Зокор (10 мг)

МНН: Симвастатин
Производитель: Мерк Шарп и Доум Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Simvastatin
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№009279
Период регистрации: 30.10.2015 - 30.10.2020

Инструкция

Саудалық атауы

Зокор

Халықаралық патенттелмеген атауы

Симвастатин

Дәрілік түрі

Қабықпен қапталған таблеткалар, 10 мг немесе 20 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат –10 немесе 20 мг симвастатин,

қосымша заттар: бутилгидроксианизол, аскорбин қышқылы, лимон қышқылы моногидраты, микрокристалды целлюлоза, желатинделген крахмал, магний стеараты, лактоза моногидраты.

қабықтың құрамы: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титанның қостотығы, тальк, темірдің сары тотығы, темірдің қызыл тотығы

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, бір жақ беті тегіс және екінші жағында «MSD 735» деген таңбасы бар, ашық-қызғылт түсті қабықпен қапталған таблеткалар (10 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, бір жақ беті тегіс және екінші жағында «MSD 740» деген таңбасы бар, ашық-қоңыр түсті қабықпен қапталған таблеткалар (20 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Жүрек ауруларын емдеуге арналған препараттар. Гиполипидемиялық препараттар. Гипохолестеринемиялық және гипотриглицеридемиялық препараттар. ГМК-КоА редуктаза тежегіштері. Симвастатин

АТХ коды С10АА01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Симвастатин – бұл ГМГ-КоА редуктазаның күшті тежегіші – тиісті бета-гидроксиқышқылына дейін оңай in vivo гидролизденетін белсенді емес лактон. Гидролиз, ең алдымен, бауырда жүреді; адам қанының плазмасында гидролиз жылдамдығы өте баяу.

Препараттың фармакокинетикалық қасиеттері ересектерде зерттелген. Балалар мен жасөспірімдердегі фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ.

Сіңірілуі. Симвастатин жақсы сіңіріледі және бауыр арқылы алғаш өту кезінде экстенсивті метаболизмге ұшырайды. Бауырдағы метаболизмі бауыр қан ағымының жылдамдығына байланысты. Бауыр белсенді әсер ету түрінің негізгі орны болып саналады. Жүйелі қан ағымындағы бета-гидроксиқышқылының мөлшері симвастатин ішу арқылы қолданылғаннан кейін қабылданған дозаның 5%-дан азын құрайды. Белсенді тежегіштері қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына симвастатин қолданғаннан кейін шамамен 1-2 сағаттан соң жетеді. Тамақты бір мезгілде қабылдау сіңірілуіне әсер етпейді.

Симвастатиннің бір реттік және бірнеше реттік дозаларының фармакокинетикасы көп рет қолданғаннан кейін препараттың жиналып қалмайтынын айғақтайды.

Таралуы. Симвастатин және оның белсенді метаболиті қан ақуыздарымен 95%-дан астам байланысады.

Шығарылуы. Симвастатин CYP3A4 субстраты болып табылады. Қан плазмасындағы симвастатиннің негізгі метаболиттері – бета-гидроксиқышқылы және оның төрт белсенді метаболиті. 14C таңбаланған симвастатинді ішу арқылы қолданғаннан кейін 96 сағат ішінде препараттың 13%-ы несеппен және 60%-ы нәжіспен бірге шығарылды. Нәжіспен шығарылған препарат мөлшері әрі сіңіріліп, өтке шығарылған, әрі сіңірілмеген препараттың баламалы мөлшерлерін қамтиды. Бета-гидроксиқышқылын көктамыр ішіне енгізгеннен кейін осы метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі 1.9 сағатқа жуық құрайды. Орташа алғанда, көктамыр ішіне енгізілген дозаның тек 0.3%-ы тежегіштер түрінде несеппен шығарылады.

Фармакодинамикасы

Ішке қабылдағаннан кейін белсенді емес лактон болып табылатын симвастатин бауырда гидролизге ұшырап, ГМГ-КоА редуктазасына (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктаза) қатысты тежеу белсенділігі жоғары тиісті белсенді бета-гидроксиқышқылын түзеді. Бұл фермент холестерин биосинтезінің бастапқы және бақыланатын сатысы - ГМГ-КоА-ның мевалонатқа айналуын катализдейді.

Зокор тығыздығы төмен липопротеиндер (ТТЛП) холестеринінің әрі қалыпты, әрі жоғары концентрацияларын (ТТЛП-Х) төмендетеді. ТТЛП-Х тығыздығы өте төмен липопротеиннен (ТӨТЛП) түзіліп, көбінесе аффинділігі жоғары ТТЛП рецепторларымен катаболизденеді. Зокор препаратымен ТТЛП деңгейлерінің төмендеу механизмі ТӨТЛП (ТӨТЛП-Х) холестерині концентрациясының төмендеуін де, ТТЛП рецепторларының индукциясын да қамтиды, бұл ТТЛП-Х өндірілуінің төмендеуіне және катаболизмінің жоғарылауына әкеледі. Зокор препаратымен емдеу барысында В аполипопротеин деңгейі де айқын төмендейді. Бұдан басқа, Зокор қан плазмасындағы ТЖЛП-Х деңгейін орташа арттырады және триглицеридтер деңгейін төмендетеді. Осындай өзгерістер нәтижесінде жалпы холестериннің ТЖЛП-Х-не арақатынасы және ТТЛП-Х-нің ТЖЛП-Х-не арақатынасы төмендейді.

