Иматиниб-Адамед (400 мг)

Иматиниб-Адамед

Иматиниб

Капсулы твердые, 100 мг, 400 мг

Одна капсула содержит

активное вещество – иматиниба мезилата 119,470 мг или 477,88 мг (эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг соответственно),

вспомогательные вещества: кросповидон (тип А), лактозы моногидрат, магния стеарат,

состав капсулы: желатин, железа (III) окcид желтый (E172), титана диоксид (Е171), железа (III) окcид красный (Е172), железа (II, III) окcид черный (Е172) (для дозировки 400 мг).

желатин, железа (III) окcид желтый (E172), титана диоксид (Е171), железа (III) окcид красный (Е172) (для дозировки 100 мг).

Твердые желатиновые капсулы №3 с непрозрачным корпусом и крышечкой желто-оранжевого цвета (для дозировки 100 мг).

Твердые желатиновые капсулы №00 с непрозрачным корпусом и крышечкой карамельного цвета (для дозировки 400 мг).

Содержимое капсул – гранулированный порошок от белого до светло-желтого цвета.

Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинтирозинкиназы. Иматиниб.

Код ATХ L01XЕ01

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства иматиниба в дозах от 25 до 1 000 мг. Фармакокинетические профили в плазме после 1 дня также после 7 или 28 дней, когда концентрация иматиниба в плазме достигла состояния равновесия.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98%. После приема перорально фиксировалась большая изменчивость показателя (AUC) иматиниба в плазме пациентов. При приеме препарата с пищей, содержащей большое количество жиров, степень поглощения иматиниба минимально уменьшился (11% уменьшение Cmax и увеличение tmax на 1,5 ч), с небольшим уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с пациентами, принимающими препарат с постной пищи. Не исследовалось влияние предшествующей операции на поглощение препарата желудочно-кишечным трактом.

Распределение

В исследованиях in vitro, с использованием концентраций иматиниба с клиническим значением, 95% иматиниба связывались с белками плазмы, главным образом с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином и в незначительной степени с липопротеином.

Метаболизм

Основным метаболитом иматиниба в крови человека является N-диметил пиперазин, который in vitro характеризуется похожей силой действия, как и исходное соединение. Показатель AUC метаболита в плазме составлял едва 16% показателя AUC иматиниба. Соединение N-диметилового метаболита с белками плазмы похоже на исходное соединение.

Иматиниб и его N-диметиловый метаболит вместе составляют примерно 65% радиоактивности в крови (AUC (0-48h)).. Оставшаяся часть радиоактивности в крови была связана с присутствующим небольшим количеством метаболитов.

Исследования in vitro показали, что CYP3A4 является главным ферментом из группы человеческого цитохрома P-450, участвующего в биотрансформации иматиниба. Среди препаратов, которые могут быть использованы одновременно с иматинибом (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50=50 мкмоль/л) и флуконазол (IC50=118 мкмоль/л) ингибируют метаболизм иматиниба в такой степени, что может иметь клиническое значение.

В исследованиях in vitro с применением стандартных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5 было выявлено, что Иматиниб является конкурентным ингибитором этих изоферментов. Показатели Ki в микросомах, выделенных из печени человека, составили, соответственно, 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л. Максимальная концентрация иматиниба в плазме пациентов составляла 2–4 мкмоль/л. Поэтому, возможным является ингибирование метаболизма препаратов, вводимых одновременно с иматинибом и метаболизируемыми CYP2D6 и (или) CYP3A4/5. Иматиниб не имеет никакого эффекта на биотрансформации 5-фторурацила, но в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль/л) ингибирует метаболизм паклитаксела. Это значение Ki является на много большим, чем ожидаемая концентрация иматиниба в плазме пациентов, поэтому, не стоит ожидать взаимодействия после одновременного приема 5- фторурацила паклитаксела с иматинибом.

