Зилинхиб (400 мг)

МНН: Иматиниб
Производитель: Сан Фармасьютикал Индастриез Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Imatinib
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021528
Период регистрации: 22.07.2015 - 22.07.2020

Инструкция

Саудалық атауы

Зилинхиб

Халықаралық патенттелмеген атауы

Иматиниб

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған, 100 мг және 400 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 100 мг иматинибке баламалы 119.5 мг иматиниб мезилаты.

– 400 мг иматинибке баламалы 478 мг иматиниб мезилаты.

қосымша заттар

экстрагранулят: магний стеараты

қабық: Opadry 03F565018 қоңыр (гипромеллоза (6 сР) (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол/полиэтиленгликоль 6000, темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172)).

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, үлбірлі қабықпен қапталған, күңгірт сарыдан қоңыр-қызыл-сары түске дейінгі, бір жақ бетіндегі сызықтың екі жағында «I» және «1» өрнектері бар (100 мг доза үшін) таблеткалар.

Дөңгелек пішінді, үлбірлі қабықпен қапталған, күңгірт сарыдан қоңыр-қызыл-сары түске дейінгі, бір жақ бетіндегі сызықтың екі жағында «I» және «2» өрнектері бар (400 мг доза үшін) таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Иматиниб.

ATХ коды L01XЕ01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Пероральді қабылдағаннан кейін иматиниб жылдам сіңеді, және Сmax 2-4 сағатта жетеді. Абсолюттік биожетімділігі орташа алғанда 98%-ды құрайды.

Фармакокинетикалық зерттеулерде пероральді қабылдағаннан кейін иматинибтың плазмалық концентрациясының жеке тұлғалар арасындағы ауытқуы жоғары болатыны анықталды. Препаратты майлы тамақпен бірге қабылдаған жағдайда ашқарынға қабылданғанмен салыстырғанда AUC (7,4%-ға) аздап азаюының үйлесімінде иматинибтің (Cmax - 11%-ға азаюы және Tmax - 1,5 сағатқа ұзарту) сіңу дәрежесінің елеусіз төмендегені анықталды. Препараттың АІЖ-да сіңуіне операциялық араласымдардың әсеріне зерттеулер жүргізілмеген.

Препаратты дені сау еріктілер пероральді қабылдағаннан кейін иматинибтің және оның негізгі белсенді метаболиті CGP74588, N-деметилденген туындыларының жартылай шығарылу кезеңі тиісінше шамамен 18 және 40 сағатты құрайды. Иматинибтің AUC орташа мәні 25 мг-ден 1000 мг дейінгі диапазонда дозасына пропорциональді жоғарылайды. Дозалаудың көп реттік режимінде иматиниб фармакокинетикасы елеулі өзгермейді, ал препаратты тәулігіне бір рет қабылдағанда анықталатын иматинибтің тепе теңдік концентрациясы бір рет қабылдағаннан кейінгі иматиниб концентрациясынан 1,5-2,5 есе артық болады. Иматиниб препаратының клиникалық елеулі концентрациясы пайдаланылған in vitro эксперименттерінде плазма ақуыздарымен, көбіне альбуминмен және альфа-1 қышқылы гликопротеинімен шамамен 95%-ға байланысты. Иматиниб метаболизмі негізінен CYP3А4 изоферментімен жүзеге асырылады. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 және CYP2C19 сияқты Р450 цитохромы тектес басқа да изоферменттер оның метаболизмінде елеусіз рөл атқарады. CYP3А4-арқылы жүретін метаболизмнің өнімі - N-деметилденген пиперазин туындысы болып табылады, ол адам қаны айналымындағы иматинибтің негізгі белсенді метаболиті. Ол in vitro жағдайларында иматинибке ұқсас белсенділік танытады. Бұл метаболиттің AUC шамасы иматиниб AUC-ның 15% құрайды. CGP74588 N-деметилденген метаболитінің плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесі бастапқы заттың осындайына ұқсас. Адам бауырының микросомасы пайдаланылған зерттеулер нәтижелері иматинибтің Ki мәні тиісінше 27, 7,5 және 8 мкМ тең болатын CYP2C9, CYP2D6 және CYP3A4/5 изоферменттерінің қуатты бәсекелесі болатынын айғақтайды. Иматиниб негізінен метаболиттер түрінде, көбіне нәжіспен шығарылады. 14C-таңбаланған иматинибті 7 күн бойы пероральді қабылдағаннан кейін дозаның шамамен 81%-ы төмендегіше: 68%-ы нәжіспен және 13%-ы несеппен шығарылады. Иматиниб дозасының 25%-ына жуығы өзгермеген түрде: 5% несеппен және 20% нәжіспен шығарылады, яғни дозаның 75%-ы метаболиттер үлесіне келеді.

Дене салмағы 50 кг 50 жастағы емделушідегі иматиниб клиренсі әдетте 8 л/сағатты құрайды, ал дене салмағы 100 кг 50 жастағы емделушідегі бұл мән 14 л/сағатқа дейін жоғарылайды. Клиренстің 40%-ға дейін жететін жеке тұлғалар арасындағы ауытқуы дене салмағы және/немесе жасының негізінде бастапқы дозалауды түзету талап етілмейді, алайда бұл емнің уыттылығына мұқият мониторинг қажеттігін көрсетеді.

Емделушілердің ерекше тобындағы фармакокинетикасы

Популяциялық фармакокинетикалық зерттеулер

СМЛ бар емделушілер қатыстырылған жарияланған популяциядағы фармакокинетикалық зерттеулер деректері бой ынша иматинибтің таралу көлемі біршама дәрежеде жас шамасына байланысты (65 жастан асқан емделушілерде ол 12%-ға жоғарылайды). Жынысы иматиниб фармакокинетикасына әсер етпейді.

Балалардағы фармакокинетикасы.

Ересек емделушілердегі сияқты иматиниб пероральді қабылдағаннан кейін жылдам сіңді. Балаларға тәулігіне 260 және 340 мг/м2 енгізгенде ересек емделушілерде тиісінше 400 және 600 мг дозалардағы экспозиция сияқты мәнге қол жетті. Тәулігіне 340 мг/м2 дозаны қолданғанда 1-ші және 8-ші күндегі AUC(0-24) салыстыру тәулігіне 1 рет қайта қабылдағаннан кейін 1,7 рет жинақталатынын көрсетті. Гематологиялық бұзылулары (СМЛ, Ph+ЖЛЛ немесе иматинибпен емдеу керек басқа да гематологиялық бұзылулар) бар педиатриялық емделушілердегі популяциялық фармакокинетикасының біріктірілген талдаулары негізінде дене беткейі ауданының (ДБА) артуымен иматинибтің клиренсі жоғарылағаны анықталды. ДБА адамның жасы, дене массасы және дене массасының индексі сияқты басқа да демографиялық көрсеткіштерге ДБА әсерін түзеткеннен кейін иматиниб экспозициясына клиникалық елеулі ықпалын тигізбеді. Талдау тәулігіне бір рет 260 мг/м2 (дозаны тәулігіне бір рет 400 мг асырмай) немесе тәулігіне бір рет 340 мг/м2 (дозаны тәулігіне бір рет 600 мг асырмай) қабылдайтын балалардағы иматиниб экспозициясының тәулігіне бір рет 400 мг немесе 600 мг иматиниб дозасын қабылдаған ересек емделушілердегі экспозицияға ұқсас екенін растады.