Қолданылуы

- алғашқы гиперхолестеринемия немесе аралас дислипидемия (емдәм немесе басқа дәрі-дәрмектік емес емдеу әдістері тиімсіз болғанда)

- гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемия (гомоОГ) емдәмге және липидтер деңгейін азайтуға бағытталған емдеудің басқа әдістеріне қосымша ретінде немесе мұндай әдістер тиімсіз болғанда

- жүрек-қантамыр ауруларының профилактикасында (анық атеросклероздық жүрек-қантамыр аурулары немесе қант диабеті бар емделушілердегі жүрек-қантамырлық өлім мен аурушаңдық көрсеткішінің төмендеуі, сонымен қатар холестериннің қалыпты немесе жоғары деңгейлерінде – басқа қауіп факторларын түзету кезінде қосымша ретінде немесе басқа кардиопротекторлық препараттар қолданылғанда)

Қолдану тәсілі және дозалары

Ұсынылатын препарат дозалары - тәулігіне 5-тен 80 мг-ге дейін, ішу арқылы, кешкілік бір реттік доза түрінде. Егер қажет болса, дозаны кешкілік, тәулігіне бір рет 80 мг ең жоғары тәуліктік дозаға жеткенше 4 аптадан кем емес аралықтармен реттеу керек. 80 мг доза ауыр гиперхолестеринемиясы бар және жүрек-қантамыр жүйесі жағынан асқынуларының даму қаупі жоғары, аз дозаларды қолданғанда қажетті нәтижелерге жете алмайтын, сондай-ақ күтілген артықшылықтар ықтимал қауіптерден асып кететін емделушілерге ғана ұсынылған.

Гиперхолестеринемия.

Емделушіге Зокор препаратымен емдеудің бүкіл курсы бойына сақталуы тиіс холестеринді төмендететін стандартты емдәм тағайындау керек. Әдеттегі бастапқы дозасы - тәулігіне бір рет, кешкілік, 10-20 мг. ТТЛП холестерині деңгейін едәуір (45%-дан астам) төмендету қажет емделушілер үшін бастапқы доза тәулігіне бір рет кешкілік 20-40 мг құрайды. Қажет болған жағдайда, жоғарыда көрсетілгендей дозаға реттеу жүргізген жөн.

Гомозиготалы отбасылық холестеринемия (гомоОГ)

Бақыланған клиникалық зерттеулер нәтижелеріне сүйенсек, Зокор препаратының ұсынылған дозасы тәулігіне кешкілік 40 мг құрайды. 80 мг дозасы тек препаратты осындай дозада қолданудан күтілетін артықшылықтар жоғары қатерден асып кететін жағдайларда ғана ұсынылған. Мұндай емделушілерде Зокорды липидтер деңгейін төмендететін басқа емдеу әдістеріне (мысалы, ТТЛП аферезі) қосымша ретінде немесе егер осындай емдеу әдістері қолжетімді болмаған кезде қолдану керек. Ломитапид пен Зокорды бір мезгілде қабылдайтын емделушілерде Зокордың тәуліктік дозасы 40 мг аспауы тиіс.

Жүрек-қантамыр ауруларының алдын алу.

Зокор препаратының әдеттегі дозасы жүректің ишемиялық ауруының даму қаупі жоғары емделушілер үшін (гиперлипидемиямен/онсыз ЖИА) бір реттік доза түрінде (кешкілік) тәулігіне 20-дан 40 мг-ге дейін құрайды. Препаратпен емдеуді емдәммен және дене жаттығуларымен бір мезгілде бастауға болады. Дозаны реттеу, егер қажет болса, жоғарыда көрсетілуі бойынша жүргізіледі.

Қатарлас ем

Зокор монотерапия ретінде де, сонымен қатар өт қышқылдарының секвестранттарымен біріктіргенде де тиімді. Препаратты өт қышқылдарының секвестранттарын қабылдауға дейін 2 сағат бұрын кешіктірмей немесе оларды қабылдағаннан кейін 4 сағат өтуінен ерте емес қолдану керек.

Фибраттарды (гемфиброзилді қоспағанда) немесе фенофибраттарды Зокор препаратымен бір мезгілде қолданатын емделушілерде Зокор препаратының дозасы тәулігіне 10 мг-ден аспауы тиіс. Зокор препаратымен бір мезгілде амиодарон, верапамил немесе дилтиазем қолданатын емделушілерде Зокор препаратының дозасы тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс. Зокор препаратымен бір мезгілде амлодипин қабылдайтын емделушілерде Зокор препаратының дозасы тәулігіне 40 мг-ден аспауы тиіс.

Бүйрек функциясының бұзылуында дозалануы

Бүйрек функциясының ауырлығы орташа бұзылуы бар емделушілерде дозаны реттеу қажет емес.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар емделушілерде (креатинин клиренсі <30 мл/минут) препаратты тәулігіне 10 мг-ден жоғары дозада қолдану жөніндегі мәселені ұқыпты қарастырып, әрі егер осындай доза қажет болып саналса, абайлап қолдану керек.

Егде жастағы емделушілерде қолданылуы

Дозаны реттеу қажет емес.

Балалар мен жасөспірімдерде қолданылуы (10-17 жас шамасындағы)

Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар балалар мен жасөспірімдер үшін (10-17 жастағы, Таннер шкаласы бойынша II сатыдағы және одан жоғары ер балалар және етеккір оралымы ең кемі 1 жыл бұрын басталған қыз балалар) ұсынылатын әдеттегі старттық доза тәулігіне 1 рет кешкілік 10 мг құрайды. Симвастатинмен емдеуді бастар алдында балалар мен жасөспірімдер холестеринді төмендететін стандартты емдәм ұстануы тиіс; емдәмді симвастатинмен емдеу курсы бойына ұстану керек.

Ұсынылатын дозалар диапазоны – тәулігіне 10-нан 40 мг-ге дейін; ең жоғары ұсынылатын доза – тәулігіне 40 мг. Дозалар балаларды емдеу жөніндегі ұсынымдарда көрсетілген емнің тағайындалу мақсатына қарай әркімге жеке таңдалуы тиіс. Дозаны реттеуді 4 апта немесе одан да көп аралықтармен жүргізген жөн.

Зокор препаратын препубертаттық жастағы балаларда қолдану тәжірибесі шектеулі.

Жағымсыз әсерлері

Ұзақ бақыланатын плацебо зерттеулері нәтижесінде алынған деректер (HPS және 4S) туындау жиілігі бойынша көрсетілген. 5 жыл бойына HPS-ке зерттеуде симвастатинннің тәулігіне 40 мг дозадағы қауіпсіздік бейінін плацебомен салыстырарлықтай болды. HPS зерттеулері күрделі жағымсыз әсерлерінен тек қана миалгияны, сарысулық трансаминазалар мен креатинкиназаның ұлғаюын айқындаған. 4S зерттеулері нәтижесінде алынған симвастатиннің барлық жағымсыз әсерлері төменде ұсынылған. Өздері қаралуға келгенмен байланысты болмаса, қатер сирек деп есептелді, және қатері плацебоға қарағанда бірдей немесе төмен болған. Жағымсыз реакциялар салдарынан емдеуді тоқтатқан емделушілер саны екі топтаға емделушілер арасында салыстырарлықтай болған, әрі симвастатинде (4,8%) және плацебо (5,1%) құраған. Миопатияның туындау қаупі жоғары болмаған (˂0,1%). Трансаминазалар деңгейінің артуы симвастатинде 0,21% және плацебода 0,09% құраған.

Туындау жиілігі былайша белгіленді: Өте жиі ≥1/10; Жиі ≥1/100, <1/10; Жиі емес ≥1/1,000, <1/100; Сирек ≥1/10,000, <1/1,000; Өте сирек <1/10,000; Белгісіз – қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес.

Сирек

- миопатия (соның ішінде миозит), жедел бүйрек жеткіліксіздігімен бірге/онсыз рабдомиолиз, миалгия, құрысулар (көбіне Зокор препаратының күніне 20 мг дозасымен салыстырғанда күніне 80 мг жоғары дозасын қолданғанда), бұлшықеттің түйілуі

- іштің ауыруы, іш қату, метеоризм, жүрек айну, құсу, диарея, диспепсия, панкреатит

- астения, бас ауыру, парестезия, бас айналу, шеткергі нейропатия

- гепатит/сарғаю

- ангионевроздық ісіну, жегі тәріздес синдром, ревматизмдік полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, артрит, артралгия, есекжем, фотосенсибилизация, қызба, қан кернеулер, диспноэ және дімкәстану

- анемия

- тері бөртпесі, қышыну, алопеция

Өте сирек

- ұйқысыздық

- есте сақтаудың нашарлауы

- бауыр жеткіліксіздігі

Белгісіз

- өкпенің интерстициальді аурулары

- депрессия

- эректильді дисфункция

- қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глютамилтранспептидаза), сілтілі фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, ЭШЖ ұлғаюы, қан сарысуында креатинкиназа деңгейлерінің жоғарылауы

  • тендинопатия, байламдар үзілуі мүмкін, иммунонекроздық миопатия **

**статиндерді қолданумен астасқан иммунонекроздық миопатия (IMNM), аутоиммундық миопатия. IMNM бұлшықет әлсіздігімен және қан сарысуындағы креатинкиназаның жоғарылауымен білінеді, олар статиндермен емдеуді тоқтатқаннан кейін де сақталады, биопсияда қабыну белгілерінсіз бұлшықет талшықтарының некрозы білінеді, иммуносупресанттарды қолданған кезде жағымды әсер байқалады.

Маркетингтен кейінгі зерттеулер

Статин пайдаланумен байланысты когнитивтік үдеріс бұзылуының (мысалы, естен тану, ұмытшақтық, амнезия, есте сақтаудың бұзылуы, сананың шатасуы) маркетингтен кейінгі жағдайлары тіркелген. Аталған когнитивтік бұзылулар барлық статиндерге тән болды. Жалпы алғанда, жағдайлар жөнінде берілген есептер күрделі сипатта болған жоқ, симптомдардың көрініс беретін (1 күннен бір жылға дейін) және симптомдар басылатын (орташа 3 апта) сәттен бастап, әртүрлі уақыт кезеңінде статин қабылдауды тоқтатқаннан кейін қайтымды болды.

Зертханалық зерттеулер

Қан сарысуындағы трансаминазалар, сілтілік фосфатаза, гаммаглютамилтранспептидаза және креатинкиназа деңгейлерінің жоғарылағаны жөнінде мәлімделді. Бауыр функциясының бұзылуы жеңіл және өтпелі сипатта болды. Зокорды® қоса, статиндер қабылдау кезінде HbA1c деңгейінің және ашқарында қан сарысуындағы глюкозаның жоғарылауы жөнінде хабарланды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

- белсенді фазадағы бауыр ауруы немесе қан сарысуындағы шығу тегі анық емес трансаминазалардың тұрақты жоғарылауы

- жүктілік және лактация кезеңі

- CYP3A4 күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдану (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, АИТВ-протеаза тежегіштері сияқты (мысалы, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон және құрамында кобистат бар препараттар

- гемфиброзил, циклоспорин немесе даназолды бір мезгілде қолдану

- тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесуі бойынша зерттеулер ересек емделушілердің қатысуымен ғана жүргізілді.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері.

Липидтер деңгейлерін төмендететін препараттармен өзара әрекеттесулер оларды әркім жеке қолданған кезде миопатияның пайда болуына әкелуі мүмкін.

Рабдомиолизді қоса, миопатияның пайда болу қаупі фибраттармен бір мезгілде қолданғанда жоғарылайды. Бұдан басқа, қан плазмасындағы симвастатин деңгейлерінің жоғарылауына әкелетін гемфиброзилмен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу болады.

Басқа фибраттарға қатысты деректер жоқ. Миопатия/рабдомиолиздің сирек жағдайлары липид-модификациялаушы дозалардағы (тәулігіне ≥1 г) симвастатин мен ниацинді бір мезгілде қолданумен байланысты.

Басқа препараттардың симвастатинге ықпал етуі

CYP3A4 тежегіштеріне қатысты өзара әрекеттесулер.

Симвастатин P450 3A4 цитохромының субстраты болып саналады. P450 3A4 цитохромының күшті тежегіштері симвастатинмен емделу кезінде қан плазмасындағы ГМГ-КоА редуктаза белсенділігін тежейтін концентрацияларды ұлғайту арқылы миопатия мен рабдомиолиздің пайда болу қаупін арттырады. Мұндай тежегіштерге итраконазол, кетоконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, АИТВ-протеазасы тежегіштері (мысалы, нелфинавир) және нефазодон жатады. Итраконазолды бір мезгілде қолдану симвастатин қышқылының экспозияциясының (белсенді бета-гидроксиқышқылы метаболиті) 10 еседен көп ұзаруына әкеледі. Телитромицин симвастатин қышқылы экспозияциясының 11 есе ұзаруына апарады.

Итраконазолмен, вориконазолмен, кетаконазолмен, позаконазолмен, АИТВ-протеазасы тежегіштерімен (мысалы, нелфинавир), боцепревирмен, телапревирмен, эритромицинмен, кларитромицинмен, телитромицинмен, нефазодонмен, гемфиброзол сияқты құрамында кобицистат бар препараттармен, циклоспоринмен және даназолмен біріктірілімдері қарсы көрсетілімді. Егер жоғарыда аталған препараттарды қолдану қажет болып табылса, емдеу курсы кезеңінде симвастатин қолдануды тоқтату керек. Симвастатинді (әсіресе жоғары дозаларда) басқа қуаты аз CYP3A4 тежегіштері: флуконазолмен, верапамилмен, дилтиаземмен біріктіріп сақтықпен тағайындау керек.

Флуконазол

Симвастатин мен флуконазолды бір мезгілде қолданумен байланысты рабдомиолиздің сирек жағдайлары жөнінде хабарланған.

Циклоспорин

Миопатия мен рабдомиолиздің пайда болу қаупіне байланысты Симвастатин мен циклоспоринді бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді. Циклоспоринмен өзара әрекеттесу механизмі ақырына дейін зерттелген жоқ, алайда циклоспориннің ГМГ-КоА-редуктазаның AUC артуына әкелетіні белгілі.

Даназол

Даназолды симвастатинмен бір мезгілде қолданғанда миопатия және рабдомиолиз қаупі артады, сондықтан даназолмен қолдану қарсы көрсетілімді.

Гемфиброзил

Гемфиброзил симвастатиннің AUC 1,9 есе арттырады, бұл глюкуронизацияның тежелуімен байланысты. Зокор препаратын гемфиброзилмен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Фузид қышқылы

Миопатия/рабдомиолиздің пайда болу қаупі статиндер мен фузид қышқылын бір мезгілде қолданған кезде жоғарылайды. Фузид қышқылының препараттары симвастатинмен бір мезгілде қолдануға ұсынылмайды.

Амиодарон

Миопатия мен рабдомиолиздің даму қаупі амиодаронды симвастатинмен бір мезгілде қолданғанда жоғарылайды. Клиникалық зерттеулерде миопатия жөнінде 80 мг дозадағы симвастатин мен амиодарон алатын емделушілердің 6%-ында хабарланды. Сондықтан бір мезгілде амиодарон қабылдайтын емделушілерде симвастатин дозасы тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.

Кальций өзектерінің бөгегіштері

  • Верапамил

Миопатия мен рабдомиолиздің пайда болу қаупі 40 мг немесе 80 мг дозада верапамил мен симвастатинді бір мезгілде қолданғанда жоғарылайды. Фармакокинетикалық зерттеулерде верапамилді бір мезгілде қолданғанда CYP3A4-тің тежелу себебімен жорамалданатын симвастатин қышқылы экспозиясының 2.3 есе ауқымдануы байқалды. Сондықтан бір мезгілде верапамил қабылдайтын емделушілерде симвастатин дозасы тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.

  • Дилтиазем

Дилтиаземді 80 мг дозадағы симвастатинмен бір мезгілде қолданғанда миопатия және рабдомиолиздің пайда болу қаупі артады. Сондықтан симвастатин дозасы дилтиаземді бір мезгілде қабылдайтын емделушілерде тәулігіне 20 мг-ден аспауы тиіс.

  • Амлодипин

Амлодипин мен 80 мг дозадағы симвастатинді бір мезгілде қабылдайтын емделушілерде миопатия пайда болуының жоғары қаупі байқалады. 40 мг дозадағы симвастатин мен амлодипинді бір мезгілде қабылдайтын емделушілерде миопатияның туындау қаупі жоғарыламайды. Фармакокинетикалық зерттеулерде амлодипинді бір мезгілде қолданғанда симвастатин қышқылы экспозиясының 1.6 есе ұлғаюы байқалды. Сондықтан симвастатин дозасы амлодипинді бір мезгілде қабылдайтын емделушілерде тәулігіне 40 мг-ден аспауы тиіс.

Ломитапид

Тұқым қуалайтын гомозиготалы гиперхолестеринемиясы бар (гомоОГ) емделушілерде ломитапидпен бірге қолданғанда симвастатиннің дозасы күніне 40 мг аспауы тиіс.

Ниацин (никотин қышқылы).

Миопатия/рабдомиолиздің сирек жағдайлары симвастатин мен ниацинді (никотин қышқылы) липид-модификациялаушы дозаларда (≥1 г/тәулік) бір мезгілде қолданумен байланысты болды. Фармакокинетикалық зерттеулерде босап шығуы ұзартылған никотин қышқылының бір реттік дозасын (2 г дозада) және 20 мг дозадағы симвастатинді бір мезгілде қолданғанда симвастатиннің және симвастатин қышқылының AUC, сондай-ақ қан плазмасындағы симвастатин қышқылының Сmax көрсеткішінің орташа жоғарылауы байқалды.

Зерттеу барысында қытай нәсілділерге симвастатинді 40 мг дозада және никотин қышқылы/ларопипрантты 2 000 мг/40 мг дозада қолданғанда, миопатияның пайда болу жиілігі жалпы популяциядағыдан жоғары болатындығы анықталды.

Грейпфрут шырыны

Грейпфрут шырынында СҮР 3A4 цитохромын тежейтін компоненттер бар, бұл метаболизмге CYP3A4 қатысатын дәрілік заттардың қан плазмасындағы деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Әдеттегідей (күніне 250 мл бір стақан) пайдаланғанда ықпалы өте аз (ГМГ-КоА редуктазаның тежегіш белсенділігі 13%-ға жоғарылайды) және клиникалық маңызы жоқ. Алайда осыған байланысты үлкен мөлшерде қолдану ГМГ-КоА редуктазаның тежегіш белсенділігін арттырады, грейпфрут шырынын симвастатинмен емделу кезінде рационнан шығарып тастау қажет.

Колхицин

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде колхицин мен симвастатинді бір мезгілде қолданған кезде миопатия мен рабдомиолиз жағдайлары жөнінде хабарланды. Біріктірілімді мұндай емделушілерде қолданғанда клиникалық мониторингті жиі жүргізу ұсынылған.

Рифампицин

Рифампицин күшті CYP3A4 индукторы болып саналатындықтан рифампицинді (мысалы, туберкулезді емдеу үшін) ұзақ уақыт қабылдайтын емделушілерде симвастатин тиімсіз болуы мүмкін. Дені сау еріктілер қатысқан фармакокинетикалық зерттеулерде симвастатин қышқылының «концентрация-уақыт» (AUC) қисығы астындағы ауданының көрсеткіші рифампицинді бір мезгілде қолданғанда 93% төмендеді.

Симвастатиннің басқа препараттар фармакокинетикасына әсері

Симвастатин P450 3A4 цитохромына тежеу әсерін тигізбейді. Сондықтан P450 3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін препараттардың қан плазмасындағы концентрациясына симвастатиннің әсер етуі күтілмейді.

Ішу арқылы қолданылатын антикоагулянттар

Дені сау еріктілердің және гиперхолестеринемиясы бар емделушілердің қатысуымен жүргізілген екі клиникалық зерттеуде тәулігіне 20-40 мг дозалардағы симвастатин кумарин антикоагулянттарының әсерін орташа күшейтті: халықаралық қалыптастырылған қатынаспен айқындалатын (ХҚҚ) протромбин уақыты, бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда, дені сау еріктілерде 1.7-1.8 есеге және гиперхолестеринемиясы бар емделушілерде 2.6-3.4 есеге жоғарылады. Кумаринді антикоагулянттарды қабылдап жүрген емделушілерде, протромбин уақытына елеулі ықпалының жоқ екеніне көз жеткізу үшін, симвастатинмен емдеуді бастамас бұрын және көбіне емдеудің басында протромбин уақытын анықтаған жөн. Егер протромбин уақыты өзгермесе, онда әрі қарай бұл көрсеткішті, әдетте, кумарин антикоагулянттарын қабылдап жүрген емделушілер үшін ұсынылған аралықтармен тексереді. Егер симвастатин дозасы өзгерсе немесе препаратты қолдану тоқтатылса, протромбин индексін талдауды қайталау керек. Симвастатин қолдану антикоагулянттар қабылдамайтын емделушілерде қан кетудің туындауымен немесе протромбин уақытының өзгерістерімен астаспайды.

Айрықша нұсқаулар

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, басқа ГМ-КоА-редуктаза тежегіштері сияқты, кейде миопатияның туындауына әкеледі, бұл креатинкиназа (КК) деңгейінің жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 10 еседен артық жоғарылауымен қатар жүретін бұлшықеттердің ауырсынуы, сезімталдығы немесе әлсіреуі түрінде көрініс береді. Миопатия кейде миоглобинурия нәтижесіндегі жедел бүйрек жеткіліксіздігі бар/жоқ рабдомиолиз түрінде болады, сондай-ақ өліммен аяқталуы жөнінде өте сирек хабарланған. Қан плазмасында ГМ-КоА-редуктазаның тежеу белсенділігінің деңгейлері жоғарылағанда миопатияның туындау қаупі артады.

Басқа ГМ-КоА редуктаза тежегіштерін қолданған кездегідей, миопатия/рамдомиолиздің пайда болу қаупі дозаға тәуелді болады. 41 413 емделуші клиникалық зерттеулердің мәліметтер базасында Зокор препаратымен ем алған, олардың 24 747-сі (60%-ға жуығы) әріқарай 4 жылдан кем емес бақылану кезеңімен зерттеулерге қатысу үшін тіркелген, миопатияның туындау жиілігі тәулігіне 20, 40 және 80 мг дозалар қолданғанда, тиісінше, шамамен 0.03%, 0.08% және 0.61% құрады. Бұл зерттеулерде емделушілердің ахуалына мұқият мониторинг жүргізілді, кейбір өзара әрекеттесетін препараттарды қолдануға тыйым салынды.

Сыртартқысында миокард инфарктісі бар емделушілер Зокор препаратын тәулігіне 80 мг дозада алған клиникалық зерттеулерде (әрі қарай орташа қадағалау кезеңі – 6.7 жыл) миопатияның туындау жиілігі, тәулігіне 20 мг қолданған емделушілердегі 0.02% салыстырғанда, шамамен 1.0% құрады. Миопатия жағдайларының жартысына жуығы емделудің алғашқы жылы ішінде байқалды. Миопатия жағдайларының жиілігі емдеудің әр келесі жылында шамамен 0.1% құрады.

Симвастатинді 80 мг дозада қолданған емделушілерде, ТТЛП-Х төмендеуіне қатысты тиімділігі ұқсас басқа статиндерді қолдануға қарағанда, миопатияның туындау қаупі жоғары. Сондықтан Зокор препараты 80 мг дозада тек жүрек-қантамыр жүйесі жағынан асқынулардың пайда болу қаупі жоғары, төменірек дозаларын қолданғанда қажетті әсерге жете алмаған емделушілерде, сондай-ақ, егер препаратты осындай дозада қолданудан күтілетін артықшылықтар ықтимал қауіптен артық болса ғана қолдану керек. Симвастатинмен өзара әрекеттесетін препараттың тағайындалуын қажет ететін 80 мг дозада симвастатин қабылдайтын емделушілерде симвастатинді төменірек дозада қолдану немесе басқа препараттармен өзара әрекеттесу қуаты аз көрініс беретін статиндер тобының баламалы препаратын тағайындау керек.

Клиникалық зерттеулер миопатия қаупінің симвастатинді тәулігіне 40 мг тағайындаған кезде ұлты қытай емес адамдарда 0,05% және ұлты қытай адамдарда 0,24% құрайтынын көрсеткен. Бұл зерттеуде тек қана қытайлықтар қатысқанына қарамастан, басқа Азиялық ұлт өкілдері үшін симвастатиннің ең төменгі қажетті дозасын пайдалану ұсынылады.

Креатинкиназаны анықтау

Қарқынды дене жүктемесінен кейін немесе КК жоғарылауының кез-келген болжамды баламалы себептері болса, креатинкиназа (КК) деңгейін анықтау керек емес, өйткені бұл алынған нәтижелердің түсіндірілуін қиындатады. Егер КК деңгейлері бастапқысымен салыстырғанда едәуір жоғарылаған болса (жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен көп), нәтижелерді растау үшін 5-7 күннен кейін қайта талдау жүргізген жөн.

Емдеу алдында

Симвастатинмен емделуді бастаған немесе симвастатин дозасы арттырылған барлық емделушілерге миопатияның пайда болу қаупі жөнінде және бұлшықеттердің ауыруын, ауырсынуын немесе әлсіреуінің туындағаны туралы хабарлауы қажет екенін айту керек.

Препаратты рабдомиолизді туындататын факторлары болжамданатын емделушілерде сақтықпен қолдану керек. Бастапқы референттік мәндерін белгілеу үшін, емдеуді бастар алдында мына жағдайларда КК деңгейін анықтау керек:

  • егде жастағылар (≥65 жас)

  • әйелдер

  • бүйрек функциясының бұзылуы

  • бақыланбаған гипотиреоз

  • жеке немесе отбасылық сыртартқыдағы туа біткен бұлшықет патологиясы

  • сыртартқыда – статиндер немесе фибраттар қолдану кезінде бұлшықеттің уыттануы

  • алкогольді шамадан тыс тұтыну

Мұндай жағдайларда емдеу кезіндегі қауіп ықтимал артықшылығымен салыстырылу керек, сондай-ақ клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылған. Егер бұрын статиндермен немесе фибраттармен емдеу кезінде емделушіде бұлшықет жүйесі жағынан бұзылулар байқалса, бұл кластың әртүрлі препараттарымен емдеуді сақтықпен бастау керек. Егер бастапқы КК деңгейлері едәуір жоғары болса (жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен көп), емдеуді бастамаған дұрыс.

Емдеу кезінде

Егер емделушіде статиндермен емдеу кезеңінде бұлшықеттердің ауыруы, бұлшықеттің әлсіреуі немесе түйілулері туындаса, КК деңгейлерін тексерген жөн. Егер қарқынды дене жүктемесі болмаған кезде бұл деңгейлердің едәуір жоғарылауы анықталса (жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен көп), емдеуді тоқтату керек. Егер бұлшықет симптомдары қатты айқын және күн сайын жайсыздануға әкелетін болса, тіпті егер КК деңгейлері жоғарғы қалып шегінен кемінде 5 есе жоғары болса, препаратты қолдануды тоқтату мәселесін қарастырған дұрыс. Егер қандай-да бір басқа себептермен миопатияға күдік бар болса, емдеуді тоқтату керек.

Егер симптомдар жоғалса және КК деңгейлері қалыптанса, статинді немесе статиндер тобының баламалы препаратын ең төменгі дозада және мұқият қадағалаумен қолдануды жаңғырту жөніндегі мәселені қарастыруға болады.

Көбіне миопатия 80 мг дозаны алып жүрген емделушілерде байқалады. КК деңгейлерін мезгіл-мезгіл тексеріп тұру ұсынылған, өйткені бұл миопатияның субклиникалық жағдайларын анықтауға көмектеседі. Алайда мұндай мониторинг миопатия дамуынан үнемі сақтандыра алмайды.

Симвастатинмен емдеуді жоспарланған ауқымды хирургиялық араласуға дейін бірнеше күн бұрын және қандай да бір күрделі медициналық немесе хирургиялық жай-күйлер туындағанда уақытша тоқтату керек.

Дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу нәтижесінде миопатияның туындау қаупін азайтуға арналған шаралар

Миопатия/рабдомиолиз қаупінің артуы салдарынан симвастатинді CYP3A4 рецепторларының потенциалды тежегіштерімен (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, АИТВ-протеаза тежегіштері (мысалы, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон және құрамында кобистат бар препараттар) қолдануға болмайды.

Мұндай қауіп фибраттармен (фенофибраттан басқа), амиодаронмен, верапамилмен, дилтиазем және ломитапидпен симвастатиннің белгілі бір дозаларын бірге тағайындағанда едәуір артады.

Симвастатинді фузид қышқылымен бірге тағайындау миопатия/рабдомиолиз қаупі ұлғаюы салдарынан ұсынылмайды. Симвастатинді грейпфрут шырынымен бірге қолдануды болдырмаған жөн.

CYP3A4 рецепторларына орташа әсері бар препараттармен емдеу курсын алып жүрген емделушілерде бұл қауіптің артуы салдарынан да, симвастатин дозасы түзетілуі тиіс.

ГМГ-КоА редуктаза тежегіштері мен ниацинді (никотин қышқылы) липид-модификациялайтын дозаларда (тәулігіне ≥1 г) бірге тағайындағанда миопатия/рабдомиолиздің бірнеше жағдайлары тіркелген. Осы препараттардың әрқайсысы бөлек миопатия/рабдомиолиздің себебі болуы мүмкін.

Клиникалық зерттеулер ниациннің липид-модификациялаушы дозаларын (күніне ≥ 1 г) симвастатинмен тәулігіне 40 мг дозада, сондай-ақ эзетимибпен 10 мг дозада біріктірілімде қолданудан қосымша емдік әсердің болмағанын көрсеткен. Симвастатинді ниацинмен біріктіріп емдеу қажет болғанда осы емдеудің қауіп пен пайда арақатынасын таразылап алу керек. Біріктірілген емдеудің алғашқы айларында, әсіресе препараттардың дозасын арттырғанда, бұлшықеттің ауыруы немесе әлсіздігі сияқты симптомдардың пайда болуын бақылау қажет.

Клиникалық зерттеулер симвастатинді липид-модификациялаушы дозалардағы (тәулігіне ≥1 г) ниацинмен (никотин қышқылы) бірге қолданғанда қытайларда (1,24%) қытай еместермен (0,24%) салыстырғанда миопатия дамуының анағұрлым жоғары қаупін көрсеткен

Симвастатинді липид-модификациялаушы дозалардағы (тәулігіне ≥1 г) ниацинмен (никотин қышқылы) бірге және басқа да Азиялық ұлт өкілдеріне тағайындау ұсынылмайды.

Бауыр функциясына әсері

Клиникалық зерттеулерде симвастатин қабылдап жүрген бірнеше ересек емделушілерде қан сарысуындағы трансаминазалар деңгейінің тұрақты жоғарылауы байқалды (жоғары қалып шегімен салыстырғанда 3 еседен көп). Трансаминазалар деңгейлері, әдетте, симвастатин қолдануды уақытша тоқтатқаннан немесе мүлде тоқтатқаннан кейін бастапқы көрсеткіштеріне баяу оралады.

Емдеуді бастар алдында, егер клиникалық тұрғыда көрсетілген болса, емдеу барысында бауыр функциясының көрсеткіштерін тексеру керек. Емдеудің алғашқы жылы бойына дозаны 80 мг дейін көбейту жоспарланған емделушілерде дозаны арттыру алдында, дозаны 80 мг дейін арттырғаннан кейін 3 айдан соң және әрі қарай – мезгіл-мезгіл (мысалы, жарты жылда 1 рет) қосымша талдама жүргізу керек. Қан сарысуында трансаминазалар деңгейлері жоғарылаған емделушілерге ерекше назар аудару керек; мұндай емделушілерде бауыр функциясының тестілерін дереу қайталаған және әрі қарай оны одан да жиі жүргізген жөн. Егер трансаминазалар деңгейлерінің, атап айтқанда – жоғарғы қалып шегімен салыстырғанда 3 есе жоғарылауы жалғаса берсе және тұрақты болса, симвастатинді тоқтату керек.

Статиндер, соның ішінде симвастатин қабылдап жүрген емделушілерде бауыр жеткіліксіздігінің, соның ішінде өліммен аяқталған сирек жағдайлары жөнінде маркетингтен кейінгі мәлімдемелер бар. Клиникалық симптомдармен және/немесе гипербилирубинемиямен немесе сарғаюмен қатар жүретін бауырдың күрделі зақымданулары бар болған жағдайда препарат қабылдауды тоқтату керек.

Препаратты алкогольді шамадан тыс пайдаланатын емделушілерге абайлап қолдану керек.

Липидтер деңгейлерін төмендететін басқа препараттарды қолданған кездегідей, симвастатинмен емдеген кезде қан сарысуындағы трансаминазалар деңгейлерінің орташа жоғарылағаны (жоғары қалып шегімен салыстырғанда 3 еседен аз) жөнінде мәлімделді. Мұндай өзгерістер симвастатинді қолдана бастағаннан-ақ дереу білінді, көбіне уақытша болды, қандай да бір симптомдармен қатарласа жүрген жоқ және емдеуді тоқтатуды талап етпеді.

АЛТ деңгейлері бұлшықет жүйесінің жай-күйіне қарай өзгеруі мүмкін екенін есте ұстау керек, сондықтан АЛТ және КК жоғарылауы миопатияның пайда болғанын көрсетеді.

Маркетингтен кейінгі кезеңде статиндерді, соның ішінде симвастатинді қабылдап жүрген емделушілерде бауырдың ауыр және фатальді жеткіліксіздігі жағдайлары жөнінде деректер алынды. Осыған байланысты Зокор препаратымен емдеу кезеңінде бауырдың гипербилирубинемия немесе сарғаю сияқты зақымдану симптомдары пайда болған жағдайда препарат қабылдауды бауырдың зақымдану себептері анықталғанша дереу тоқтату қажет. Бауыр жеткіліксіздігінің себептері анықталғанша, Зокор препаратын қабылдауды қайта бастауға болмайды.

Өкпенің интерстициальді ауруы.

Симвастатинді қоса алғанда, кейбір статиндер қолданылғанда, әсіресе ұзаққа созылған ем кезінде, өкпенің интерстициальді ауруының жағдайлары жөнінде мәлімделді. Көріністерге диспноэ, өнімсіз жөтел және жалпы жай-күйдің нашарлауы (әлсіздік, дене салмағының азаюы және қызба) жатады. Егер емделушіде өкпенің интерстициальді ауруына күдік туындаса, статиндермен емдеуді тоқтатқан жөн.

Жүктілік және лактация кезеңі

Зокорды® жүктілік және лактация кезеңінде қолдануға болмайды. Симвастатинді жүкті әйелдерде қолданудың қауіпсіздігі белгісіз, өйткені бақыланатын клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. ГМГ - КоА-редуктаза тежегіштерінің жатырішілік әсер етуі кезінде туа біткен аномалиялардың туындауы туралы хабарламалар бар. Бірінші триместрде Зокор немесе ГМГ-КоА редуктазаның әсеріне ұшыраған әйелдерде жүктіліктің 200 жағдайын талдаған кезде туа біткен аномалиялар жиілігі жалпы популяцияда осындайлармен салыстырмалы болған. Зерттеуге қатыстырылған жүкті әйелдер санын бақылау тобымен салыстырғанда туа біткен аномалиялардың өсу жағдайларын (2,5 есе) жоққа шығару үшін статистикалық тұрғыда нақты болды. Зокор немесе ГМГ-КоА редуктаза қолданғанда туа біткен аномалиялар саны артатынына дәлелдер болмаса да, жүкті әйелдерді Зокор препаратымен емдеу холестериннің ізашары болып табылатын мевалонат деңгейін ұрықта азайтуы мүмкін. Атеросклероз созылмалы процесс болып табылады. Жүктілік кезінде гиполипидемиялық дәрілік препараттармен емдеуді тоқтату бастапқы гиперхолестеринемиямен байланысты ұзақ мерзімді қауіпке аздаған әсері болады. Жүктілік диагностикаланған, жүкті болғысы келіп жүрген, немесе жүктімін деп күдіктеніп жүрген әйелдерде Зокормен емдеу тоқтатылуы тиіс.

Симвастатиннің немесе оның метаболиттерінің емшек сүтімен бөлінуі жөнінде деректер жоқ. Дәрілік препараттардың емшек сүтіне бөлінуі және ауыр жағымсыз реакциялар туындатуы мүмкін болғандықтан, әйелдерге бала емізу кезінде Зокор қабылдауды тоқтату ұсынылады.

Балаларда қолданылуы

10-17 жастағы балалар мен жасөспірімдерде қолдану

Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемия диагнозы бар 10-17 жастағы балаларда симвастатин қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі жеткіншек жастағы ер балалар (Таннер шкаласы бойынша II саты және одан жоғары) және етеккір оралымы, аз дегенде, 1 жыл бұрын басталған қыз балалар қатысқан бақыланатын клиникалық зерттеуде бағаланды. Симвастатин алатын емделушілердегі жағымсыз реакциялар бейіні, жалпы алғанда, плацебо алатын емделушілердегі осындайға ұқсас болды. Емделушілердің осы тобында 40 мг-ден асатын дозалар қолданылған жоқ. Осы шектеулі бақыланған зерттеуде жеткіншек жастағы ер балалар мен қыз балалардың өсуіне немесе жыныстық жетілуіне әсері, сондай-ақ қыз балалардағы етеккір оралымының ұзақтығына қандай бір ықпалы анықталмаған. Жеткіншек жастағы қыз балаларға симвастатинмен емделу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін қолдану жөнінде кеңес беру керек. 18 жасқа толмаған емделушілерде 48 күннен аспайтын емдеу курсы кезінде препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген, ал дене, ақыл-ой дамуына және жыныстық жетілуге қатысты кейіннен білінетін зардаптары белгісіз.

10 жасқа дейінгі балаларда қолданылуы

Симвастатинді 10 жастан аспаған емделушілерде, сондай-ақ препубертаттық жастағы балаларда және менархе басталуына дейінгі қыз балаларда қолдану зерттелмеген.

Дәрілік препараттың автокөлікті немесе жылжымалы механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Зокор автокөлікті және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Дегенмен автокөлікті және механизмдерді басқарған кезде маркетингтен кейінгі кезеңде бас айналудың болуы жөнінде сирек хабарланғанын назарға алу керек.

Артық дозалануы

Қазіргі уақытқа дейін артық дозаланудың бірнеше жағдайлары жөнінде хабарланған; қабылданған ең жоғары доза 3.6 г құраған. Барлық емделушілер асқынуларсыз сауыққан. Артық дозалану кезінде спецификалық емі жоқ. Симптоматикалық және демеуші ем жүргізген жөн.

Шығарылу түрі және қаптамасы

14 таблеткадан поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлоридті үлбірден (ПВХ/ПЭ/ПВДХ) және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. 1 немесе 2 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Мерк Шарп және Доум Лимитед, Крамлингтон,Ұлыбритания

Қаптаушы

Мерк Шарп және Доум Б.В., Хаарлем, Нидерланды

ТК иесі

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

"Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ" компаниясының Қазақстандағы өкілдігі

Алматы, Достық д-лы 38, «Кең дала» бизнес орталығы, 5-ші қабат

Тел. +7 (727) 330-42-66, 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dрoссіs2@mеrck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

 

Прикрепленные файлы

726638181477976372_ru.doc 144 кб
340497661477977579_kz.doc 142.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники