыздарымен байланысуы иматинибтегі осындайға ұқсас.

Шығарылуы

Бір дозасын қабылдағаннан кейін препарат организмнен 7 күн ішінде, көбіне метаболиттер түрінде (68%-ы ішек және 13%-ы бүйрек арқылы) шығарылады. Дозаның 25%-ға жуығы өзгермеген күйінде (20%-ы ішек және 5%-ы бүйрек арқылы) шығарылады. Иматинибтің жартылай шығарылу кезеңі 18 сағатқа жуықты құрайды.

Препаратты тәулігіне 1 рет қайталап қабылдағанда фармакокинетикалық параметрлер өзгермейді, ал иматинибтің тепе-тең концентрациясы бастапқыдан 1.5-2.5 есеге артық болады.

65 жастан асқан пациенттерде таралу көлемі аздап (12%-ға) артады. Дене салмағы 50 кг пациенттер үшін иматиниб клиренсінің орташа шамасы сағатына 8 л құрайды, ал дене салмағы 100 кг пациенттер үшін – сағатына 11.8 л. Алайда бұл айырмашылықтар елеулі болып табылмайды және препарат дозасын пациенттің дене салмағына байланысты түзетуді қажет етпейді. Иматинибтің фармакокинетикасы жынысқа тәуелді емес. Басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда иматинибтің клиренсі және таралу көлемі көрсеткіштерінің өзгерістері елеулі емес және дозаны өзгертуді қажет етпейді.

Ішке қабылдағанда, ересек пациенттердегідей, балалар мен жасөспірімдерде препарат тез сіңеді. Пациенттердің осы тобында 260 мг/м2 және 340 мг/м2 дозалар ауқымында AUC мәндері ересектердегі, сәйкесінше, 400 мг және 600 мг дозалар ауқымындағы осындайларға ұқсас. Балалар мен жасөпірімдерде препаратты тәулігіне 1 рет 340 мг/м2 қайталап қабылдағаннан кейін бірінші және сегізінші күндері AUC(0-24) мәндерін салыстырғанда иматинибтің жиналып қалғанын айғақтайтын осы көрсеткіш шамасының 1.7 есеге өскені білінеді.

Біріктірілген популяциялық фармакокинетикалық талдау негізінде гематологиялық аурулары (СМЛ, Ph+ ЖЛЛ және басқа) бар балаларда иматиниб клиренсінің дене бетінің ауданына тура пропорционал екендігін, басқа демографиялық көрсеткіштердің (жасы, дене салмағы және дене салмағының индексі) иматинибтің концентрациясына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы жоқ екендігін көрсетеді. Талдау күніне 1 рет 260 мг/м2 (400 мг-ден аспайды) және 340 мг/м2 (600 мг-ден аспайды) дозалар ауқымында қабылдаған балаларда иматинибтің әсері иматинибті күніне бір рет 400 мг немесе 600 мг дозаларда қабылдаған ересек пациенттердегі осындаймен ұқсас болғанын айғақтады.

Бауыр функциясы әртүрлі дәрежеде бұзылған пациенттерде AUC орташа мәні артпайды.

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылулары бар (креатинин клиренсі > 30 мл/мин) пациенттерде иматинибті қолданған кезде, қышқыл альфа-гликопротеиндер (иматинибпен байланыстыратын плазманың негізгі ақуыздары) концентрациясының артуына сәйкес, препараттың плазмадағы концентрациясының 1.5-2.0 есе жоғарылағаны білінеді. Препарат бүйрек арқылы аздап шығарылатын болғандықтан, бос иматинибтің клиренсі дене сау ерікті адамдарда және бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде бірдей болды. Препарат концентрациясы мен бүйрек бұзылуларының ауырлығы арасында өзара байланыс байқалған жоқ.

Фармакодинамикасы

Иматиниб Bcr (breakpoint cluster region) гені және Аbl (Abelson) протоонкогені аймақтары қосылған кезде түзілетін фермент Всr-Аbl-тирозинкиназаға, жасушалық деңгейде, таңдап тежегіш әсер береді, селективті түрде пролиферацияны басады және филадельфиялық хромосомы бойынша оң, созылмалы миелолейкозы және жедел лимфобласттық лейкозы бар пациенттерде түзілетін жетілмеген лейкоз жасушаларын қоса, Bcr-Abl-тирозинкиназаны экспрессиялайтын жасушалық желінің апопотозын туындатады. Иматиниб созылмалы миелолейкозы бар пациенттердің қан жасушаларынан алынған Всr-Аbl-позитивті колонияларды селективті түрде тежейді.

Иматиниб c-Kit рецептордың мутациясымен бірге тирозинкиназаны экспрессиялайтын асқазан-ішек жолының (АІЖ) стромальді ісіктері жасушаларының пролиферациясын тежейді және апоптозын индукциялайды.

Тромбоциттердің өсу факторларынан рецепторлардың немесе тирозинкиназа Abl-фрагментінің белсенділенуі миелодисплазиялық/ миелопролиферациялық ауруларды да, сонымен қатар гиперэозинофильді синдромның және созылмалы эозинофильді лейкоздың және ісінетін дерматофибросаркоманың дамуына себеп болуы мүмкін.

Тирозинкиназаның c-Kit рецепторының және тромбоциттердің өсу факторларына рецепторлардың белсенділенуі жүйелік мастоцитоздың патогенезінің негізінде жатуы мүмкін. Иматиниб жасушаларда дабылдың берілуін және тромбоциттердің және дің жасушаларының өсу факторлары, тирозинкиназаның c-Kit-рецепторы және Abl-фрагменті белсенділігін реттеудің бұзылуы нәтижесінде туындайтын жасушалар пролиферациясын тежейді.

Иматинибті операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі гастроинтестинальді стромальді ісіктері бар пациенттерге қолданғанда пациенттердің жалпы өміршеңдігінің (48.8 айға) және ауру белгілерінсіз өміршеңдіктің (21 айға) айқын артқаны білінді.

Гастроинтестинальді стромальді ісіктерді 1 жыл бойы препаратпен адъюванттық емдеу аурудың қайталану қаупін 89%-ға төмендетеді, өміршеңдікті ауру белгілерінсіз арттырады (плацебодағы 20 аймен салыстырғанда иматинибте 38 айға). Гастроинтестинальді стромальді ісіктерді 3 жыл бойы препаратпен адъюванттық емдеу, 1 жыл бойы емдеумен салыстырғанда, жалпы өміршеңдіктің және аурудың үдеу белгілерінсіз өміршеңдіктің едәуір артуына әкеледі.