Выведение

Основываясь на данных о выделении соединения(ий) после перорального приема 14C-меченного иматиниба, можно сказать, что примерно 81% дозы выводится в течение семи дней с калом (68%) и мочой (13%). 25% от принятой дозы иматиниба выводится в неизмененном виде (5% в моче, 20% в кале), а оставшаяся часть препарата выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетические свойства в плазме

После перорального применения препарата здоровыми добровольцами период полувыведения (t½) составлял примерно 18 часов, что указывало бы на то, что введение лекарственного препарата один раз в день является целесообразным. При пероральном применении иматиниба в диапазоне доз от 25 до 1000 мг увеличение среднего значения AUC при повышении дозы носило линейный и пропорциональный величине дозы характер. При многократном применении изменения фармакокинетики иматиниба не происходят, и при ежедневном приеме наблюдается 1,5-2,5-кратное накопление препарата.

Популяционная фармакокинетика

На основе анализа популяционных фармакокинетических исследований пациентов с ХПЛ было установлено, что возраст пациентов имел небольшое влияние на объем распределения препарата (у пациентов старше 65 лет возрастает на 12%). Считается, что это изменение не имеет клинической значимости. Влияние массы тела на величину клиренса иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг, средняя величина клиренса составляет 8,5 л/ч, а у пациентов с массой тела 100 кг - величина клиренса увеличится до 11,8 л/ч. Величина этих изменений расценивается как недостаточная для того, чтобы корректировать дозу препарата в зависимости от массы тела. Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику иматиниба.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков, участвующих в исследованиях 1 и 2 фазы, иматиниб быстро всасывается после перорального приема. При применении доз в диапазоне от 260 до 340 мг/м2 п.т. у детей были достигнуты такие концентрации препарата в крови, как и при применении доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение показателей ППК(0-24) на 8 сутки и 1 сутки приема дозы 340 мг/м2 п.т. показало 1,7-кратное накопление при условии многократного суточного приема.

Согласно данным анализа популяционной фармакокинетики у детей и подростки с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими нарушениями, которые лечатся иматинибом) утверждается, что клиренс иматиниба увеличивается пропорционально увеличению величине поверхности тела (п.т.). После внесения поправок учитывающих значения п.т., другие демографические параметры, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не имеют клинически значимого эффекта на воздействие иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей и подростков, принимающих дозу 260 мг/м2 п.т. раз в сутки (не более чем 400 мг/сутки) или 340 мг/м2 п.т. раз в сутки (не более чем 600 мг/сутки) было похоже на воздействие на взрослых пациентов, принимающих иматиниб с дозой 400 мг или 600 мг раз в сутки.

Дисфункция органов

Иматиниб и его метаболиты, по существу, не выводятся почками. Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью имеют больший общий эффект от лекарственного препарата, содержащегося в плазме на организм, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В среднем, это увеличение достигало 1,5- 2-кратного показателя, что связано с 1,5-кратным увеличением в плазме концентрации ОАГ, белка, который прочно связывается с иматинибом. Поскольку иматиниб выводится почками в незначительном количестве, клиренс свободного лекарственного препарата у пациентов с почечной недостаточностью, вероятно, близок к клиренсу пациентов с нормальной функцией почек.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали, что существуют значительные различия между отдельными лицами, среднее влияние на иматиниб не возрастает у пациентов с разной степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени .

Целевыми органами для опухолевых изменений были почки, мочевой пузырь, уретра, препуциальная и клиторальная железа, тонкая кишка, паращитовидная железа, надпочечники и дно желудка.

Фармакодинамика

Механизм действия

Иматиниб является малой молекулой ингибитора протеинтирозинкиназы, которая эффективно ингибирует активность тирозинкиназы (TK) Bcr-Abl и ряда рецепторных ТК: Kit рецептор фактор роста стволовых клеток (ФСК) кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецептор фактора домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецепторы колониестимулирующего фактора (CSF-1R) также рецепторы альфа и бета фактор роста, выделенного из тромбоцитов (РТФР-alfa и РТФР-beta). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, в активации которых участвуют указанные рецепторные киназы.

Фармакологические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который подавляет тирозинкиназы Bcr-Abl in vitro, в клетке in vivo. Это соединение селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в позитивных клетках линии Bcr-Abl, как и в свежих лейкозных клеток, собранных у пациентов с ХМЛ с положительной Филадельфийской хромосомой и у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ, анг. Acute Lymphoblastic Leukemia) с положительной Филадельфийской хромосомой.