Фармакодинамикасы

Иматиниб мезилаты филадельфия хромосомасының тасушысы, СМЛ-да түзілетін химерлік онкоген bcr-abl кодтайтын, конституциональді белсенді тирозинкиназаны тежейтін протеинтирозинкиназа тежегіші болып табылады. Иматиниб филадельфия хромосомасы бойынша оң созылмалы лейкозы бар емделушілерде bcr-abl-позитивті жасушалық линияларды және жетілмеген лейкоз жасушаларының пролиферациясын тежейді және апоптозын индукциялайды. СМЛ науқастардың шеткергі қанының және сүйек кемігінің үлгілері пайдаланылған ex vivo эксперименттерде иматиниб колониялар түзілуін бәсеңдеткен. Иматиниб in vivo жағдайларында бласты криз фазасындағы СМЛ бар емделушілерден алынған bcr-abl трансфекцияланған, сондай-ақ bcr-abl-оң жасушалық линияларда тышқандардағы сүйек кемігі жасушаларындағы ісіктің өсуін тежеген. Бұдан басқа, иматиниб тромбоциттер өсу факторының тирозинкиназа рецепторына (PDGF) және діңдік жасуша факторына (SCF), c-kit қатысты тежегіш белсенділігі бар, сондай-ақ PDGF және SCF арқылы жасушалық реакцияларды бәсеңдетеді.

Иматиниб in vitro эксперименттерінде c-kit генінің белсендіретін мутациясы бар ГИСІ жасушасының пролиферациясын тежейді және апоптозын индукциялайды.

Қолданылуы

  • ересектер мен балалардағы алғаш анықталған филадельфия хромосомасы бар (Ph+ СМЛ) созылмалы миелоидты лейкозда

  • ересектер мен балалардағы альфа интерферонымен тиімсіз емнен кейінгі Ph+ СМЛ созылмалы фазасында немесе акселерация фазасында, немесе бласты кризде

  • филадельфия хромосомасы (Ph+ ЖЛЛ) бар жедел лимфобласты лейкоз алғаш анықталған ересек емделушілер мен балалардағы химиялық ем құрамында

  • ересек емделушілердегі қайталанатын немесе рефрактерлық Ph+ ЖЛЛ (монотерапия ретінде)

  • ересек емделушілердегі миелодиспластикалық/миелопролиферативтік ауруда, тромбоцитарлық өсу факторының рецепторы (PDGFR) белсенділенуіне байланысты

- ересек емделушілердегі D816V c-Kit мутациясы жоқ жүйелік

мастоцитозда немесе статусы анықталмаған c-Kit мутациясымен

  • ересек емделушілердегі гиперэозинофильді синдром және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда

- ересек емделушілердегі операция жасауға болмайтын Kit+ (CD117)

және/немесе асқазан-ішек жолдарының метастаздық қатерлі стромальдық

ісігінде

- ересек емделушілердегі АІЖ Kit-позитивті стромальдық ісігіне резекция

жасалғаннан кейінгі адъювантты емде

  • ересек емделушілердегі операция жасауға болмайтын, рекуррентті және/немесе метастаздық дөңес дерматофибросаркомада (ДДФС)

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратпен емді гематологиялық қатерлі ісіктері немесе тиісті жағдайларда саркомасы бар емделушілерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс. Препараттың тағайындалған дозасын тамақ ішу кезінде мол мөлшердегі суды іше отырып, пероральді қабылдау керек.

400 мг немесе 600 мг тең дозаны бір рет қабылдайды, ал 800 мг доза 400 мг-ден екі рет қабылдауға бөлінуі тиіс.

СМЛ немесе Ph+ ЖЛЛ зардап шегетін балаларға Зилинхиб тәулігіне бір рет режимінде қабылдауға тағайындалуы мүмкін.

СМЛ бар балалар үшін балама ретінде тәуліктік доза екі рет – таңертең және кешке қабылдауға бөлінуі мүмкін.

Егер емделуші таблеткаларды жұта алмайтын болса, оларды стақан суда немесе алма шырынында сұйылтуға болады. Бұл үшін таблеткалардың қажетті мөлшерін тиісті көлемдегі сұйықтығы бар ыдысқа (100 мг доза таблеткасы үшін шамамен 50 мл және 400 мг таблеткасы үшін 200 мл) құйып, қасықпен араластырады. Алынған суспензияны емделуші таблетка (лар) ерігеннен кейін дереу ішуі тиіс.

Тәулігіне 800 мг немесе одан да көп препарат қабылдайтын емделушілерге тұтынатын темір мөлшерін төмендету мақсатында 400 мг дозаланған таблетка қабылдау керек. Емді аурудың үдеуі немесе шамадан тыс уыттылық белгілері жоқ болғанша жалғастыру керек.

СФ, АФ немесе БК фазасындағы Ph+ СМЛ бар ересек емделушілер

Созылмалы фазадағы СМЛ бар ересек емделушілер үшін Зилинхиб ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды, ал акселерация немесе бласты криз фазасындағы СМЛ бар ересек емделушілер тәулігіне 600 мг Зилинхиб қабылдауы тиіс.

Ауыр қолайсыз дәрілік реакциялар және лейкозбен байланыссыз ауыр нейтропения немесе тромбоцитопения болмаған жағдайда дозалауды созылмалы фазадағы СМЛ бар ересек емделушілер үшін 400 мг-ден 600 мг дейін және акселерация немесе бласты криз фазасындағы СМЛ бар ересек емделушілер үшін 600 мг-ні 800 мг дейін (400 мг-ден тәулігіне екі рет) жоғарылату мүмкіндігі төмендегі жағдайларда: ауру үдеуінде (кез келген сатысында), кем дегенде 3 ай емдеу жүргізгеннен кейін қанағаттанарлық гематологиялық жауап болмағанда, 6-12 ай емдеу жүргізгеннен кейін цитогенетикалық жауап болмағанда немесе бұрын қол жеткізілген гематологиялық немесе цитогенетикалық жауаптарды жоғалтқанда қарастырылуы мүмкін.

СФ - дағы Ph+ СМЛ бар балалар

Ph+ СМЛ алғаш анықталған балалар үшін Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 340 мг/м²/тәулік (600 мг аспайтын) құрайды.

Ph+ ЖЛЛ бар ересек емделушілер

Қайталанатын/ рефрактерлік Ph+ ЖЛЛ бар ересек емделушілер үшін Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 600 мг/тәулік құрайды. Бұл ауруды емдеуде оның барлық фазаларында емнің жүру барысы мамандармен бақылануы тиіс.

Ph+ ЖЛЛ бар балалар

Ph+ ЖЛЛ алғаш анықталған балалар үшін химиялық еммен біріктірілімдегі Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 340 мг/м²/ тәулік (600 мг аспайтын) құрайды.

МДА/МПА

МДА/МПА бар ересек емделушілер үшін Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 400 мг/ тәулік құрайды.

АЖМ

D816V с-Kit мутациясы жоқ АЖМ бар ересек емделушілер үшін Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 400 мг/ тәулік құрайды. Егер с-Kit мутациялық статусы белгісіз болса немесе анықтау мүмкіндігі болмаса, тәулігіне 400 мг дозада иматиниб емі емнің басқа түріне қанағаттанарлық жауабы болмаған, АЖМ бар емделушілерге тағайындалуы мүмкін. Эозинофилиямен астасқан АЖМ бар, клональді гематологиялық аурулары бар, FIP1L1-PDGFRα тұтас гені болуына байланысты тирозинкиназа белсенділігі жоғары емделушілерді емдеуді 100 мг/тәулік дозадан бастау керек. Емге қанағаттанарлық жауап болмағанда, қолайсыз дәрілік реакциялар байқалмаған емделушілерге иматиниб дозалануын 100 мг-ден 400 мг дейін арттыруға болады.