• ересектерде және балаларда филадельфиялық хромосомы (Ph+) бойынша оң алғаш байқалған созылмалы миелоидты лейкозда (СМЛ);

• ересектерде және балаларда бұдан бұрын созылмалы фазада альфа интерферонмен емдеу сәтсіз болған немесе акселерация фазасындағы, немесе бластты криздегі Ph+ СМЛ-де;

• филадельфиялық хромосомы (Ph+) бойынша оң жедел лимфобластты лейкоз (ЖЛЛ) алғаш диагностикаланған балаларда және ересек пациенттерде химиотерапиямен біріктіріп;

• ересек пациенттерде қайталанатын немесе рефрактерлі Ph+ ЖЛЛ-де монотерапия ретінде;

• ересек пациенттерде тромбоциттердің өсу факторы рецепторының гендік қайта құрылуымен байланысты миелодисплазиялық/ миелопролиферациялық ауруларда;

• ересек пациенттерде D816V c-Kit мутациясыз немесе c-Kit мутациясының статусы белгісіз жүйелік мастоцитозда;

• позитивті немесе жағымсыз аномальді FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназасы бар ересек пациенттердегі гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда;

• ересек пациенттерде c-Kit (CD 117) бойынша позитивті операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі гастроинтестинальді стромальді ісіктерде;

• ересек пациенттерде c-Kit (CD 117) бойынша позитивті гастроинтестинальді стромальді ісіктерді адъюванттық емдеуде;

• ересек пациенттерде операция жасалмайтын, қайталанатын және/немесе метастаздық ісінетін дерматофибросаркомада.

Ішке қабылдау үшін

Препаратты тамақ ішу кезінде, асқазан-ішек бұзылыстарының даму қаупін төмендету үшін, толық стакан сумен ішіп қабылдау керек.

Тәулігіне 400 мг және 600 мг дозаны 1 қабылдайды; тәуліктік 800 мг дозаны 2 қабылдауға 400 мг-ден таңертеңге және кешкіге бөлу қажет.

Капсуланы жұту мүмкіндігі жоқ пациенттерге, мысалы, балаларға, препаратты сұйылтып беруге болады: капсуланың ішіндегісін сумен немесе алма шырынымен сұйылтады.

Препаратпен емдеуді клиникалық әсер сақталғанша жүргізеді.

Созылмалы миелолейкозда (СМЛ) Иматиниб АМРИНГ препаратының ұсынылатын дозасы аурудың фазасына байланысты. СМЛ созылмалы фазасында доза тәулігіне 400 мг; акселерация фазасында және бластты кризде тәулігіне 600 мг құрайды. Препаратты тәулігіне 1 рет қабылдаған жөн. Лейкозбен байланысты айқын жағымсыз әсерлер және нейтропения немесе тромбоцитопения жоқ болғанда аурудың созылмалы фазасындағы пациенттерде доза 400 мг-ден 600 мг-ге немесе 800 мг-ге дейін және акселерация фазасындағы және бластты криздегі пациенттерде тәулігіне 600 мг-ден 800 мг-ге дейін арттырылуы мүмкін. Дозаны бұлай арттыру СМЛ (кез келген сатысында) үдегенде, 3 ай емдегеннен кейін қанағаттанарлық гематологиялық жауап, 12 ай емдегеннен кейін цитогенетикалық жауап болмағанда немесе бұрын қол жеткізілген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауап жоғалғанда қажет болуы мүмкін.

2 жастан асқан балаларда дозалау режимін есептеу дене бетінің ауданына негізделеді. Тәулігіне 340 мг/м2 доза СМЛ созылмалы фазасы және акселерация фазасы бар балаларға ұсынылады. Жалпы тәуліктік доза балаларда 600 мг-ден аспауы тиіс. Препараттың тәуліктік дозасын бір сәтте немесе тең 2 қабылдауға – таңертеңге және кешкіге бөлуге болады.

Ph+ жедел лимфобластты лейкозда Иматиниб Амринг препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 600 мг құрайды.

1 жастан асқан балаларда дозалау режимін есептеу дене бетінің ауданына негізделеді. Ұсынылатын доза тәулігіне 340 мг/м2 құрайды. Балаларда жалпы тәуліктік доза 600 мг-ден аспауы тиіс. Препараттың тәуліктік дозасын бір сәтте ішу ұсынылады.

Миелодисплазиялық/миелопролиферациялық ауруларда Иматиниб АМРИНГ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Жүйелік мастоцитозда D816V c-Kit мутациясы жоқ болғанда Иматиниб АМРИНГ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Мутациялық статусы белгісіз және мұның алдындағы емнің тиімділігі жеткіліксіз болғанда ұсынылатын доза тәулігіне 400 мг құрайды. FIP 1 like1 гендері мен PDGFR қосылуының нәтижесінде түзілетін аномальді FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназа бар болғанда ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 100 мг құрайды. Тиімділігі жеткіліксіз және айқын жағымсыз әсерлері жоқ болғанда доза тәулігіне 400 мг дейін арттырылуы мүмкін.

Гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда (ГЭС/СЭЛ) ересек пациенттерде ұсынылатын доза тәулігіне 400 мг құрайды. Аномальді FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназа себепші болған ГЭС/СЭЛ бар пациенттерде ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 100 мг құрайды. Тиімділігі жеткіліксіз және айқын жағымсыз әсерлері жоқ болғанда доза тәулігіне 400 мг дейін арттырылуы мүмкін. Препаратпен емдеуді клиникалық әсері сақталғанша жүргізеді.

Операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі гастроинтестинальді стромальді ісіктерде Иматиниб АМРИНГ препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Препараттың жағымсыз әсерлері жоқ болғанда және жауабы жеткіліксіз болғанда Иматиниб АМРИНГ препаратының дозасы 400 мг-ден 600 мг-ге немесе 800 мг-ге дейін арттырылуы мүмкін.

Аурудың үдеу белгілері пайда болғанда Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн.

Препаратты гастроинтестинальді стромальді ісіктері бар пациенттерде адъюванттық ем ретінде қолданғанда ұсынылатын доза тәулігіне 400 мг құрайды. Емдеудің ең төмен ұзақтығы 3 жыл. Адьювантты емнің оңтайлы ұзақтығы анықталған жоқ.