В исследованиях in vivo на живых моделях с использованием Bcr-Abl положительных раковых клеток, иматиниб самостоятельно проявляет противораковое действие.

Иматиниб также является ингибитором рецепторных тирозинкиназ фактора активации тромбоцитов (РТФР, анг. - Platelet-Derived Growth Factor), РТФР-Р. Существенная активация рецептора РТФР или белок тирозинкиназ Abl в результате слияния различных соответствующих белков или значительной выработки РТФР отнесены к патогенезу МДС/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ и ВДФС. Иматиниб сдерживает сигнализацию и пролиферацию клеток, которая зависит от нарушения регулирования активности РТФР и киназы Abl.

• впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ) у взрослых и детей (для применения в педиатрии ознакомьтесь с разделом «Способ применения и дозы»)

• Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неуспешной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у взрослых и детей (для применения в педиатрии ознакомьтесь с разделом «Способ применения и дозы»)

• впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии у взрослых пациентов и детей

• рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ (в виде монотерапия) у взрослых пациентов

• миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) у взрослых пациентов

• системный мастоцитоз без мутации D816V c-Kit или с неустановленным статусом мутации c-Kit у взрослых пациентов

• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с перестройкой генов FIP1L1 – PDGFRα.

• Kit+ (CD117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов

• адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной стромальной опухоли ЖКТ у взрослых пациентов

• неоперабельная, рекуррентная и/или метастазирующая бугорковая дерматофибросаркома (БДФС) у взрослых пациентов

Препарат может назначать только врач, имеющий опыт в лечении пациентов, страдающих онкологическими гематологическими заболеваниями и, в соответствующих случаях, злокачественными саркомами.

Назначенную дозу следует принимать внутрь с пищей, запивая большим количеством воды, с целью минимизировать риск возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозы 400 мг или 600 мг следует принимать один раз в сутки. Суточную дозу 800 мг следует разделить на два приема (по 400 мг) утром и вечером.

Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить капсулу, её можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество капсул помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для капсул 100 мг и 200 мл для капсул 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока препарат оказывает положительное воздействие.

Мониторинг терапии препаратом у больных Ph + ХМЛ должен проводиться постоянно и если терапия меняется, то необходимо определить причину неоптимальной терапии, потерю ответа на терапию, плохое соблюдение пациентом режима дозирования или возможное взаимодействие препаратов. При определении результатов мониторинга следует руководствоваться надлежащим управлением ХМЛ.

При хроническом миелолейкозе рекомендованная дозировка препарата для взрослых пациентов составляет 400 мг/сутки, хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов <15% в крови и костном мозгу, базофилов в периферической крови <20%, а тромбоцитов >100х109/л.

Для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза доза составляет 600 мг/сутки, фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих критериев: бластов >15%, но <30% в крови или костном мозгу, бластов и пролимфоцитов >30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови >20%, а тромбоцитов <100х109/л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов >30% в крови или в костном мозге, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Можно рассмотреть повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов, страдающих заболеванием в хронической фазе, или с 600 мг до 800 мг в день у пациентов в фазе акселерации или фазе бластного криза при отсутствии тяжелых побочных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: при прогрессировании заболевания (на любой стадии), при невозможности достижения удовлетворительной гематологической реакции в течение как минимум 3 месяцев лечения, при невозможности достижения цитогенетической ответной реакции в течение 12 месяцев лечения, при потере ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетической ответной реакции.

Дозировка при ХМЛ у детей.

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности теля (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340мг/м2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800мг). Препарат можно назначить 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема (утром и вечером).

Дозировка при Ph+ ОЛЛ

Для взрослых пациентов, страдающих Ph+ ОЛЛ, рекомендуемая доза препарата составляет 600 мг/сутки.

Для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза составляет 340мг/м2 в сутки (не превышая общую дозу 600мг).

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях

Для взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг/сутки.

Дозировка при системном мастоцитозе (СМ)

Для взрослых пациентов, страдающих системным мастоцитозом без мутации D816V KIT, а также с неустановленным статусом данной мутации или у которых не удалось достичь удовлетворительного ответа при применении других терапевтических средств, рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг/сутки.