ГЭС/СЭЛ

ГЭС/СЭЛ бар ересек емделушілер үшін Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 400 мг/ тәулік құрайды. Тирозинкиназа белсенділігі жоғары FIP1L1-PDGFRα тұтас гені бар ГЭС/СЭЛ бар емделушілерді емдеу үшін 100 мг/тәулік дозадан бастау керек. Емге қанағаттанарлық жауап болмағанда, қолайсыз дәрілік реакциялар байқалмаған емделушілерге иматиниб дозалануын 100 мг-ден 400 мг дейін арттыруға болады.

ДДФС

ДДФС бар ересек емделушілер үшін Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 800 мг/ тәулік құрайды.

Метастаздық немесе операция жасауға болмайтын ГИСІ

Операция жасауға болмайтын және/немесе метастаздық қатерлі ГИСІ бар ересек емделушілер үшін Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозасы 400 мг/ тәулік құрайды. Ауыр қолайсыз дәрілік реакциялар байқалмаған емделушілер үшін клиникалық көрсетілімдер болғанда, яғни анық белгілері анықталған жағдайда немесе төмендеу дозалау емі аясында аурудың үдеу симптомдары анықталған жағдайда дозалауды тәулігіне 800 мг дейін (тәулігіне екі рет 400 мг) арттыруға болады.

ГИСІ адьювантты емдеу

ГИСІ толық резекциясынан кейін ересек емделушілердің адьювантты емі аясында Зилинхиб препаратының ұсынылатын дозалануы 400 мг/ тәулік құрайды. Иматинибпен емнің ұсынылатын ұзақтығы үш жылды құрайды. Иматиниб қолданудың оңтайлы ұзақтығы анықталмаған.

Дозалауды түзету бойынша ұсыныстар

CYP3А4 қуатты индукторларымен үйлестіріп қолдану: Зилинхиб препаратын CYP3А4 қуатты индукторларымен (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал) бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек. Егер CYP3А4 қуатты индукторларын қолдану өмірлік қажеттіліктермен шартталса, Зилинхиб препаратының дозалануын кемінде 50%-ға арттыру керек, бұны фармакокинетикалық зерттеулер нәтижелері айғақтайды, және емге мұқият клиникалық жауап мониторингін жүргізу керек.

Бауыр жеткіліксіздігі: Ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерге доза түзету талап етілмейді, және бұндай емделушілерді емдеу дозалау бойынша стандартты ұсыныстарға сәйкес жүргізілуі тиіс. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар емделушілерге ұсынылған дозалауды 25%-ға азайту көрсетілген.

Бүйрек жеткіліксіздігі: Ауырлығы орташа дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер үшін препараттың бастапқы дозасы (КрК = 20-39 мл/мин) ұсынылғанның 50% құрауы тиіс, дегенмен одан әрі қарай жақсы жағымдылық жағдайында дозалауды жоғарылатуға жол беріледі. Жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі (КрК = 40-59 мл/мин) бар емделушілерге препаратты 600 мг асатын дозада тағайындау ұсынылмайды. Ауырлық дәрежесі орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер үшін ұсынылатын доза 400 мг құрайды.

Зилинхиб препаратын ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер үшін сақтықпен тағайындау керек. Қолда бар деректер бойынша, бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар екі емделушіге тәулігіне 100 мг дозасындағы препарат емі жағымды болды.

Гепатоуыттылық және гематологиялық емес жағымсыз реакциялар дамыған жағдайдағы дозалауды түзету

Қандағы билирубин деңгейі қалыптың институциялық жоғарғы шегінен (ҚИЖШ) 3 еседен астам жоғарылаған немесе бауыр трансаминазалары белсенділігі ҚИЖШ-нен 5 еседен астам артқан жағдайда Зилинхиб препаратын қабылдауды қандағы билирубин деңгейі <1,5 х ҚИЖШ деңгейге дейін, ал трансаминазалар белсенділігі <2,5 х ҚИЖШ деңгейге дейін төмендегенше үзе тұру керек. Ем жаңғыртылғаннан кейін ересек емделушілер препаратты азайтылған дозада қабылдауы тиіс (яғни 400 мг орнына 300 мг, 600 мг орнына 400 мг және 800 мг орнына 600 мг). Балалардағы осыған ұқсас жағдайларда Зилинхиб препаратының тәуліктік дозалануы тәулігіне 340 мг/м²-ден 260 мг/м²-ге дейін азаяды.

Ауыр гематологиялық емес жағымсыз реакциялар дамыған жағдайда (мысалы, ауыр гепатоуыттылық немесе сұйықтық іркілуі), Зилинхиб препаратын қабылдауды осындай ауыр жағымсыз реакциялар басылғанша тоқтата тұру керек. Содан соң ем жаңғыртылуы мүмкін, алайда Зилинхиб препаратын қайта тағайындау туралы шешімді дамыған жағымсыз реакциялардың ауырлығын ескере отырып қабылдау керек.

Гематологиялық жағымсыз реакциялар дамыған жағдайдағы дозалауды түзету

Нейтропения және тромбоцитопенияның ауыр жағдайлары 1 кестеде келтірілген ұсыныстарға сәйкес дозалауды азайтуды немесе емді тоқтата тұруды талап етеді.

1 кесте: Нейтропения және тромбоцитопения дамыған жағдайдағы дозалауды түзету

АЖМ, эозинофилиямен астасқан (бастапқы дозалануы 100 мг)

НАС <1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер <50 х 109/л

  • НАС ≥1,5 х 109/л жеткенше, ал тромбоциттер мөлшері ≥75 х 109/л дейін артқанша Зилинхиб препаратын тоқтату керек

  • Зилинхиб препараты емін бұрынғы дозалануында жаңғырту керек (яғни емделушінің ауыр жағымсыз реакциялар дамығанға дейінгі қабылдаған дозасында)

Тирозинкиназа белсенділігі жоғары FIP1L1-PDGFRα тұтас гені бар ГЭС/СЭЛ (бастапқы дозалануы 100 мг)

НАС <1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер <50 х 109/л

  • НАС ≥1,5 х 109/л жеткенше, ал тромбоциттер мөлшері ≥75 х 109/л дейін артқанша Зилинхиб препаратын тоқтату керек

  • Зилинхиб препараты емін бұрынғы дозалануында жаңғырту керек (яғни емделушінің ауыр жағымсыз реакциялар дамығанға дейінгі қабылдаған дозасы)

Созылмалы фазадағы СМЛ (бастапқы дозалануы 400 мг)

МДА/МПА, АЖМ және ГЭС/СЭЛ (бастапқы дозалануы 400 мг)

ГИСІ (бастапқы дозалануы 400 мг)

НАС <1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер <50 х 109/л

  • НАС ≥1,5 х 109/л жеткенше, ал тромбоциттер мөлшері ≥75 х 109/л дейін артқанша Зилинхиб препаратын тоқтату керек

  • Препарат қабылдауды 400 мг тең бастапқы дозалануында жаңғырту керек

  • Егер НАС қайтадан <1,0 х 109/л деңгейге жетсе, ал тромбоциттер мөлшері <50 х 109/л дейін азайса, 1 қадамды қайталау керек және Зилинхиб препаратын қабылдауды 300 мг тең болатын азайтылған дозалауда жаңғырту керек

Акселерация және бластты криз фазасындағы Ph+ СМЛ (бастапқы дозалануы 600 мг)

Ph+ ЖЛЛ (бастапқы дозалануы 600 мг)

НАС <0,5 х 109/л және/немесе тромбоциттер <10 х 109/л

  • Цитопенияның лейкоз салдарынан болғанын тексеру керек (сүйек кемігінің аспираты немесе биоптатын зерттеп)

  • Егер цитопения лейкозбен байланысты болмаса, Зилинхиб препараты дозалануын 400 мг дейін азайту керек

  • Егер цитопения 2 апта ішінде өтпесе, дозалауды 300 мг дейін азайту керек

  • Егер цитопения 4 апта ішінде өтпесе, және оның лейкозбен байланысы бұрынғыша расталмаса, НАС ≥1 х 109/л жеткенше, ал тромбоциттер мөлшері ≥20 х 109/л дейін артпаса, Зилинхиб препаратын тоқтата тұру керек, ал одан кейін 300 мг дозада емді жаңғырту керек

ДДФС (бастапқы дозалануы 600 мг)

НАС <1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер <50 х 109/л

  • Зилинхиб препаратын НАС ≥1,5 х 109/л жеткенше, ал тромбоциттер мөлшері ≥75 х 109/л дейін артқанша тоқтата тұру керек

  • 600 мг дозада препарат қабылдауды жаңғырту керек

  • Егер НАС қайтадан <1,0 х 109/л деңгейге жетсе, ал тромбоциттер мөлшері <50 х 109/л дейін азайса, 1 қадамды қайталау керек, Зилинхиб препаратын қабылдауды азайтылған 400 мг тең дозалауда жаңғырту керек.