Операция жасалмайтын, қайталанатын және/немесе метастаздық ісінетін дерматофибросаркомада Иматиниб АМРИНГ препаратыынң ұсынылатын дозасы тәулігіне 800 мг құрайды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Иматиниб көбіне бауырда метаболизденетін болғандықтан, бауырдың жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттерде препарат Иматиниб АМРИНГ препаратын тәуліктік ең төмен 400 мг дозада қолданған жөн. Жағымсыз уытты әсерлер дамыған кезде препараттың дозасын азайту қажет. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге препаратты сақтықпен тағайындау керек.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек иматинибті және оның метаболиттерін шығаруда елеулі рөл атқармайды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде немесе гемодиализді жүйелі түрде жүргізуді қажет ететін пациенттерде Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеуді, сақтық таныта отырып, тиімді ең төмен – тәулігіне бір реттік – 400 мг дозадан бастау керек.

Иматиниб АМРИНГ препараты жақпағанда бастапқы доза төмендетілуі, тиімділігі жеткіліксіз болғанда арттырылуы мүмкін.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттер үшін препаратты дозалау режимін түзету қажет емес.

Препараттың гематологиялық емес жағымсыз әсерлері дамығанда дозалау режимін түзету

Препаратты қабылдаумен байланысты гематологиялық емес кез келген күрделі жағымсыз әсер дамығанда емдеуді бұл жағдай қайтқанша тоқтата тұрған жөн. Содан кейін емдеу байқалған жағымсыз әсердің ауырлығына байланысты дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін.

Қан сарысуында билирубин концентрациясы және бауыр трансаминазалары белсенділігі қалыптың жоғары шегінен (ҚЖШ) 3 және 5 есеге артқанда, сәйкесінше, препаратпен емдеуді 1.5хҚЖШ-ден азырақ мәнге дейін және «бауыр» трансаминазасы белсенділігінің 2.5хҚЖШ-ден азырақ мәніне дейін төмендегенше уақытша тоқтата тұру керек.

Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеуді азайтылған тәуліктік дозада қайта жаңғыртады: ересектерде дозаны тәулігіне 400 мг-ден 300 мг-ге дейін, немесе тәулігіне 600 мг-ден 400 мг-ге дейін, немесе тәулігіне 800 мг-ден 600 мг-ге дейін; балаларда тәулігіне 340 мг/м2-ден 260 мг/м2-ге дейін азайтады.

Қан түзу жүйесі тарапынан күрделі жағымсыз әсерлер дамыған кезде дозалау режимін түзету (ауыр тромбоцитопения, нейтропения)

Нейтропения және тромбоцитопения туындаған жағдайда препаратты уақытша тоқтата тұру немесе осы жағымсыз құбылыстардың айқындылық дәрежесіне байланысты оның дозасын азайту қажет болады. Жүйелік мастоцитозда (ЖМ) және аномальді FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназа себепші болған гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда (ГЭС/СЭЛ), (Иматиниб АМРИНГ препаратының бастапқы дозасы 100 мг), нейтрофилдердің абсолюттік саны <1000/мкл төмендеген және/немесе тромбоциттер саны <50000/мкл төмендеген жағдайда ұсынылады:

Балалар мен ересектерде СМЛ созылмалы фазада (ересектер үшін бастапқы доза – 400 мг, балалар үшін – 340 мг/м2), ересек пациенттерде қатерлі гастроинтестинальді стромальді ісіктерде, миелодисплазиялық/миелопролиферациялық ауруларда, СМ және ГЭС/СЭЛ-де (ересектер үшін бастапқы доза – 400 мг) нейтрофилдер саны <1000/мкл-ден және/немесе тромбоциттер саны <50000/мкл-ден төмендеген жағдайда ұсынылады:

1. нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥ 1500/мкл және тромбоциттерде ≥ 75000/мкл болғанша Иматиниб АМРИНГ препаратын қабылдауды тоқтату керек;

2. Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеуді оны доғарғанға дейін қолданған дозада қайта жаңғырту керек;

3. нейтрофилдер саны < 1000/мкл және/немесе тромбоциттер саны < 50000/мкл-ге қайтадан төмендеген жағдайда 1 бөлімде көрсетілген әрекетті қайталау, ал содан кейін Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеуді азайтылған 300 мг дозада (балаларда – 260 мг/м2) қайта жаңғырту керек.

Балалар мен ересектерде СМЛ акселерация және бластты криз фазасында және ересек пациенттерде Рh+ ЖЛЛ (ересектер үшін бастапқы доза – 600 мг, балалар үшін – 340 мг/м2) бір немесе одан көбірек ай емдегеннен кейін нейтрофилдердің абсолюттік саны < 500/мкл-ге және/немесе тромбоциттер саны < 10000/мкл-ге төмендеген жағдайда ұсынылады:

цитопения лейкоздың салдары болып табыла ма, соны тексеру керек (сүйек кемігін зерттеу);

Операция жасалмайтын, қайталанатын және/немесе метастаздық ісінетін дерматофибросаркомада (Иматиниб АМРИНГ препаратының бастапқы дозасы 800 мг) нейтрофилдердің абсолюттік саны < 1000/мкл-ге және/немесе тромбоциттер саны < 50000/мкл-ге төмендеген жағдайда ұсынылады:

Иматинибтікң қауіпсіздік бейіні жақсы зерттелген. Пациенттердің көбісі препаратты қолданған кезде сол және басқа жағымсыз құбылыстарды (ЖҚ) басынан өткереді. Препаратты қабылдаумен байланысты өте жиі ЖҚ (> 10%) мыналар: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, бас ауыру, диспепсия, ісінулер, дене салмағының артуы, жүректің айнуы, құсу, диарея, миалгия, бұлшықеттің құрысулары, бөртпе, әлсіздік, іштің ауыруы болды. Негізінен осы ЖҚ жеңіл немесе орташа айқын болды. Пациенттердің тек 2-5%-ы ғана ЖҚ дамығандықтан, Иматиниб АМРИНГ препаратымен емделуді тоқтатты.

Иматиниб АМРИНГ препаратын қабылдағанда ЖҚ типтері және олардың даму жиілігі лейкоздары бар ересектер мен балаларда ұқсас болды.

Миелосупрессия, асқазан-ішек жолы тарапынан ЖҚ, ісінулер және бөртпе иматинибті СМЛ-де де, сонымен қатар АІЖ қатерлі стромальді ісіктерінде қолданғанда да туындады. СМЛ бар пациенттерде миелосупрессия жиі дамиды, ал АІЖ қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде асқазан-ішектік және ісікішілік қан кетулер жиі туындайды. АІЖ тарапынан АІЖ обструкциясы, тесілуі және ойық жаралануы сияқты басқа да бұзылулар АІЖ стромальді ісіктерінде жиі кездеседі. Иматинибті қолданған кезде басқа күрделі ЖҚ гепатоуыттылық, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, гипофосфатемия, тыныс алу жүйесі тарапынан бұзылулар, ісік лизисі синдромы және балаларда бойдың өсуінің кідіруі болып табылады.

ЖҚ айқындылық дәрежесіне байланысты, препаратты қабылдауды тоқтатқанға дейін, препараттың дозасы түзетілуі мүмкін.

Клиникалық зерттеулер барысында СМЛ және АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде ағзалар мен жүйелер бойынша келесі жағымсыз құбылыстар, олардың туындау жиілігі көрсетіліп берілген: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100 < 1/10), жиі емес (> 1/1000 <1/100), сирек (>1/10000 <1/1000), өте сирек (<1/10000), соның ішінде жекелеген мәлімдемелер.

Өте жиі

– нейтропения, тромбоцитопения, анемия

– бас ауыру2

– жүректің айнуы, құсу, диарея, диспепсия, іштің ауыруы6

– периорбитальді ісінулер, дерматит, экзема, тері бөртпесі

– бұлшықет спазмдары және құрысулар, бұлшықет-қаңқа аурулары, миалгияны, артралгияны, сүйектердің ауыруын қоса8

– сұйықтықтың іркілуі және ісінулер, қатты қажығыштық, дене салмағының артуы

Жиі

– панцитопения, фебрильді нейтропения

– анорексия

– ұйқысыздық

– бас айналу, парестезия, дәмнің бұзылуы, гипестезия

– мұрыннан қан кету, ентігу, жөтел

– іштің кебуі, метеоризм, іш қату, гастроэзофагеальді рефлюкс, ауыз ішінің құрғауы, гастрит

– «бауыр» ферменттері белсенділігінің жоғарылауы

– беттің ісінушілігі, қышыну, терінің құрғауы, эритема, алопеция, түнгі тершеңдік, фотосенсибилизация реакциясы

– буындардың ісінуі

– әлсіздік, дене температурасының жоғарылауы, анасарка, қалтырау, діріл, дене салмағының азаюы

Жиі емес

- қарапайым герпес, белдемелі герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, теріасты шелінің қабынуы, жоғары тыныс алу жолдарының инфекциялары, тұмау, несеп шығару жолдарының инфекциялары, гастроэнтерит, сепсис

– тромбоцитемия, лимфопения, сүйек кемігінде қан түзудің бәсеңдеуі, эозинофилия, лимфаденопатия

– гипокалиемия, тәбеттің жоғарылауы немесе төмендеуі, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

– депрессия, үрейлену, либидоның нашарлауы

– бас сақианасы, ұйқышылдық, естен тану, шеткері нейропатия, жадының бұзылулары, ишиас, «мазасыз» аяқ синдромы, тремор, геморрагиялық инсульт

– көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, орбитальді ісіну, көз аққабығына қан құйылу, ретинальді қан құйылулар, блефарит, макулярлы ісіну

– вертиго, құлақтың шуылдауы, естудің нашарлауы

– қан құйылулар4

– плевральді жалқық5, көмейдің немесе жұтқыншақтың ауыруы, фарингит

– стоматит, ауыз қуысының шырышты қабығының ойық жаралануы, асқазан-ішектік қан кетулер7, кекіру, мелена, эзофагит, асцит, асқазанның ойық жарасы, қан құсу, хейлит, дисфагия, панкреатит

– сарғаю, гепатит, гипербилирубинемия

– пустулезді бөртпе, петехиялар, қатты терлеу, есекжем, экхимоздар, гематоманың түзілуіне жоғары бейімділік, гипотрихоз, терінің гиперпигментация/гипопигментация, эксфолиативті дерматит, тырнақтардың зақымдануы, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезді бөртпе

– бұлшықеттердің және буындардың қимыл шектелуі

– бүйректің ауыруы, гематурия, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, несепті жиі шығару

– гинекомастия, эректильді дисфункция, меноррагия, етеккір оралымының бұзылулары, сексуальді дисфункция, емізікшелердің ауыруы, сүт бездерінің ұлғаюы, ұманың ісінуі

– кеуденің ауыруы, жалпы дімкәстік

– сілтілік фосфатаза, креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа белсенділігінің және қан сарысуындағы креатинин мөлшерінің жоғарылауы

Сирек

– микоздар

– ісік лизисі синдромы

– гемолиздік анемия

– гиперкалиемия, гипомагниемия

– сананың шатасуы

– бассүйекішілік қысымның жоғарылауы, құрысулар, көру жүйкесінің невриті

– катаракта, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, глаукома

– жүрек қағуының сезілуі, жүрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі3, өкпенің ісінуі, «ысынулар»4

– аритмиялар, жүрекшелер фибрилляциясы, жүректің кенеттен тоқтап қалуы, миокард инфарктісі, стенокардия, перикардиальді жалқық, артериялық қысымның жоғарылауы, гематомалар

– гематомалар, субдуральді гематомалар, аяқ-қолдың салқындауы, артериялық қысымның төмендеуі, Рейно синдромы

– плевральді ауыру, өкпе фиброзы, өкпе гипертензиясы, өкпеге қан құйылулар

– колит, обтурациялық/салданудан туындаған ішек бітелісі, ішектің қабынуы

– бауыр функциясының жеткіліксіздігі9, бауыр некрозы9

– жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз (Свит синдромы), тырнақ түсінің өзгеруі, ангионевроздық ісіну, мультиформалы эритема, лейкокластикалық васкулит, Стивенс-Джонсон синдромы, жайылған жедел пустулезді экзантема, везикулярлы бөртпе

– бұлшықет әлсіздігі, артриттер

– қан плазмасында амилаза белсенділігінің жоғарылауы

Жиілігі белгісіз

– балаларда өсудің баяулауы

1Пневмония акселерация, бластты криз фазасындағы СМЛ және АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде өте жиі білінді.

2Бас ауыру АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде өте жиі білінді.

3Жүрек тарапынан жағымсыз құбылыстар, жүрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігін қоса, акселерация фазасындағы СМЛ бар және бластты криздегі пациенттерде, созылмалы фазадағы СМЛ бар пациенттермен салыстырғанда, жиі білінді (бақылау ұзақтығы 1 жыл).

4«Ысынулар» АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде өте жиі білінді; қан кетулер (гематомалар, геморрагиялар) акселерация, бластты криз фазасындағы СМЛ бар және АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде өте жиі білінді.

5Плевральді жалқық акселерация фазасындағы СМЛ бар және бластты криздегі пациенттерде, созылмалы фазадағы СМЛ бар пациенттермен салыстырғанда, жиі білінді (бақылау ұзақтығы 1 жыл).

6/7Іштің ауыруы және асқазан-ішектік қан кетулер АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде өте жиі білінді.

8Бұлшықет-қаңқа ауыруы, миалгияны, артралгияны, сүйектердің ауыруын қоса, СМЛ бар пациенттерде, АІЖ операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде жиі білінді.

9Бауыр функциясының жеткіліксіздігі және бауыр некрозы дамуының жекелеген жағдайлары мәлімделді.

Иматинибті клиникалық іс-тәжірибеде, сондай-ақ қосымша клиникалық зерттеулер барысында қолданғанда келесі ЖҚ білінді. Төменде ағзалар мен жүйелер бойынша келесі жағымсыз құбылыстар, олардың туындау жиілігі көрсетіліп берілген: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100 < 1/10), жиі емес (> 1/1000 <1/100), сирек (>1/10000 <1/1000), өте сирек (<1/10000), соның ішінде жекелеген мәлімдемелер. Препаратты қолдану мен төменде берілген ЖҚ арасында байланыстың бар-жоқтығы анықталған жоқ (пациенттер популяциясының мөлшері белгісіз).

Өте жиі

Жиі

Жиі емес

– мидың ісінуі

– тромбоздар/эмболиялар

– тыныс алу функциясының жедел жеткіліксіздігі1, интерстициальді пневмония.

– илеус (ішек бітелісі), АІЖ ісіктерінен қан кетулер, АІЖ ісігінің некрозы, АІЖ тесілуі2

– алақан-табан эритродизестезиясы

Сирек

– шыны тәрізді денеге қан құйылулар

– перикардит, жүрек тампонадасы

– дивертикулит, асқазанның антральді бөлімінің қантамырлық эктазиясы (GAVE-синдром)

– лихеноидты кератоз, қызыл жалпақ теміреткі

– аваскулярлы некроз/ортан жілік сүйегі басының некрозы, рабдомиолиз/миопатия

Өте сирек

– анафилаксиялық шок

– уытты эпидермальді некролиз

– әйелдерде сары дене/аналық без кистасынан қан кету

Жиілігі белгісіз

– эозинофилиясы және жүйелік симптомдары бар дәрілік бөртпе (DRESS)

1Ауыр инфекциялық аурулары, айқын нейтропениясы және қатар жүретін басқа да күрделі аурулары бар пациенттерде өліммен аяқталатын, тыныс алу функциясының айқын жедел жеткіліксіздігіның дамығаны жөнінде жекелеген мәлімдемелер бар.

2АІЖ-ның өліммен аяқталатын тесілуі дамыған жекелеген жағдайлар мәлімделген.

Жекелеген жағымсыз дәрілік реакцияларға сипаттама

Қан түзудің бәсеңдеуі

Қан түзудің бәсеңдеу жиілігі және оның айқындылығының дәрежесі препаратты жоғары дозаларда қолданған жағдайда өте жоғары болды және, сірә, СМЛ сатыларына тәуелді болған. Жалпы алғанда, Иматиниб АМРИНГ препаратын қолдану аясында қан түзудің бәсеңдеуі СМЛ бар пациенттерде қайтымды болды және көптеген жағдайларда препаратты қолдануды тоқтатуды немесе оның дозаларын төмендетуді қажет еткен жоқ. Препарат қолдануды тоқтату аздаған жағдайларда қажет болды. Сондай-ақ панцитопения, лимфопения және қан түзудің бәсеңдеуі сияқты құбылыстар білінді.

Қан құйылу/қан кету

Клиникалық тұрғыдан өте жиі қан кетулер АІЖ-ден қан кетулер болды. Көбіне олар СМЛ-дің кеш сатылары бар пациенттерде және АІЖ қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде жиі туындады, оларда бұл негізгі аурудың (ісік некрозы себепші болатын ісіктен қан кету) салдары болуы мүмкін.

Қанның түзілуі емдеуді бастағанға дейін-ақ бәсеңдеген, СМЛ бар пациенттерде емдеу барысында ОЖЖ-ге немесе АІЖ-ге қан құйылулардың білінуі сирек емес. Тіркеуден кейінгі кезеңде асқазанның антральді бөлімінің қантамырлық эктазиясы (GAVE-синдром) жағдайлары жөнінде жекелеген мәлімдемелер алынды. Ауру күшті дамитын лейкоздары бар пациенттерде тромбоцитопения немесе тромбоцитопатия себепші болатын қан кетулер/қан құйылулар туындайтыны анықталды.

Ісінулер және сұйықтықтың іркілуі

Ісінулер иматинибтің жиі жағымсыз әсері болып табылады. Иматиниб АМРИНГ препаратын барлық көрсетілімдер бойынша қабылдап жүрген пациенттерде ісінулердің туындау жиілігі 50%-дан астамды құрайды. Ісінулердің жиілігі және айқындылық дәрежесі дозаға тәуелді және, сірә, қан плазмасындағы препараттың концентрациясымен өзара байланысты. Көбіне периорбитальді ісінулер, біршама аз жиілікпен аяқтардың ісінулері туындайды. Спецификалық емдеуді әдетте қажет етпейді. Ісінулері және сұйықтықтың іркілуі бар пациенттерде жүрек функциясының жеткіліксіздігі сирек білінеді. СМЛ кеш сатылары бар пациенттерде жүрек функциясы жеткіліксіздігінің даму жиілігі басқа санаттағы пациенттерге қарағанда жоғары болды, мұны олардың жалпы жай-күйінің нашарлауымен түсіндіруге болады. Сол беталыс ісінулері және сұйықтықтың іркілуі бар пациенттерде бүйрек функциясының жеткіліксіздігіне де қатысты байқалды. Ісінулері және сұйықтықтың іркілуі бар пациенттердің көбісі егде жастағы (> 65 жас) адамдар болып табылды.

Бөртпе және терінің ауыр жағымсыз реакциялары

Иматиниб қабылдап жүрген бірқатар пациенттерде жайылған эритематозды, дақты-папулезді және қышитын бөртпе байқалды, ол препаратпен емдеуді жаластыруға қарамастан, өздігінен қайтуы мүмкін. Кейбір пациенттерде бөртпемен қатар жүрмейтін қышыну туындаған; бірқатар жағдайларда эритродермия болды.

Бөртпе иматинибті барлық көрсетілімдер бойынша қабылдаған барлық пациенттердің шамамен үштен бірінде білінді. Көбіне бөртпе қышынумен қатар жүреді және, әдеттегідей, білекте, тұлабойда немесе бетте эритематозды, дақты-папулезді немесе эксфолиативті зақымданулар түрінде, немесе жүйелік біліністері бар жайылған бөртпелер түрінде көрініс береді. Көптеген жағдайларда бөртпелер пайда болғанда оның айқындылығы елеусіз болды, емдеуді қажет еткен жоқ. Алайда өте сирек ауыр жағдайларда, мысалы, Стивенс-Джонсон синдромында, мультиформалы эритемада немесе эозинофилиясы және жүйелік симптомдары (DRESS) бар дәрілік бөртпеде препаратты уақытша немесе толық тоқтату қажет болуы мүмкін. Әдеттегідей, бөртпелердің айқындылығы антигистаминдік препараттарды және жергілікті қолдануға арналған глюкокортикостероидтарды тағайындағаннан кейін азаяды. Кейбір жағдайларда жүйелік қолдануға арналған глюкокортикоидтық препараттарды пайдалану қажет болады.

Гепатоуыттылық

Препарат бауырға уытты әсер етуі мүмкін. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің бұзылулары, әдеттегідей, аминотрансферазалар белсенділігінің аздап жоғарылауы және қан сарысуындағы билирубин концентрациясының жоғарылауы болып табылады. Бауырға уытты әсер етуі әдетте емдеудің алғашқы екі айы ішінде көрініс береді, алайда бірқатар жағдайларда ол емдеуді бастағаннан кейін 6-12 ай өткеннен кейін де көрініс берген. Әдеттегідей, препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері 1-4 апта ішінде қалыпқа келеді.

Кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын цитолиздік және холестаздық гепатиттің және бауыр функциясы жеткіліксіздігінің даму жағдайлары байқалды.

Асқазанның немесе ішектің бітелісі, тесілуі немесе ойық жарасы

Иматиниб қабылдаған пациенттердің аздаған бөлігінде АІЖ ойық жарасы білінді, ол жекелеген жағдайларда иматинибтің жергілікті тітіркендіргіш әсерінің салдары болуы мүмкін. Геморрагиялық ісік некрозы, сондай-ақ АІЖ бітелісі және тесілуі АІЖ қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде өте жиі байқалды. АІЖ метастаздық қатерлі стромальді ісіктері жағдайында ісіктердің некрозы ісіктік жауап аясында туындауы мүмкін, ол сирек жағдайларда тесілуге әкеледі. АІЖ бітелісі көбіне АІЖ қатерлі стромальді ісіктері бар пациенттерде туындады, оларда оның себебі бұрын АІЖ-ге жүргізілген операциялар нәтижесінде туындаған құрсақ қуысындағы метастаздар немесе дәнекерлену үдерісі болуы мүмкін (препаратты адъюванттық емдеу дәрісі ретінде қолданған жағдайда).

Тыныс алу жүйесі тарапынан ауыр жағымсыз құбылыстар

Ауыр (кейде өліммен аяқталатын) ЖҚ Иматиниб АМРИНГ препаратын қабылдау аясында білінді, атап айтқанда: тыныс алу функциясының жедел жеткіліксіздігі, өкпе гипертензиясы, өкпенің интерстициальді ауруы және өкпе фиброзы. Қатар жүретін жүрек-қантамыр немесе тыныс алу жүйелерінің патологиясы ЖҚ ауырлығын өршітуі мүмкін.

Егер нұсқаулықта көрсетілген жағымсыз әсерлердің кез келгені өршісе немесе Сіз осы нұсқаулықта көрсетілмеген басқа жағымсыз әсерлерді байқасаңыз, мұны дәрігерге мәлімдеңіз.

- иматинибке немесе препараттың кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

- жүктілік және емшек емізу кезеңі

- балаларға (тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған жоқ)

- дPh+ ЖЛЛ бар пациенттерде 1 жылға дейін

- Ph+ СМЛ бар пациенттерде 2 жылға дейін

- қалған көрсетілімдері бойынша 18 жасқа дейін

Иматиниб АМРИНГ препаратын Р450 цитохромы жүйесінің CYP3A4 изоферментімен тежелетін препараттармен (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, позаконазол, вориконазол, телитромицин, протеаза тежегіштері – индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир) бір мезгілде қолданғанда иматиниб метаболизмінің баяулауы және оның қан плазмасындағы концентрациялары артуы мүмкін. Иматиниб АМРИНГ препаратын CYP3A4 изоферментінің тежегіштері препараттарымен біріктіріп қолданғанда сақтық қажет.

Керісінше, CYP3A4 изоферментінің индукторлары болып табылатын препараттармен (мысалы, рифампицин, дексаметазон, шілтер жапырақты шайқурай препараттары, эпилепсияға қарсы препараттар: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) бір мезгілде қолдану иматиниб метаболизмінің жылдамдауына және, соның нәтижесі ретінде, оның қан плазмасындағы концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Иматинибті және симвастатинді бір мезгілде қолданғанда симвастатиннің Сmах және AUC мәндерінің, сәйкесінше, 2 және 3.5 есе артқаны білінеді, бұл CYP3A4 изоферментінің иматинибпен тежелуінің салдары болып табылады. Иматиниб АМРИНГ препаратын және CYP3A4 изоферментінің субстраттары болып табылатын және емдік концентрациялары ауқымы тар препараттарды (мысалы, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту ұсынылады. Иматиниб препараты CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін басқа препараттардың (мысалы, триазол-бензодиазепиндер, дигидропиридин, «баяу» кальций өзекшелерінің блокаторлары, ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерінің көпшілігі, соның ішінде статиндер) қан сарысуындағы концентрацияларын арттыруы мүмкін.

Иматиниб АМРИНГ сондай-ақ CYP2C9 изоферментін және CYP2C19 изоферментін in vitro тежейді.

Иматиниб АМРИНГ препаратын варфаринмен біріктіріп қолданғанда протромбин уақытының ұзарғаны байқалды. Кумарин туындыларыен бір мезгілде қолданғанда препаратпен емдеуді бастағанда және соңында, сондай-ақ Иматиниб АМРИНГ препаратын дозалау режимін өзгерткенде протромбин уақытына қысқа мерзімдік мониторинг жүргізу қажет. Варфаринге альтернатива ретінде төмен молекулалы гепариндерді пайдалану жөніндегі мәселені қарастыру керек.

In vitro иматиниб парацетамолдың О-глюкуронидациясын тежейді, осымен байланысты иматинибті парацетамолмен (әсіресе парацетамолдың жоғары дозаларын пайдаланғанда) бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту қажет.

Тиреоидэктомияны басынан өткерген және натрий левотироксинімен орнын басатын ем қабылдап жүрген пациенттерде иматинибпен бірге қолданғанда оның плазмалық концентрациясы төмендеуі мүмкін.

Ph+ ЖЛЛ бар пациенттерде иматинибті және химиотерапияға арналған препараттардың дәрілік өзара әрекеттесу мәселелері жеткіліксіз зерттелген. Иматинибті және химиотерапиялық препараттарды бірге пайдаланғанда, гепатоуыттылық, миелосупрессия және т.б. сияқты дәрілік асқынулардың даму қаупі жоғарылауы мүмкін болғандықтан, сақтық таныту қажет. Иматинибті және аспарагиназаны бірге қолданғанда бауыр зақымдарының бірге дамығаны жөнінде мәлімдемелер бар.

Иматинибтің және бауыр функциясының бұзылуларын потенциалды түрде туындатуы мүмкін химиотерапия режимдерін біріктіргенде бауыр функциясын бақылауды қарастыру керек.

In vitro Иматиниб АМРИНГ препараты Р450 цитохромы жүйесінің CYP2D6 изоферментін сол CYP3A4 изоферментін тежейтін концентрацияларда тежейді. Иматиниб АМРИНГ препаратының тәулігіне 2 рет 400 мг дозасын метопрололмен, яғни CYP2D6 изоферментінің субстратымен бірге қолданғанда, Смах және AUC мәндерінің шамамен 21%-ға жоғарылауымен қатар жүретін, метрополол метаболизмінің орташа төмендегені білінді. CYP2D6 изоферментінің субстраттары болып табылатын препараттардың (мысалы, метопрололдың) әсер етуінің орташа күшейетінін ескерер болсақ, оларды Иматиниб АМРИНГ препаратымен бірге қолданғанда дозалау режимін өзгерту қажет болмайды.

Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеуді ісікке қарсы препараттармен жұмыс істеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізген жөн. Препаратпен жұмыс жасағанда оның теріге және көзге тиіп кетуіне, сондай-ақ препарат ұнтағының деммен тартылуына жол бермеу керек.

СМЛ бар, 2 жастан кіші балаларды Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеу тәжірибесі шектеулі, 18 жастан кіші пациенттерде препаратты басқа көрсетілімдер бойынша қолдану тәжірибесі шектеулі, ЖЛЛ бар, бір жасқа толмаған балаларда препаратты қолдану тәжіибесі шектеулі. Иматиниб АМРИНГ препаратының балаларда бойдың өсуіне ұзақ әсер етуінің ұзақ мерзімдік әсерлері белгісіз. Бірақ бой өсудің кідіру жағдайлары жөнінде мәлімдемелер бар болғандықтан, Иматиниб АМРИНГ препаратын қолданып жүрген балаларда бойдың өсуіне мұқият бақылау жүргізу ұсынылады.

Иматиниб АМРИНГ препаратын қолданған кезде қанға клиникалық талдауды ұдайы жүргізу және бауыр функциясын бақылауды (трансаминаза, билирубин, сілтілік фосфатаза) қамтамасыз ету ұсынылады.

Жүрек және бүйрек аурулары бар пациенттердің тиянақты бақылануын қамтамасыз еткен жөн.

Иматиниб АМРИНГ препаратын қолданған кезде 1-2% жағдайларда сұйықтықтың айқын іркілуінің білінуіне байланысты, пациенттің дене салмағын ұдайы бақылау ұсынылады. Дене салмағы күтпеген жерден тез артқан жағдайда пациентке тексеру жүргізу және қажет болған кезде Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеуді уақытша тоқтату және/немесе диуретиктерді тағайындау керек. Сұйықтықта іркілудің дамуының көбірек жиілігі жүрек-қантамыр жүйесінің қатар жүретін аурулары бар егде жастағы пациенттерде білінеді.

Жекелеген жағдайларда сұйықтықтың айқын іркілуі өліммен аяқталатындай ауыр өтуі мүмкін. Препаратты қолданған кезде бластты кризден және кешенді симптоматикадан: плевральді жалқықтан, жүрек және бүйрек функцияларыынң іркілген жеткіліксіздігінен пациенттің өлімге душар болғаны байқалды.

Препаратты бауыр аурулары бар пациенттерге қолданғанда қанға клиникалық талдауды ұдайы жүргізу және бауыр ферменттерінің «белсенділігін» анықтау керек.

Иматиниб АМРИНГ препаратын қолдану аясында тиреоидэктомияны басынан өткерген және натрий левотироксинімен орнын басатын ем қабылдап жүрген пациенттерде гипотиреоздың дамығаны жөнінде мәлімдемелер бар болғандықтан, пациенттердің осы санаттарында тиреотроптық гормон концентрациясын анықтауды ұдайы жүргізу қажет.

Гиперэозинофилия синдромы (ГЭС) және миокардтың эозинофильді инфильтрациясы бар пациенттерде иматинибпен емдеудің бас кезінде кардиогендік шок/сол жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігі (эозинофилдердің дегрануляциясымен байланысты) дамуының жекелеген жағдайлары байқалды. Бұл жағымсыз құбылыстар жүйелік глюкокортикостероидтарды енгізгеннен кейін жиналады, қан айналымын демеуге бағытталған шараларды қолдану және Иматиниб АМРИНГ препаратын қабылдауды уақытша тоқтату керек.

МДС/МПЗ бар және эозинофилдер деңгейі жоғары пациенттерде ЭКГ-зерттеу жүргізу және кардиоспецификалық тропониннің сарысулық концентрациясын анықтау керек. Емдеудің бас кезінде қалыптан ауытқулар байқалған жағдайда жүйелік глюкокортикостероидтарды (1-2 мг/кг) 1-2 апта бойы иматинибпен бір мезгілде профилактикалық қолдану мүмкіндігін қарастыру керек.

Операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі гастроинтестинальді стромальді ісіктері бар пациенттерде 3 фазаға жүргізілген клиникалық зерттеулерде әртүрлі жерге орныққан қан кетулер 12.9% жағдайларда білінді; 2 фазаға жүргізілген зерттеулерде асқазан-ішектік қан кетулер 8 пациентте (5.4%), ісік ошақтарынан қан кетулер 4 пациентте (2.7%) білінді.

Қан кетулер құрсақ қуысының ағзаларында да, сонымен қатар бауырда, ісік ошақтарының орналасуына байланысты байқалды. Метастаздық қатерлі гастроинтестинальді стромальді ісіктері бар (іштің ауыруы, асқазан-ішектік қан кетулер, іш қату және т.б.) пациенттерде иматинибпен емдеудің бүкіл кезеңі бойы АІЖ жай-күйін бақылау қажет.

Тіркеуден кейінгі кезеңде СМЛ және ЖЛЛ және басқа да аурулары бар пациенттерде тіркелген, асқазанның антральді бөлімінің қантамырлық эктазиясының жағдайлары жөнінде жекелеген мәлімдемелер алынды. Қажет болған жағдайда иматинибпен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастырған жөн.

Иматиниб АМРИНГ препаратымен емдеу кезінде және одан кейін ең кемінде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді тәсілдерін пайдалану керек.

«Бауыр» трансаминазалары немесе билирубин белсенділігінің айқын жоғарылауы СМЛ бар пациенттердің 3%-нан азында білінді және әдетте препарат дозасын төмендетумен немесе емдеуді уақытша доғарумен бақыланды (мұндай көріністердің орташа ұзақтығы 1 аптаға жуықты құрады).

Ісік лизисі синдромының даму қаупі салдарынан, Иматиниб АМРИНГ препаратын тағайындар алдында пациенттерде қажеттігіне қарай клиникалық тұрғыдан айқын дегидратацияны және несеп қышқылының жоғары деңгейін түзету керек.

Иматиниб АМРИНГ препаратын бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының ауыр бұзылулары, жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерде немесе жүрек функциясы жеткіліксіздігінің даму қаупінің факторлары бар болғанда, сондай-ақ гемодиализ процедураларын жүйелі түрде жүргізгенде; CYP3A4 изоферментін тежейтін препараттармен, CYP3A4 изоферментінің күшті индукторларымен, CYP3A4 изоферментінің субстраттары болып табылатын препараттармен, парацетамолмен, варфаринмен бір мезгілде қолданғанда сақтықпен тағайындау керек («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілікте және лактация кезеңінде иматинибті қолдануға болмайды.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Препараттың бас айналу және көрудің айқын болмауы (бұлдырауы) сияқты кейбір жағымсыз әсерлері автокөлікті басқару және зейін қоюды және психомоторлы реакциялардың жылдамдығын қажет ететін потенциалды қауіпті қызмет түрлерін орындау қабілетіне теріс ықпалын тигізуі мүмкін. Осыған байланысты Иматиниб АМРИНГ қабылдап жүрген пациенттер көлік құралдарын басқарғанда және потенциалды қауіпті қызмет түрлерін орындағанда жоғары зейінділік және сақтық танытуы керек. Сипатталған жағымсыз құбылыстар пайда болған жағдайда аталған қызмет түрлерін орындауды тоқтата тұрғаны жөн.

Иматиниб АМРИНГ препаратын емдік мөлшерден артық дозаларда қолдану тәжірибесі шектеулі. Клиникалық іс-тәжірибеде препараттың артық дозалану жағдайлары білінді. Жалпы алғанда, иматинибтің артық дозалану жағдайларының нәтижелері жағымды болды (пациент жағдайының жақсарғаны білінді).

Ересектерде артық дозалану симптомдары

Иматиниб АМРИНГ препаратын 1200-1600 мг дозада 1-10 күн бойы қабылдағанда жүректің айнуы, құсу, диарея, бөртпе, эритема, ісінулер, негізінен беттің ісінуі, қатты қажығыштық, бұлшықет спазмдары, тромбоцитопения, панцитопения, іштің ауыруы, бас ауыру, тәбеттің нашарлауы байқалды.

Препаратты 1800-3200 мг дозада (көбірек доза 6 күн бойы тәулігіне 3200 мг құрады) қабылдағанда әлсіздік, миалгия, қандағы креатинфосфокиназа белсенділігінің, билирубин концентрациясының жоғарылауы, асқазан-ішектің ауыруы байқалды.

Иматинибті 6400 мг дозада бір реттік қолданғанда (жарияланған дереккөзден алынған ақпарат) пациентте жүректің айнуы, құсу, іштің ауыруы, гипертермия, беттің ісінуі, нейтрофилдер санының төмендеуі және «бауыр» трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы дамыды.

Препаратты бір реттік 8-10 г дозада қабылдағанда құсу және асқазан-ішектің ауырғаны білінді.

Балалар мен жасөспірімдерде артық дозалану симптомдары

Препаратты 400 мг дозада бір реттік қабылдағанда 3 жастағы сәбиде құсу, диарея және анорексия білінді. Басқа жағдайда иматинибті 980 мг дозада бір рет қабылдағанда 3 жастағы сәбиде лейкоциттер санының төмендегені және диарея байқалды.

Емі: Иматиниб АМРИНГ препаратына антидот белгісіз. Артық дозаланған кезде медициналық бақылау және симптоматикалық ем ұсынылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және лакталған баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 капсуладан салынған.

Пішінді ұяшықты 3 немесе 12 қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Жарықтан қорғалған жерде, 25С-ден аспайтын температурада сақтау керек

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ ЖШҚ,

Татарстан Республикасы, Казань қ., Восстания к-сі, үй 102в.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

АМРИНГ ФАРМА С.Р.Л., Бухарест қ., Румыния

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«Registrarius» ЖШС

Қазақстан Республикасы

050036, Алматы қ.

Мамыр-1 ш/ауд., 29-159

Тел: 8 7172 727 231

pv.kz@biomapas.eu