Для лечения пациентов, страдающих системным мастоцитозом, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуется использовать начальную дозу 100 мг/сутки. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.

Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)

Для взрослых пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг/сутки.

Для пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.

Дозировка при стромальных опухолях ЖКТ

Рекомендуемая доза препарата для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сутки.

Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

Рекомендуемая доза препарата для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сутки. Рекомендуемая минимальная длительность лечения составляет 36 месяцев. При адъювантном лечении данных об оптимальной продолжительности применения препарата не получено.

Дозировка при БДФС

Для взрослых пациентов, страдающих БДФС, рекомендуемая доза препарата составляет 800 мг/сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных реакций на лекарственный препарат

Негематологические побочные реакции на лекарственный препарат

В случае появления тяжелых негематологических побочных реакций лечение препаратом необходимо прекратить до улучшения состояния больного. В дальнейшем лечение может быть продлено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз препарат следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до 400 мг/сутки, а для детей — с 340 до 260 мг/м2/сутки.

Гематологические побочные реакции на лекарственный препарат

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1 ниже.

Таблица 1. Корректировка доз при нейтропении и тромбоцитопении

АКН = Абсолютное количество нейтрофилов a возникающее примерно через 1 месяц после начала лечения b или 260 мг/м2 у детей c или 340 мг/м2 у детей d или 200 мг/м2 у детей

Дозирование в особых группах пациентов:

Дети

Клинического опыта по применению препарата для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих ХМЛ не имеется. Опыт применения препарата у детей с Ph+ ОЛЛ ограничен. Опыта по применению препарата для лечения детей по другим показаниям практически не имеется.

Дозировка препарата при лечении детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). Для лечения детей, страдающих ХМЛ в хронической фазе или в поздних фазах, а также детей, страдающих Ph+ ОЛЛ, рекомендуется использовать суточную дозу 340 мг/м2 (при этом не превышать суммарную дозу 600 мг в сутки). Препарат можно применять один раз в сутки при ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. В качестве альтернативного применения при ХМЛ, суточную дозу можно разделять на два приема – один прием утром и один прием вечером.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сутки. При непереносимости дозу можно снизить (смотрите раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Значительного выделения иматиниба и его метаболитов через почки не происходит. Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг. Тем не менее, при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно повышать (смотрите раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

В возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечено. Специальных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов не требуется.

Общий профиль безопасности препарата при его применении в клинике для лечения человека хорошо изучен в течение более 12 лет опыта по его использованию. В ходе клинической разработки препарата в определенные моменты времени у большинства пациентов возникали побочные реакции на лекарственный препарат. Наиболее часто наблюдаемыми (>10%) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, мышечные судороги, скелетно-мышечные боли, диарея, сыпь, повышенная утомляемость и боль в животе. Явления были легкими и умеренными по тяжести, и лишь 2 - 5 % пациентов полностью отказались от терапии этим препаратом по причине явлений, связанных с применением препарата.

Результаты исследования безопасности препарата у взрослых и педиатрических пациентов с Ph+ лейкозом схожи.

Профили безопасности препарата у пациентов с Ph+ лейкозом и пациентов с солидными опухолями различаются более высокой частотой и тяжестью миелосупрессии при Ph+ лейкозах, и возникновением желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ, что вероятно обусловлено факторами, связанными с основным заболеванием. В обеих этих популяциях пациентов часто возникают миелосупрессия, побочные явления со стороны ЖКТ, отеки и сыпь. Другие явления со стороны ЖКТ, такие как обструкция желудочно-кишечного тракта, перфорация и изъязвление, скорее являются результатом основного заболевания. Другие значимые побочные явления, наблюдаемые после применения препарата, и которые могут иметь причинную связь с данным препаратом, представлены гепатотоксичностью, острой почечной недостаточностью, гипофосфатемией, тяжелыми респираторными побочными реакциями, синдромом лизиса опухоли и задержкой роста у детей.

Может потребоваться коррекция дозы препарата в зависимости от тяжести возникшего явления. Отмена препарата по причине возникших побочных реакций на препарат требуется лишь в очень редких случаях.

Очень часто (≥ 1/10)

• нейтропения, тромбоцитопения, анемия

• головная боль 2

• тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в животе 6

• периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь

• мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях8

• задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость

• увеличение массы тела

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

• панцитопения, фебрильная нейтропения

• анорексия

• бессонница

• головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия

• отек век, повышение слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения

• гиперемия, кровотечение

• одышка, носовое кровотечение, кашель

• метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит

• повышение уровня печеночных ферментов

• зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фоточувствительности

• отечность суставов

• слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор

• снижение массы тела

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

• опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис

• тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия

• гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

• депрессия, снижение либидо, тревожность

• мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт, отек головного мозга*

• раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, отек макулы

• вестибулярное головокружение, шум в ушах, потеря слуха

• сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких

• артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно, тромбоз/эмболия *

• плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит, острая респираторная недостаточность10*, интерстициальные заболевания легких*

• стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кишечная непроходимость/обструкция кишечника*, кровотечение из опухоли/некроз опухоли*, перфорация желудлчно-кишечного тракта 11*

• гипербилирубинемия, гепатит, желтуха

• пустулезная сыпь,закрытая травма, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии*

• скованность в суставах и мышцах

• боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочевыделения

• гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки

• боль в грудной клетке, недомогание

• повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови

Редко (≥ 1/10 000, < 1/1000)

• грибковая инфекция

• гемолитическая анемия

• гиперкалиемия, гипомагниемия

• состояние спутанности сознания

• повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва

• катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело*

• аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, тампонада сердца *

• плевральная боль в грудной клетке, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение

• колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE)*

• печеночная недостаточность 9, некроз печени 9

• острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь (ОГЭПС), лихеноидный кератоз *, красный плоский лишай*

• мышечная слабость, артрит, асептический некроз/остеонекроз тазобедренного сустава*, рабдомиолиз/миопатия*

• повышение уровня амилазы крови

• синдром лизиса опухоли*

• геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника

Очень редко (<1/10 000)

• анафилактический шок*

• токсический эпидермальный некролиз*

Частота неизвестна

• лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*

• задержка роста у детей *

1 О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)

2 Головная боль наиболее часто наблюдалась среди пациентов, страдающих стромальными опухолями ЖКТ

3 На основе определения пациенто-лет нарушения со стороны сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с СОЖКТ и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC)

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ

6/7 Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с СОЖКТ

8 Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ

9 Сообщалось о нескольких случаях печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

10 О летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями

11 Сообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ

* побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались при постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных клинических исследований препарата.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, ингибирующие изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телаправир, нелфинавир, боцепревир; азольные фунгициды, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; определенные макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин) могут замедлять метаболизм иматиниба и увеличивать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме иматиниба с разовой дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4) у здоровых добровольцев значительно увеличилась экспозиция иматиниба (средняя Cmax и AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата с препаратами – ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hypericum perforatum, известный также как зверобой), могут значительно снижать экспозицию препарата, потенциально увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения. Предварительный прием нескольких доз рифампицина 600 мг с последующей разовой дозой 400 мг привел к снижению Cmax и AUC(0-∞) на 54% и 74% от соответствующих значений, полученных без предварительного приема рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали препарат во время приема противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (ПЭПИФ), таких как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал и примидон. AUC иматиниба в плазме снизилась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими ПЭПИФ. Следует избегать сопутствующего приема рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 с иматинибом.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под воздействием препарата.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диерготамином, фентанилом, алфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Препарат может увеличивать концентрации других препаратов в плазме крови, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, ряд ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины и т.д.).

In vitro препарат также ингибирует изофермент CYP2C9 и CYP2C19. Отмечалось удлинение протромбинового времени после комбинированного применения с варфарином. Следовательно, при назначении кумаринов необходим кратковременный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении дозы. В качестве альтернативы можно рассмотреть применение низкомолекулярного гепарина.

In vitro препарат ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечается ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола и увеличение Cmax и AUC метопролола примерно на 23%. Одновременный прием иматиниба с субстратами CYP2D6, таких как метопролол, по-видимому, не представляет фактора риска лекарственного взаимодействия и изменение режима дозирования не требуется.

In vitro препарат ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Такое ингибирование не наблюдалось in vivo после приема препарата 400 мг и парацетамола 1000 мг. Прием парацетамола и препарата в высоких дозах не изучен.

Следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз препарата вместе с парацетамолом.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих левотироксин, содержание левотироксина в плазме крови может снижаться при одновременном приеме препарата, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время не изучен.

Имеется клинический опыт комбинированного применения с химиотерапевтическими препаратами у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако лекарственное взаимодействие иматиниба и химиотерапии хорошо не изучено. Возможно усиление побочных эффектов иматиниба, в том числе гепатотоксичности, миелосупрессии и т.д. Сообщается, что одновременный прием с L-аспарагиназой может вызвать повышение гепатотоксичности. Таким образом, комбинированный прием препарата требует специальных мер предосторожности.

При комбинированном применении препарата с другими препаратами существует потенциал лекарственного взаимодействия. С осторожностью следует применять препарат с ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, с рифампицином или другими сильными индукторами CYP3A4, кетоконазолом, другими сильными ингибиторами CYP3A4, субстратами CYP3A4 с узким диапазоном терапевтической концентрации (например, циклоспорин или пимозид) или субстратами CYP2C9 с узким диапазоном терапевтической концентрации (например, варфарин и другие производные кумарина) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Гипотиреоз

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов с нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует регулярно контролировать анализы периферической крови и уровни ферментов печени.

При комбинированной терапии препаратом с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности. В случаях комбинированного применения препарата с другими химиотерапевтическими режимами, также способными вызывать нарушение функции печени, рекомендуется постоянного контролировать функцию печени.

Задержка жидкости

Случаи задержки жидкости тяжелой степени (плевральный выпот, отек, отек легких, перитонеальный выпот, периферический отек) отмечены примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленным ХМЛ, принимающих препарат. Таким образом, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения веса, следует провести обследование больного и при необходимости принять соответствующие поддерживающие меры. В ходе клинических исследований наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Пациенты с заболеваниями сердца или почечной недостаточностью

Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной недостаточности, или с почечной недостаточностью в анамнезе; пациентов с признаками или симптомами сердечной или почечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС клеток в миокарде отдельные случаи развития кардиогенного шока/нарушения функции левого желудочка были связаны с началом лечения препаратом. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания кровообращения и при временном прекращении приема препарата такие состояния носили обратимый характер.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, а также у пациентов, страдающих МДЗ/МПЗ или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонина в сыворотке крови. Если отмечаются патологические изменения, на этапе начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) на протяжении 1–2 недель как сопутствующей с препаратом терапии.

Желудочно-кишечные кровотечения

В СОЖКТ исследованиях III фазы у пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными СОЖКТ, 211 пациентов (12,9%) сообщили о кровотечениях 3/4 степени, любой локализации. В СОЖКТ исследовании II фазы у пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными СОЖКТ (исследование B2222), 8 пациентов (5,4%) сообщили о желудочно-кишечных кровотечениях и 4 пациента (2,7%) сообщили о кровотечениях в месте локализации опухоли. Опухолевые кровотечения имели внутрибрюшной или внутрипеченочный характер в зависимости от анатомической локализации опухолевых очагов. Расположение опухоли в пределах желудочно-кишечного тракта могло способствовать сообщениям о желудочно-кишечных кровотечениях среди данной популяции пациентов. Кроме того, в постмаркетинговом опыте у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями сообщалоcь о сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE), редкой причине желудочно-кишечных кровотечений. Следовательно, пациентов необходимо контролировать на предмет наличия желудочно-кишечных симптомов в начале и во время терапии препаратом. При необходимости, терапия препаратом может быть прекращена (см. раздел «Побочные действия»).

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли до начала приема препарата рекомендуется провести коррекцию клинически значимого обезвоживания и высокого уровня мочевой кислоты (см. раздел «Побочные действия»).

Лабораторные тесты

Во время терапии препаратом необходимо регулярно проводить полный анализ крови. Лечение пациентов с ХМЛ препаратом сопровождалось нейтропенией или тромбоцитопенией. Однако возникновение цитопений, по всей вероятности, связано с фазой заболевания, от которого проводится лечение, и они чаще наблюдаются у пациентов в фазе акселерации, или бластного криза ХМЛ, по сравнению с пациентами с хронической фазой ХМЛ. Можно прервать лечение препаратом или снизить дозу, согласно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получающих препарат, необходимо регулярно контролировать функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы, негематологические побочные реакции», данные отклонения лабораторных показателей от нормы должны корректироваться посредством приостановления терапии и/или снижения дозы препарата.

Препарат и его метаболиты не выводятся в значительной степени почками. Известно, что клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата. У пациентов с нарушениями функции почек отмечается более высокая экспозиция иматиниба в плазме, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, вероятно, из-за повышенной концентрации α-гликопротеинов в плазме (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Отсутствует корреляция между экспозицией иматиниба и степенью почечной недостаточности, классифицированной по уровню клиренса креатинина, у пациентов с легкой (клиренс креатинина: 40-59мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина: <20мл/мин) почечной недостаточностью. Однако, в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы», при непереносимости препарата начальная доза может быть снижена.

Пациенты детского возраста

Имеются сообщения о случаях задержки роста у детей и подростков младшего возраста, получающих иматиниб. Отдаленные последствия длительного лечения иматинибом для роста детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Женщины детородного возраста, беременность, период лактации и фертильность

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом следует применять эффективные методы контрацепции.

Беременность

В настоящее время данных по применению препарата у беременных женщин нет. Сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, рожденных у женщин, принимавших препарат. Препарат следует назначать в период беременности только, если ожидаемая польза превышает риск для плода. В этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

Период лактации

Иматиниб и его активный метаболит выделяются в материнское молоко. Соотношение молоко-плазма составило 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, указывая на выделение метаболита в молоко в большей степени. Учитывая общую концентрацию иматиниба и метаболита, а также максимальный суточный объем потребляемого молока новорожденными, ожидается, что суммарная экспозиция будет низкой (~10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низкодозовой экспозиции иматиниба на новорожденного неизвестно, то женщинам, принимающим препарат, следует отказаться от кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на   способность управлять транспортным средством или  потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть проинформированы, что у них могут появиться нежелательные реакции типа головокружения, нечеткости зрения или сонливости на протяжении лечения препаратом. Поэтому, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Симптомы: у больного, который получал дозу от 1200 мг до 1600 мг на протяжении 10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек,

припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

При применении 1800 мг до 3200 мг в течение 6 дней наблюдались слабость, миалгия, повышение уровня креатинина, увеличение показателя билирубина, боль в ЖКТ.

При применении 6400 мг (разовая доза) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отек лица, уменьшение количество нейтрофилов, повышение печеночных трансаминаз.

При применении 8 г до 10 г (разовая доза) наблюдались рвота, боль в ЖКТ.

Сообщалось о случае передозировки у ребенка 3-х лет (400 мг разовая доза), у которого наблюдались рвота, диарея и анорексия и другой 3-х летний ребенок принял 980 мг, что привело к уменьшению числа белых кровяных телец и диарее.

Лечение: провести обследование пациента и назначить симптоматическое лечение.

По 15 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамидной/алюминиевой/поливинилдихлоридной ламинированной и фольги алюминиевой (для дозировки 100 мг).

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамидной/алюминиевой/поливинилдихлоридной ламинированной и фольги алюминиевой (для дозировки 400 мг).

По 9 (для дозировки 400 мг) или 12 (для дозировки 100 мг) контурной упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Заявитель

Adamed Limited Liability Company

Pienków 149, 05-152, Czosnów, Польша

Pharmaceutical Works Polfa in Pabianice Joint Stock Company.

5, marsz. J. Piłsudskiego Str., 95-200 Pabianice, Польша

Adamed Limited Liability Company

Pienków 149, 05-152, Czosnów, Польша

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственный за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Пабьяницкий фармацевтический завод Польфа» в РК 059000, г.Алматы, улица Абая, дом 109В, бизнес-центр «Глобус», этаж 13, офис 13-2. Тел/факс: +7(727) 2776977. E-mail: info.kz@adamed.com.pl