Созылмалы фазадағы алғашқы диагностикаланған СМЛ бар балалар (бастапқы дозалануы 340 мг/м²/тәулік)

НАС <1,0 х 109/л және/немесе тромбоциттер <50 х 109/л

1. Зилинхиб препаратын НАС ≥1,5 х 109/л жеткенше, ал тромбоциттер мөлшері ≥75 х 109/л дейін артқанша тоқтата тұру керек

  • Зилинхиб препараты емін бұрынғы дозалануында жаңғырту керек (яғни емделушінің ауыр жағымсыз реакциялар дамығанға дейінгі қабылдаған дозасында)

  • Егер НАС қайтадан <1,0 х 109/л деңгейге жетсе, ал тромбоциттер мөлшері <50 х 109/л дейін азайса, 1 қадамды қайталау керек, Зилинхиб препаратын қабылдауды азайтылған 260 мг/м²/тәулік тең дозалауда жаңғырту керек.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі (≥ 1/10)

  • нейтропения, тромбоцитопения, анемия

  • бас ауыруы2

  • жүрек айнуы, диарея, құсу, диспепсия, іш ауыруы6

  • көзұяаймақтық ісінулер, дерматит/экзема/бөртпе

  • бұлышқет түйілулері және құрысулар, бұлшықет және қаңқа ауырулары, оның ішінде миалгия, артралгия, сүйектердің ауыруы8

  • сұйықтықтың іркілуі және ісінулер, қатты қажығыштық

  • дене салмағының артуы

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

  • панцитопения, фебрильді нейтропения

  • анорексия

  • ұйқысыздық

  • бас айналуы, парестезиялар, дәм сезудің бұзылуы, гипестезия

  • қабақ ісінуі, көз жасы бөлінуінің артуы, конъюнктиваға қан құйылу, конъюнктивит, көз шырышының құрғақтығы, анық көрмеу

  • қан кернеулері, қан кету

  • ентігу, мұрыннан қан кету, жөтел

  • метеоризм, іш кебуі, гастроэзофагеальді рефлюкс, іш қатуы, ауыз құрғауы, гастрит

  • бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы

  • қышыну, бет ісінуі, тері құрғақтығы, эритема, алопеция, түнгі тершеңдік, фотосезімталдық реакциясы

  • буындар ісінуі

  • әлсіздік, қызба, анасарка, қалтырау, тремор

  • дене салмағының төмендеуі

Жиі емес (≥ 1/1000, < 1/100)

  • белдемелі герпес, қарапайым герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары, тұмау, несеп шығару жолдарының жұқпалары, гастроэнтерит, сепсис

  • тромбоцитемия, лимфопения, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, эозинофилия, лимфаденопатия

  • гипокалиемия, тәбет жоғарылауы, гипофосфатемия, тәбет төмендеуі, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

  • депрессия, либидо төмендеуі, үрейлену

  • бас сақинасы, ұйқышылдық, естен тану, шеткергі нейропатия, есте сақтау қабілетінің бұзылуы, бел-сегізкөз радикулиті, «мазасыз аяқ» синдромы, тремор, геморрагиялық инсульт, ми ісінуі*

  • көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, көз ұясының ісінуі, көздің ақ қабығына қан құйылу, торлы қабыққа қан құйылу, блефарит, макула ісінуі

  • вестибулярлық бас айналуы, құлақтағы шуыл, есту қабілетінің жойылуы

  • жүректің қатты қағуы, тахикардия, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі3, өкпе ісінуі

  • гипертензия, гематома, субдуральды гематома, аяқ-қолдың мұздауы, гипотензия, Рейно синдромы, тромбоз/эмболия*

  • плевралық жалқық5, фаринголарингеальдік ауыру, фарингит, жедел респираторлық жеткіліксіздік10*, өкпенің интерстициальді ауруы*

  • стоматит, ауыз қуысының ойық жарасы, асқазан-ішектен қан кетуі7, кекіру, мелена, эзофагит, асцит, асқазанның ойық жарасы, қан аралас құсу, хейлит, дисфагия, панкреатит, ішек бітелуі/ішектің обструкциясы*, ісіктен қан кету/ісік некрозы*, асқазан-ішек жолдарының тесілуі11*

  • гипербилирубинемия, гепатит, сарғаю

  • пустулезді бөртпе, жабық жарақат, қатты тершеңдік, уртикарлық бөртулер, экхимоз, қанталаудың пайда болуына жоғары бейімділік, гипотрихоз, терінің гипопигментациясы, эксфолиативті дерматит, тырнақ сынғыштығы, фолликулит, петехиялар, псориаз, пурпура, тері гиперпигментациясы, буллезді бөртпе, алақан-табан эритродизэстезиясы синдромы*

  • буындар мен бұлшықеттердегі сіресулер

  • бүйрек аумағы ауыруы, гематурия, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, несеп шығару жиілігінің артуы

  • гинекомастия, эректильді дисфункция, меноррагия, етеккір оралымының бұзылуы, сексуалдық дисфункция, емшек ұшының ауыруы, сүт безінің ұлғаюы, ұманың ісінуі

  • кеуде қуысының ауыруы, дімкәстік

  • қандағы креатинин деңгейінің артуы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза жоғарылауы

Сирек (≥ 1/10 000, < 1/1000)

  • зеңдік жұқпа

  • гемолитикалық анемия

  • гиперкалиемия, гипомагниемия

  • сананың шатасу жағдайы

  • бассүйекішілік қысымның артуы, құрысулар, көру жүйкесінің невриті

  • катаракта, глаукома, көру жүйкесі дискісі ісінуі, шыны тәріздес денеге қан құйылуы*

  • аритмия, жүрекше фибрилляциясы, жүректің тоқтауы, миокард инфарктісі, стенокардия, перикардиальді жалқық, жүрек тампонадасы*

  • кеудедегі плевриттік ауыру, өкпе фиброзы, өкпе гипертензиясы, өкпеден қан кету

  • колит, ішек бітелуі, ішектегі қабыну үдерісі, дивертикулит*

  • бауыр жеткіліксіздігі9, бауыр некрозы9

  • жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз (Свит синдромы), тырнақ түсінің өзгеруі, ангионевротикалық ісінуі, везикулярлық бөртпе, мультиформалы эритема, лейкоцитокластық васкулит, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулезді бөртпе (ЖЖЭПБ), лихеноидты кератоз*, жалпақ қызыл теміреткі

  • бұлшықет әлсіздігі, артрит, жамбас-сан буындарының асептикалық некрозы/остеонекрозы*, рабдомиолиз/миопатия*

  • қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы

  • ісік лизисі синдромы*

Өте сирек (<1/10 000)

  • анафилактикалық шок*

  • уытты эпидермальді некролиз*

  • геморрагиялық сары дене/геморрагиялық аналық без кистасы*

Жиілігі белгісіз

  • эозинофилиямен және жүйелік білінулермен бірге жүретін дәрілік тері реакциялары*

  • балаларда бой өсуінің іркілуі*

1 Пневмония дамығаны туралы бәрінен жиірек трансформацияланған СМЛ бар және асқазан-ішек жолдарының стромальді ісіктері (АІЖСІ) бар емделушілерде хабарланған

2 Бас ауыруы АІЖ стромальді ісіктерінен зардап шегетін емделушілер арасында жиірек болғаны байқалды

3 Жүрек тарапынан, оның ішінде іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бұзылуларының емделуші/жыл бойынша негізде анықтағанда ол СМЛ созылмалы фазасындағы емделушілермен салыстырғанда трансформацияланған СМЛ бар емделушілерде бәрінен жиі байқалды.

4 Қан кернеулерін сезіну АІЖ стромальді ісігі бар емделушілер арасында жиірек болғаны байқалды; қан кетулер (гематомалар, геморрагиялар) — АІЖСІ бар және трансформацияланған СМЛ (СМЛ-AP және СМЛ-BC) бар емделушілерде бәрінен жиі байқалды.

5 Плевралық жалқық туралы АІЖ стромальді ісігі бар емделушілерде және ол СМЛ созылмалы фазасындағы емделушілермен салыстырғанда трансформацияланған СМЛ (СМЛ-AP және СМЛ-BC) бар емделушілерде жиірек хабарланған

6/7 Іштің ауыруы және асқазан-ішек қан кетулері АІЖСІ бар емделушілерде бәрінен де жиі байқалды.

8 АІЖСІ бар емделушілермен салыстырғанда СМЛ бар емделушілерде бұлшықет және сүйектің ауыруы және осыған ұқсас реакциялар жиірек анықталған

9 Өліммен аяқталған бауыр жеткіліксіздігі және бауыр некрозы туралы бірнеше жағдайлардың хабарламалары бар.

10 Аурудың терминальді сатысы, ауыр жұқпалары, айқын нейтропения және басқа да күрделі бірге жүретін аурулары бар емделушілерде өліммен аяқталғаны туралы хабарланған

11 АІЖ жолдарының тесілуі дамығанда өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар туралы мәлімделген

* Зилинхиб препаратының постмаркетингтік бақылауларында және қосымша клиникалық зерттеулер жүргізгенде бақыланған дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- иматинибке және препараттың кез келген басқа қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық

- жүктілік және лактация кезеңі

- 2 жасқа дейінгі балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

CYP3А изоферменті қатысуымен жүзеге асатын метаболизмді индукциялайтын заттар

Дені сау еріктілер рифампиннің бірнеше дозасынан кейін иматинибты бір рет пероральді қабылдаған жағдайда иматиниб клиренсі 3,8 рет жоғарылайтыны, бұл Сmax және AUC орташа мәндерінің елеулі төмендеуіне (р < 0,05) алып келетіні анықталған.

Иматинибты тәулігіне 400-1200 мг фермент индукциялайтын әсері бар (мысалы, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал және примидон) эпилепсияға қарсы препараттармен бір мезгілде қабылдаған емделушілерде ұқсас нәтижелер алынған. Фермент индукциялайтын әсері бар, эпилепсияға қарсы препараттар қабылдайтын емделушілерде иматиниб дозасы бойынша орташа қалыпты AUC 73%-ға төмендейді.

Иматинибты шайқурай препараттарымен үйлестіріп қолдану иматинибтың AUC 30%-ға азаюына алып келген.

Рифампин немесе басқа CYP3А4 индукторлар көрсетілген емделушілер үшін ем таңдағанда ферменттер белсенділігін индукциялау қабілетінің айқындығы төмен баламалы препараттарды қарастыру керек. CYP3А4 қуатты индукторларын қабылдайтын емделушілерге иматиниб тәулігіне 1200 мг дейін (600 мг тәулігіне екі рет) дозада тағайындалды.

CYP3А изоферменті қатысуымен жүзеге асатын метаболизмді тежейтін заттар

Кетоконазолдың (CYP3А4 тежегіші) бір реттік дозасын иматинибпен бір мезгілде қабылдаған дені сау еріктілерде иматинибтің жүйелік экспозициясының елеулі артқаны байқалды (Сmax және AUC орташа мәндері тиісінше 26% және 40%-ға жоғарылаған). Иматинибті CYP3А4 қуатты тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, лопинавир/ритонавир, телапревир, боцепревир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин және вориконазол) қабылдайтын емделушілерге сақтықпен тағайындау керек. Грейпфрут шырыны да сол сияқты иматинибтың плазмалық концентрациясын жоғарылатуы мүмкін, сондықтан препаратты грейфрут шырынымен бірге ішуге болмайды. Р450 цитохромы (CYP3А4) изоферменттерінің белсенділігін тежейтін заттар иматиниб метаболизмін баяулатуы, және соның салдарынан оның қандағы концентрациясын арттыруы мүмкін.

CYP3А4 изоферменті қатысуымен метаболизденетін препараттармен өзара әрекеттесулері

Иматинибті қолдану симвастатиннің (CYP3А4 субстраты) Сmax және AUC орташа мәндерінің тиісінше 2 және 3,5 есе артуына алып келеді, бұл иматинибтің CYP3А4 белсенділігін тежейтінін көрсетеді. Иматинибті емдік ауқымы тар CYP3А4 субстраттарымен (мысалы, алфентанил, циклоспорин, диэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус немесе такролимус, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел) бір мезгілде тағайындау ерекше сақтықты талап етеді. Иматиниб CYP3А4 (мысалы, триазолды бензодиазепиндер, кальций өзекшелерінің дигидропиридинді блокаторлары, белгілі ГМГ-КоА редуктаза тежегіштері және т.б.) қатысуымен метаболизденетін басқа препараттардың плазмалық концентрациясын жоғарылатады.

Варфариннің CYP2С9 және CYP3А4 изоферменттері көмегімен метаболизденетіндігін ескере отырып, антикоагуляциялық емді қажет ететін емделушілерге варфариннің орнына төмен молекулярлы немесе әдеттегі гепаринді тағайындау керек.

CYP2D6 изоферментінің қатысуымен метаболизденетін препараттармен өзара әрекеттесулері

Иматинибтің метопрололдың Сmax және AUC орташа мәндерін шамамен 23%-ға жоғарылататыны анықталған, бұл иматиниб CYP2D6-арқылы жүретін метаболизмге әлсіз тежегіш әсер береді деп болжауға мүмкіндік береді. Дозалауды түзету талап етілмейді, алайда иматинибті емдік ауқымы тар CYP2D6 субстраттарымен бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек.

Ацетаминофенмен өзара әрекеттесулері

Иматинибті (сегіз күн бойына тәулігіне 400 мг) ацетаминофенмен (сегізінші күні 1000 мг бір рет) үйлестіріп қолдану СМЛ бар емделушілерде ацетаминофеннің фармакокинетикалық параметрлерінің өзгерістеріне ықпал етпеген. Ацетаминофеннің бір реттік дозасы иматиниб фармакокинетикасына әсер етпеген. Ацетаминофенді иматинибпен тәулігіне 400 мг асатын дозада үйлестіріп қолданғанда фармакокинетикасы мен қауіпсіздігі бойынша немесе ацетаминофенмен және иматинибпен ұзақ уақыт үйлестіріп емдеу бойынша деректер жоқ.

Иматиниб және парацетамолдың жоғарылау дозалары зерттелмеген, сондықтан иматинибтің үлкен дозаларын қабылдаған емделушілерге парацетамолдың үлкен дозаларын сақтықпен тағайындау керек.

Левотироксинмен өзара әрекеттесулері

Тиреоидэктомияны өткерген және левотироксинмен орын басу емін қабылдайтын емделушілерді емдеуде сақ болу керек, өйткені иматинибті үйлестіріп қолдану аясында левотироксиннің плазмалық концентрациясының төмендегені анықталды, дегенмен қазіргі уақытта көрсетілген өзара әрекеттесулердің механизмі белгісіз.

Иматинибті химиялық еммен бір уақытта қолдану

Ph+ ЖЛЛ бар емделушілерге иматинибты химиялық еммен бір уақытта тағайындау мүмкіндігі бар, алайда иматиниб пен химиялық ем препараттары арасындағы дәрілер арасындағы өзара әрекеттесулер жеткілікті түрде жақсы зерттелмегенін ескеру керек. Химиялық ем аясында иматинибтің қолайсыз құбылыстар (гепатоуыттылығы, миелосупрессиялар және басқа да) жиілігі артуы мүмкін, ал L-аспарагиназамен үйлестіріп қолдану гепатоуыттылығының тым айқындылығымен астасуы мүмкін. Осылайша, иматинибті біріктірілген ем режимінде қолдану ерекше сақтық шараларын орындауды талап етеді.

Айрықша нұсқаулар

Сұйық іркілулері мен ісінулер

Иматинибті қолдану көбіне ісінулермен және кейде сұйықтықтың қатты іркілуімен байланысты. Препаратты қабылдайтын емделушілер мезгіл-мезгіл өлшенуді және сұйықтық іркілуінің белгілері және симптомдарын анықтау үшін ұдайы мониторингтеуді қажет етеді. Күтпеген жерден дене салмағының жылдам артуы жағдайында оның себебін анықтау және тиісті ем тағайындау керек. СМЛ зерттеулерінде иматиниб дозалануы жоғары болған сайын ісіну қаупі де жоғары болатыны анықталған, және ерекше жоғары қауіп тобына 65 жастан асқан емделушілер кіреді.

Гематологиялық уыттылық

Иматинибпен ем аясында анемия, нейтропения және тромбоцитопения дамуы мүмкін. Қанның жалпы талдауын емнің бірінші айында апта сайын және екінші айда екі аптада бір рет жүргізу керек, ал одан кейінгі зертханалық зерттеулер жиілігі клиникалық жағдайларды ескере отырып, анықталады (мысалы, әрбір 2-3 айда). СМЛ бар емделушілерде көрсетілген цитопения даму жиілігі аурудың сатысына байланысты болады, бұл арада созылмалы фазадағы СМЛ-бен салыстырғанда акселерация немесе бластты криз фазасындағы СМЛ-да жоғарырақ жиілікпен байқалады. СМЛ бар балаларда ем уыттылығының жиірек көріністері нейтропения, тромбоцитопения және анемияны қоса, 3 және 4 дәрежелі цитопения болған. Бұндай қолайсыз құбылыстар негізінен емнің бастапқы бірнеше айы ішінде дамыған. Гематологиялық уыттылық иматинибпен емді үзе тұруды немесе препарат дозалауды төмендетуді талап етуі мүмкін.

Ауыр іркілісті жүрек жеткіліксіздігі және сол жақ қарынша дисфункциясы

Иматиниб қабылдаған емделушілерде ауыр іркілісті жүрек жеткіліксіздігі және сол жақ қарынша дисфункциясы жағдайлары туралы мәлімдемелер алынған. Кардиальді әсері бар емделушілердің көбі қатарлас жүретін аурулардан зардап шеккен және егде жастағыларды қоса, сыртартқысында жүрек ауруы бар адамдарда қауіп факторы болды. Жүрек ауруы, кардиологиялық асқынулардың қауіп факторы бар немесе сыртартқысында бүйрек жеткіліксіздігі болған емделушілерге мұқият мониторинг жүргізу көрсетілген. Жүрек немесе бүйрек жеткіліксіздігін көрсететін белгілер немесе симптомдар пайда болған емделушілерді зерттеу керек және тиісті түрде емдеу қажет.

Гепатоуыттылығы

Иматиниб қабылдайтын емделушілерде гепатоуыттылық дамуы мүмкін, бұл кейде бауырдың ауыр зақымдануымен сипатталады. Иматинибті қысқа мерзімдік және ұзақ уақыт қолдану аясында өліммен аяқталатын бауыр жеткіліксіздігі жағдайлары және орган трансплантациялауды талап ететін бауырдың ауыр зақымдануы тіркелген. Ем бастар алдында барлық емделушілерге соңынан ай сайын немесе клиникалық жағдайды ескерумен анықталатын басқа жиілікпен мониторингтеп отырып, бауыр функциясын (трансаминаза, билирубин және сілтілік фосфатаза) зерттеу көрсетілген.

Зертхана зерттеулері нәтижелерінің қалыптан ауытқығаны анықталған жағдайда иматинибпен емді үзе тұру керек және/немесе препарат дозалануын азайту керек.

Иматинибті химиялық еммен бір мезгілде қолдану трансаминаза белсенділігі артуымен және гипербилирубинемиямен білінетін гепатоуыттылықпен астасқан. Бұдан басқа жедел бауыр жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланған. Емдеу уақытында бауыр функциясына мониторинг жүргізу ұсынылады.

Қан кетулер

СМЛ алғаш диагностикаланған емделушілерді қатыстырумен болған зерттеулерде 3/4 дәрежелі қан кетулер жиілігі 1,8% құрады. Әртүрлі орындағы қан кетулері 3/4 дәрежелі операциялауға жатпайтын немесе метастаздық ГИСІ бар емделушілерді қатыстырумен болған жарияланған зерттеулердегі 3 фаза 211 емделушіде (12,9%) дамыған.

Операция жасауға жатпайтын немесе метастаздық ГИСІ бар емделушілерді қатыстырумен болған зерттеулерде 2 фаза 7 (5%) емделушіде жалпы алғанда Уыттылықтың жалпы қабылданған критерийлеріне (УЖК) сәйкес 3/4 дәрежелі қан кетудің 8 жағдайы: гастроинтестинальдік қан кетулерінің 3 жағдайы, ісіктен қан кетулерінің 3 жағдайы және ісіктен қан кетумен үйлескен гастроинтестинальдік қан кетудің 1 жағдайы анықталған. Гастроинтестинальдік қан кетулердің көзі АІЖ ісігінің өзі болуы мүмкін. Осылайша, асқазан-ішек жолдары тарапынан симптомдар анықталуына мониторинг ем бастаумен бір мезгілге тағайындалуы тиіс.

Асқазан-ішек жолдары тарапынан бұзылулар

Иматиниб АІЖ тітіркенуін туындатуы мүмкін. Бұл проблеманы азайту үшін препаратты үлкен стақан сумен іше отырып, тамақ ішу кезінде қабылдау керек. Кейде өліммен аяқталатын, АІЖ тесілуінің сирек жағдайлары туралы хабарлаулар болды.

Гиперэозинофильді синдромдағы кардиоуыттылығы

Миокардтың эозинофильдермен жасырын инфильтрацияланған гиперэозинофильді синдромы бар емделушілерде иматинибпен ем басталғаннан кейінгі эозинофилдердің дегрануляциясымен шартталған кардиогендік шок/сол жақ қарынша дисфункциясы жағдайлары тіркелген. Аталған асқынулар жүйелі стероидтар тағайындаған, қан айналымын қосымша демеу құрылғысын пайдаланған және иматинибті уақытша тоқтатқан жағдайда өтпелі болғаны хабарланған. Миелодиспластикалық / миелопролиферативтік аурулар және жүйелі мастоцитозда эозинофилдің жоғары деңгейімен астасуы мүмкін. ГЭС/СЭЛ бар емделушілерге және эозинофилдер құрамы жоғары емделушілерге МДА/МПА немесе АЖМ аясында эхокардиографикалық зерттеулер жүргізу және қан сарысуындағы тропонин деңгейін анықтау көрсетілген. Қандай да бір ауытқулар анықталған жағдайда иматинибпен емді бастаумен бір уақытта бір немесе екі апта бойына жүйелі стероидтарды (1-2 мг/кг) алдын алу үшін енгізуге тағайындайды.

Дерматологиялық уыттылығы

Иматиниб қолдану аясында, мультиформалы эритеманы және Стивенс-Джонсон синдромын қоса, буллезді дерматологиялық реакциялар дамыған жағдайлар тіркелген. Препаратты нарыққа шығарғаннан кейін алынған мультиформалы эритеманы және Стивенс-Джонсон синдромын қоса, буллезді дерматологиялық реакциялар туралы кейбір есептерде иматиниб қабылдауды жаңғыртқаннан кейінгі дерматологиялық реакциялар қайталануы туралы хабарланған. Басқа елдерден алынған бірнеше постмаркетингтік хабарламалар буллезді реакциялар өткенннен кейін немесе олардың симптомдарының айқындығы төмен болған соң иматиниб емін қайта тағайындау жағымды болған емделушілерді сипаттаған. Бұл жағдайларда иматиниб қабылдау жағымсыз реакциялармен астасқан дозалаумен салыстырғанда төменірек дозалауда жаңғыртылды, және сондай-ақ кейбір емделушілер кортикостероидтармен немесе антигистаминдік препараттармен қатарлас ем қабылдаған.

Гипотиреоз

Иматинибпен ем уақытында тиреоидэктомия өткерген және левотироксинмен орын басу емін қабылдаған емделушілерде гипотиреоз жағдайлары болғаны туралы хабарланған. Емделушілердің бұл категориясында ТТГ деңгейінің мұқият мониторингі көрсетілген.

Эмбриофетоуыттылығы

Иматинибті жүктілік уақытында қолданғанда балаға зиян келтіруі мүмкін.

Иматинибтің барлық емдеу курсы бойына ұрпақ өрбіту жасындағы сексуальді белсенді әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Егер препарат жүктілік уақытында тағайындалса немесе жүктілік препаратпен ем уақытында басталса, ұрық үшін потенциальді зияны туралы емделуші әйел хабардар болуы тиіс.

Балалар және жасөспірімдер

Балаларда, оның ішінде жасөспірімдік жаста бой өсуінің іркілген жағдайлары туралы хабарланған. Иматинибпен ұзақ уақыттық емнің баланың бойы өсуіне кейінгі салдарлары препарат әсерінің контекстінде қарастырылмаған. Сондықтан иматинибпен ем қабылдайтын баланың өсу параметрін мұқият бақылау ұсынылады.

Ісіктің ыдырау синдромы

СМЛ, ГИСІ, ЖЛЛ және эозинофильді лейкозы бар иматинибпен ем қабылдаған емделушілерде ісіктің ыдырау синдромы (ІЫС), оның ішінде өліммен аяқталған жағдайлар тіркелген. ІЫС даму қаупінің факторына пролиферациялық жоғары индексі және ем басталғанға дейінгі ісіктің үлкен массасы кіреді. Қауіптің көрсетілген факторлары бар емделушілерді емдеу мұқият мониторинг жүргізуді және тиісті сақтық шараларын сақтауды талап етеді. ІЫС дамуының потенциалды ықтималдығын ескере отырып, иматинибпен ем бастағанға дейін су-электролиттік теңгерімінің клиникалық елеулі бұзылуы бар және несеп қышқылының құрамы жоғары емделушілерді емдеу ұсынылады.

Препараттың балаларда қолданылуы

Иматинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі алғаш диагностикаланған созылмалы фазадағы Ph+ СМЛ және Ph+ ЖЛЛ бар балаларда зерттелген.

Препаратты 1 жасқа дейінгі балаларда қолдану бойынша деректер алынбаған.

Ересек емделушілер жағдайындағы сияқты, пероральді қабылдағаннан кейін иматиниб жылдам сіңеді, және плазмадағы ең жоғары концентрациясына (Сmax) 2-4 сағат ішінде жетеді.

Болжамды жалпы клиренсі жартылай шығарылу кезеңі (ересектердегі 17,1 сағатқа қарсы 14,8 сағат балаларда) сияқты ересек емделушілердегі (ересектердегі 10,0 л/сағат/м² қарсы балаларда 11,0 л/сағат/м²) осындаймен салыстыралық. 260 мг/м² немесе 340 мг/м² қабылдаған балалардағы AUC мәні препаратты 400 мг дозада қабылдағаннан кейінгі ересек емделушілердегі осындайға ұқсас. Препаратты тәулігіне бір рет 260 мг/м² немесе 340 мг/м² дозада қабылдағаннан кейінгі 8-ші және 1-ші күнгі AUC мәнін салыстырғанда бұл мәннің 1,5 және 2,2 есеге артқаны анықталды, бұл иматинибтің жинақталғанын айғақтайды. Иматинибтің орташа AUC мәні дозаға пропорциональді ұлғаймайды.

Препараттың гематологиялық бұзылулары (емдеу үшін иматиниб тағайындалатын СМЛ, Ph+ ЖЛЛ немесе басқа да гематологиялық аурулар) бар балалардағы фармакокинетикасына жиынтық популяциялық талдаудың жарияланған деректері бойынша дене беткейінің ауданы (ДБА) неғұрлым үлкен болса иматиниб клиренсі соғұрлым жоғары болады. ДБА түзету енгізгеннен кейін мысалы, адамның жасы, дене салмағы және дене салмағының индексі сияқты басқа демографиялық сипаттамалар иматинибтің жүйелік экспозициясына клиникалық елеулі әсер етпейтіні анықталды. Бұл жарияланған талдау тәулігіне бір рет 260 мг/м² (400 мг аспайтын) препарат немесе 340 мг/м² (тәулігіне 600 мг аспайтын), қабылдаған балалардағы иматинибтің жүйелік экспозициясы тәулігіне бір рет 400 мг немесе 600 мг қабылдаған ересек емделушілердегі осындайға ұқсас екенін растады.

Препаратты егде жастағы емделушілерде қолдану

65 жастан асқан емделушілердегі препараттың қауіпсіздік бейіні, ісінудің даму жиілігі жоғарырақ болған жағдайды қоспағанда, жасырақ емделушілердегі осындайдан айырмашылығы болмады. Егде және жас емделушілердегі иматиниб тиімділігі бірдей болғаны туралы хабарланған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Иматиниб фармакокинетикасына және оның негізгі метаболиті CGP74588 бауыр жеткіліксіздігінің әсері ауырлығы әртүрлі дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар (төмендегі 2 кесте), иматинибті 100 –ден 800 мг дейінгі дозада қабылдаған 84 онкологиялық науқастарда бағаланды. Жеңіл және орташа бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер тобындағы

иматинибтің жүйелік экспозициясы және CGP74588 бауыр функциясы бұзылмаған емделушілер тобындағы осындаймен салыстырарлық болды.

Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде иматинибтің және оның метаболитінің жүйелік экспозициясы бауыр функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда жоғары болды. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер тобындағы тепе теңдік жай-күйінде иматинибтің Сmax және AUC орташа мәні тиісінше шамамен 63% және 45%-ға, бауыр функциясы қалыпты емделушілердегіден осылай жоғарылаған. Бауыр функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде Сmax және AUC CGP74588 орташа мәнінің жоғарылауы тиісінше 56% және 55% құрады.

2 кесте: Бауыр функциясы бұзылуының жіктемесі

Бауыр функция-сының зерттеу нәтиже-лері

Бауырдың қалыпты функция-сы

(n = 14)

Жеңіл бауыр жеткі-ліксіздігі (n = 30)

Орташа бауыр жеткі-ліксіздігі (n = 20)

Ауыр бауыр жеткіліксіздігі (n = 20)

Жалпы билирубин

≤ ҚЖШ

>1,0-1,5 х ҚЖШ

>1,5-3 х ҚЖШ

>3-10 х ҚЖШ

СГІТ

≤ ҚЖШ

> ҚЖШ (нормада болуы мүмкін, егер жалпы билирубин >ҚЖШ)

Кез келген мәні

Кез келген мәні

ҚЖШ = нақты емдеу мекемесіндегі қалыптың жоғары шегі

Бүйрек жеткіліксіздігі

Иматиниб фармакокинетикасына бүйрек жеткіліксіздігінің әсері ауырлығы әртүрлі дәрежедегі бүйрек функциясының бұзылуы бар (төмендегі 3 кесте), иматиниб дозасын бір рет немесе көп рет тәулігіне 100 –ден 800 мг дейінгі доза диапазонында қабылдаған 59 онкологиялық науқаста бағаланды.

Жеңілі және орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде иматинибтің орташа жүйелік экспозициясы (AUC дозасы бойынша қалыпқа келтірілген) бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі осындайдан 1,5-2 есе астам болды.

Жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер 600 мг асатын дозада қабылдағанда AUC ұлғаюы анықталмаған. Орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер 400 мг асатын доза қабылдағанда AUC ұлғаюы анықталмаған. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар екі емделуші препаратты тәулігіне 100 мг дозада қабылдаған, бұл арада иматинибтің жүйелік экспозициясы препаратты тәулігіне 400 мг дозада қабылдаған, бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі осындайдан айырмашылығы болмаған. Орташа және ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерге иматинибті азайтылған дозада тағайындау керек.

Фертильділігі

Иматинибпен ем аясында ұрықтандыруға қабілеттілігі бойынша мазасыздық сезінетін емделушілерге өзінің емдеуші дәрігерімен кеңесу керек.

Жүктілік

Препаратты жүктілікте қолданудың қауіпсіздік категориясы – D.

Иматиниб жүктілік уақытында қолдану сәбиге зиян тигізуі мүмкін.

Иматиниб қабылдайтын әйелдерде ақау дамуы бар балалар туылуы мен түсік тастау жағдайлары туралы постмаркетингтік хабарламалар алынған.

Иматиниб қабылдайтын әйелдерге емнің барлық курсы бойына ұрықтанудан аулақ болу ұсынылады. Егер препарат жүктілік уақытында тағайындалса немесе препаратпен ем уақытында жүктілік басталса емделушіге ұрық үшін потенциалды қаупі туралы хабарлау керек.

Бала емізу

Иматиниб және оның белсенді метаболиті емшек сүтіне бөлінеді. Бала емізетін үш әйелден алынған деректер негізінде сүт пен плазмадағы иматиниб концентрациясы мен оның белсенді метаболиті арасындағы арақатынас тиісінше 0,5 және 0,9 құрайтыны есептелген. Егер есеп үшін иматиниб концентрациясы мен оның белсенді метаболитін біріктірсе онда емшектегі бала дене беткейінің ауданына шаққанда препараттың анасындағы дозасының 10%-на дейінін алуы мүмкін. Емшектегі жаңа туған нәрестелердегі күрделі жағымсыз әсерлер даму қаупін ескере отырып, анасы үшін емнің маңыздылық дәрежесіне қарай не баланы емізуді тоқтату, болмаса иматинибті тоқтату туралы шешім қабылдау керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Иматиниб қабылдаған емделушілердің қатысуымен жол-көлік оқиғаларының жағдайлары туралы хабарламалар болған. Бұндай жағдайлардың көбінде иматиниб апатқа түрткі болған фактор ретінде қарастырылмаса да, иматиниб қабылдайтын емделушілер ем аясында оларда бас айналуы, анық көрмеу немесе ұйқышылдық сияқты жағымсыз құбылыстар дамуы мүмкіндігі туралы білуі тиіс. Осылайша препаратпен емнің барлық курсы бойына автокөлікті басқару үдерісінде немесе жабдықтармен жұмыс істегенде сақ болу керек.

Артық дозалануы

Препаратты ұсынылғаннан асатын дозаларда қолдану тәжірибесі шектеулі. Өздігінен болған мәлімдеулерді және медициналық әдебиеттердегі жарияланымдарды зерттеу барысында иматинибтің артық дозалануының бірен-саран жағдайларының сипаттамасы ғана табылды. Артық дозалануы жағдайларында емделушіге бақылану және тиісінше симптоматикалық ем қабылдау көрсетілген. Артық дозалану туралы мәлімдеулерде «емделуші жай-күйі жақсарды» және «емделуші емделіп жазылды» деп көрсетілген. Артық дозалану ауытқуы қабылданған дозасына байланысты болған төмендегі симпомдармен бірге жүрген:

Симптомдары:

Ересектер

1200-ден 1600 мг дейін (1 күннен бастап 10 күн ішінде): Жүрек айнуы, құсу, диарея, бөртпе, эритема, ісінулер, домбығу, қажығыштық, бұлшықет түйілулері, тромбоцитопения, панцитопения, іштің ауыруы, бас ауыруы, тәбеттің төмендеуі.

1800-ден 3200 мг дейін (6 күн ішінде тәулігіне 3200 мг дейін): Әлсіздік, миалгия, креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, билирубин құрамының жоғарылауы, АІЖ ауыруы.

6400 мг (бір ретте): Әдебиеттерде жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы, температура жоғарылауы, беттің домбығуы, нейтрофильдер мөлшерінің азаюы, трансаминаза белсенділігінің жоғарылауы сияқты симптомдар анықталған бір ғана емделуші туралы есеп табылды.

8 –ден 10 г дейін (бір ретте): Құсу және АІЖ ауыруы туралы хабарланған.

Балалар

400 мг тең болатын бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін 3 жастағы ер балада құсу, диарея және тәбеттің жоғалуы байқалды және 980 мг препаратты бір рет қабылдаған тағы да бір 3 жастағы ер балада лейкоциттер мөлшері азайғаны және диарея дамығаны анықталды.

Емі: бақылау және тиісті симптоматикалық ем.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Полиамид/алюминий/ поливинилхлоридті үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға немесе құрғатқышы бар полиамид/ алюминий/поливинилхлоридті үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған немесе полиамид/ алюминий/полиэтилен/құрғатқыш және тығыздығы жоғары полиэтилен үлбірден жасалған, полиэтиленді алюминий фольгамен жабылған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

6 немесе 12 пішінді қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Ылғалдан қорғалған жерде, 250С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Sun Pharmaceutical Ind Ltd, Үндістан

Paonta Sahib – 173 025

Distt.Sirmour, Himachal Pradesh

Тіркеу куәлігінің иесі

Sun Pharmaceutical Ind Ltd, Үндістан

Қазақстан Республикасының аумағында тұтынушылардан өнімнің сапасы жөніндегі шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

Sun Pharmaceutical Ind Ltd компаниясының ҚР өкілдігі

Алматы қ., Манас көшесі 32А, САТ БО, 602 кеңсе

тел.: 8-727-2378450

эл.адрес: regulatory.kz@sunpharma.com

 

Прикрепленные файлы

062932951477976411_ru.doc 181.5 кб
345764161477977611_kz.doc 223.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники