Зилинхиб (100 мг)

МНН: Иматиниб
Производитель: Сан Фармасьютикал Индастриез Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Imatinib
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021527
Период регистрации: 22.07.2015 - 22.07.2020

Инструкция

Торговое название

Зилинхиб

Международное непатентованное название

Иматиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 400 мг

Состав

Одна таблетка содержитактивное вещество – иматиниба мезилата 119.5 мг эквивалентно иматинибу 100 мг.

– иматиниба мезилата 478 мг эквивалентно иматинибу 400 мг.

вспомогательные вещества – экстрагранулят: магния стеарат

оболочка: Opadry 03F565018 коричневый (гипромеллоза (6 сР) (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол/полиэтиленгликоль 6000, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Описание

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с гравировкой «I» и «1» по обе стороны риски на одной стороне (для дозировки 100 мг).

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с гравировкой «I» и «2» по обе стороны риски на одной стороне (для дозировки 400 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код ATХ L01XЕ01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального приема иматиниб быстро всасывается, и Сmax достигается в течение 2-4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 98%. В фармакокинетических исследованиях была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность плазменных концентраций иматиниба после перорального приема. В случае приема препарата вместе с жирной пищей отмечается незначительное снижение степени всасывания иматиниба (уменьшение Cmax на 11% и продление Tmax на 1,5 ч) в сочетании с небольшим уменьшением AUC (на 7,4%) по сравнению с приемом натощак. Исследований влияния оперативных вмешательств на ЖКТ на всасывание препарата не проводилось.

После перорального приема препарата здоровыми добровольцами периоды полувыведения иматиниба и его основного активного метаболита CGP74588, N-деметилированного производного, составляют примерно 18 и 40 часов, соответственно. Средние значения AUC иматиниба повышаются пропорционально дозировке в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. В режиме многократного дозирования фармакокинетика иматиниба значительно не изменяется, а равновесная концентрация иматиниба, устанавливающаяся при приеме препарата один раз в сутки, в 1,5-2,5 раза превышает концентрацию иматиниба после однократного приема. В экспериментах in vitro с использованием клинически значимых концентраций препарата иматиниб примерно на 95% связывался с белками плазмы, преимущественно альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином.

Метаболизм иматиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3А4. Другие изоферменты семейства цитохрома Р450, такие как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, играют незначительную роль в его метаболизме. Продуктом CYP3А4-опосредованного метаболизма является N-деметилированное производное пиперазина - основной активный метаболит иматиниба, циркулирующий в крови человека. В условиях in vitro он проявляет активность, сходную с иматинибом. Величина AUC этого метаболита составляет 15% от AUC иматиниба. Степень связывания N-деметилированного метаболита CGP74588 с белками плазмы аналогична таковой исходного вещества. Результаты исследований с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что иматиниб является мощным конкурентным ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5 со значениями Ki, равными 27, 7,5 и 8 мкМ, соответственно. Иматиниб выводится преимущественно с калом, в основном в виде метаболитов. После перорального приема 14C-меченого иматиниба в течение 7 дней выводится примерно 81% дозировки: 68% с калом и 13% с мочой. В неизмененном виде выводится около 25% дозы иматиниба: 5% с мочой и 20% с калом, т.е. на долю метаболитов приходится 75% дозы.

Клиренс иматиниба у 50-летнего пациента весом 50 кг, как правило, составляет 8 л/ч, в то время как у 50-летнего пациента весом 100 кг это значение повышается до 14 л/ч. Межиндивидуальная вариабельность клиренса, достигающая 40%, не требует корректировки исходной дозировки на основании массы тела и/или возраста, однако указывает на необходимость тщательного мониторинга на предмет токсичности лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционные фармакокинетические исследования

По данным опубликованных популяционных фармакокинетических исследований с вовлечением пациентов с ХМЛ, объем распределения иматиниба в некоторой степени зависит от возраста (у пациентов старше 65 лет он повышается на 12%). Пол не влияет на фармакокинетику иматиниба.

Фармакокинетика у детей.

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) в день 8-й и в день 1-й при применении дозы 340 мг/м2/сут показало 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки. На основе объединенного анализа популяционной фармакокинетики у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические нарушения, подлежащие терапии иматинибом) отмечалось повышение клиренса иматиниба с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После корректировки влияния ППТ другие демографические показатели, как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей, получающих 260 мг/м2 один раз в сутки (не превышая дозу в 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м2 один раз в сутки (не превышая дозу в 600 мг один раз в сутки), была схожей с экспозицией у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки.

Фармакодинамика

Иматиниба мезилат является ингибитором протеинтирозинкиназы, ингибирующим конституционально активную тирозинкиназу, которую кодирует химерный онкоген bcr-abl, формирующийся при ХМЛ, несущем филадельфийскую хромосому. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз bcr-abl-позитивных клеточных линий и незрелых лейкозных клеток у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом. В экспериментах ex vivo с использованием образцов периферической крови и костного мозга больных ХМЛ иматиниб подавлял образование колоний. В условиях in vivo иматиниб ингибировал рост опухоли в клетках костного мозга мышей, трансфицированных bcr-abl, а также bcr-abl-позитивных клеточных линиях, полученных у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза.

Кроме того, иматиниб обладает ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые PDGF и SCF. В экспериментах in vitro иматиниб ингибировал пролиферацию и индуцировал апоптоз клеток ГИСО, имеющих активирующую мутацию гена c-kit.

Показания к применению

  • впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ) у взрослых и детей

  • Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неуспешной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у взрослых и детей

  • впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии у взрослых пациентов и детей

  • рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ (как монотерапия) у взрослых пациентов

  • миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) у взрослых пациентов

  • системный мастоцитоз без мутации D816V c-Kit или с неустановленным статусом мутации c-Kit у взрослых пациентов

  • гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов

  • Kit+ (CD117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов

  • адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной стромальной опухоли ЖКТ у взрослых пациентов

  • неоперабельная, рекуррентная и/или метастазирующая бугорковая дерматофибросаркома (БДФС) у взрослых пациентов

Способ применения и дозы

Терапию препаратом должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими злокачественными опухолями или, в соответствующих случаях, саркомами. Назначенную дозировку препарата следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды.

Дозировки, равные 400 мг или 600 мг, принимают за один раз, а дозировка 800 мг должна быть разделена на два приема по 400 мг.

Детям, страдающим ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, Зилинхиб может назначаться в режиме приема один раз в сутки. В качестве альтернативы для детей с ХМЛ суточная дозировка может быть разделена на два приема – утром и вечером.

В случае если пациент не может проглотить таблетки, их можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Для этого необходимое количество таблеток помещают в емкость с жидкостью соответствующего объема (приблизительно 50 мл для таблетки дозировкой 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и перемешивают ложкой. Полученную суспензию пациент должен выпить сразу же после того, как таблетка(и) раствори(я)тся.

Пациентам, которые в сутки получают 800 мг препарата или больше, следует принимать таблетки дозировкой 400 мг с целью снижения количества потребляемого железа.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока отсутствуют признаки прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Взрослые пациенты с Ph+ ХМЛ в ХФ, ФА или фазе БК

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут., а взрослые пациенты с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза в сутки должны получать 600 мг Зилинхиба.

В случае отсутствия тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении возможность повышения дозировки с 400 мг до 600 мг для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе и с 600 мг до 800 мг (два раза в сутки по 400 мг) для взрослых пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза может быть рассмотрена в следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие удовлетворительного гематологического ответа по прошествии по меньшей мере 3 месяцев лечения, отсутствие цитогенетического ответа по прошествии 6-12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Дети с Ph+ ХМЛ в ХФ

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для детей с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ составляет 340 мг/м²/сут. (не более 600 мг).

Взрослые пациенты с Ph+ ОЛЛ

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг/сут. Ход проведения терапии на всех ее фазах должен контролироваться специалистами в лечении данного заболевания.

Дети с Ph+ ОЛЛ

Рекомендованная дозировка Зилинхиба, назначаемого в комбинации с химиотерапией детям с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ, составляет 340 мг/м²/сут. (не более 600 мг).

МДЗ/МПЗ

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для взрослых пациентов с МДЗ/МПЗ составляет 400 мг/сут.

АСМ

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для взрослых пациентов с АСМ без D816V с-Kit мутации составляет 400 мг/сут. Если мутационный статус с-Kit неизвестен или не поддается определению, лечение иматинибом в дозировке 400 мг/сут. может назначаться тем пациентам с АСМ, у которых не отмечается удовлетворительного ответа на другие виды терапии. Лечение пациентов с АСМ, ассоциированным с эозинофилией, клональным гематологическим заболеванием, связанным с наличием слитного гена FIP1L1-PDGFRα с повышенной тирозинкиназной активностью, следует начинать с дозировки 100 мг/сут. В случае отсутствия удовлетворительного ответа на терапию, пациентам, у которых не наблюдается нежелательных лекарственных реакций, дозировку иматиниба можно повысить со 100 мг до 400 мг.

ГЭС/ХЭЛ

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для взрослых пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 400 мг/сут. Лечение пациентов с ГЭС/ХЭЛ с наличием слитного гена FIP1L1-PDGFRα с повышенной тирозинкиназной активностью следует начинать с дозировки 100 мг/сут. В случае отсутствия удовлетворительного ответа на терапию, пациентам, у которых не наблюдается нежелательных лекарственных реакций, дозировку иматиниба можно повысить с 100 мг до 400 мг.

ВДФС

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для взрослых пациентов с ВДФС составляет 800 мг/сут.

Метастатические или неоперабельные ГИСО

Рекомендованная дозировка Зилинхиба для взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО составляет 400 мг/сут. Пациентам, у которых не наблюдается тяжелых нежелательных лекарственных реакций, дозировку можно увеличить до 800 мг в сутки (400 мг два раза в сутки) при наличии клинических показаний, т.е. в случае выявления очевидных признаков или симптомов прогрессирования заболевания на фоне терапии более низкими дозировками.

Адъювантная терапия ГИСО

В рамках адъювантной терапии взрослых пациентов после полной резекции ГИСО Зилинхиб рекомендуется назначать в дозировке 400 мг/сут. Рекомендованная продолжительность лечения иматинибом составляет три года. Оптимальная продолжительность применения иматиниба не установлена.

Рекомендации по коррекции дозировок

Сочетанное применение с мощными индукторами CYP3А4: Следует избегать одновременного назначения Зилинхиба с мощными индукторами CYP3А4 (напр., дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал). Если применение мощных индукторов CYP3А4 обусловлено жизненной необходимостью, следует увеличить дозировку Зилинхиба по меньшей мере на 50%, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, и проводить тщательный мониторинг клинического ответа на лечение.

Печеночная недостаточность: Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести коррекции дозировки не требуется, и лечение таких пациентов должно осуществляться в соответствии со стандартными рекомендациями по дозированию. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени показано снижение рекомендованной дозировки на 25%.

Почечная недостаточность: Начальная дозировка препарата для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (ККр = 20-39 мл/мин) должна составлять 50% от рекомендованной, тем не менее в дальнейшем допускается повышение дозировки при условии хорошей переносимости. Пациентам с легкой почечной недостаточностью (ККр = 40-59 мл/мин) не рекомендуется назначать препарат в дозировке, превышающей 600 мг. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести максимальная рекомендованная дозировка составляет 400 мг.

Зилинхиб следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. По имеющейся информации, два пациента с тяжелыми нарушениями функции почек хорошо переносили лечение препаратом в дозировке 100 мг/сут.

Коррекция дозировок в случае развития гепатотоксичности и негематологических нежелательных реакций

В случае повышения уровня билирубина в крови более чем в 3 раза от институциональной верхней границы нормы (ИВГН) или повышения активности печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ИВГН, прием Зилинхиба следует прервать до тех пор, пока содержание билирубина в крови не снизится до уровня <1,5 х ИВГН, а активность трансаминаз до <2,5 х ИВГН. После возобновления терапии взрослые пациенты должны получать препарат в уменьшенной дозировке (т.е. 300 мг вместо 400 мг, 400 мг вместо 600 мг и 600 мг вместо 800 мг). У детей в аналогичных обстоятельствах суточная дозировка Зилинхиба снижается с 340 мг/м²/сут. до 260 мг/м²/сут.

В случае развития тяжелой негематологической нежелательной реакции (напр., тяжелой гепатотоксичности или задержки жидкости), прием Зилинхиба следует прекратить до тех пор, пока такая нежелательная реакция не будет купирована. Затем лечение может быть возобновлено, однако решение о повторном назначении Зилинхиба, следует принимать с учетом тяжести развившегося нежелательного явления.

Коррекция дозировок в случае развития гематологических нежелательных реакций

Тяжелые случаи нейтропении и тромбоцитопении требуют снижения дозировки или прерывания терапии в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 1.

Таблица 1: Коррекция дозировок в случае развития нейтропении и тромбоцитопении

АСМ, ассоциированный с эозинофилией (начальная дозировка 100 мг)

АЧН <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л

  • Отменить Зилинхиб до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 х 109/л

  • Возобновить лечение Зилинхибом в прежней дозировке (т.е. той дозировке, которую получал пациент до развития тяжелой нежелательной реакции)

ГЭС/ХЭЛ с наличием слитного гена FIP1L1-PDGFRα с повышенной тирозинкиназной активностью (начальная дозировка 100 мг)

АЧН <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л

  • Отменить Зилинхиб до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 х 109/л

  • Возобновить лечение Зилинхибом в прежней дозировке (т.е. той дозировке, которую получал пациент до развития тяжелой нежелательной реакции)

ХМЛ в хронической фазе (начальная дозировка 400 мг)

МДЗ/МПЗ, АСМ и ГЭС/ХЭЛ (начальная дозировка 400 мг)

ГИСО (начальная дозировка 400 мг)

АЧН <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л

  • Отменить Зилинхиб до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 х 109/л

  • Возобновить прием препарата в исходной начальной дозировке, равной 400 мг

  • Если АЧН снова достигнет уровня <1,0 х 109/л, а количество тромбоцитов уменьшится до <50 х 109/л, повторить шаг 1 и возобновить прием Зилинхиба в уменьшенной дозировке, равной 300 мг.

Ph+ ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза (начальная дозировка 600 мг)

Ph+ ОЛЛ (начальная дозировка 600 мг)

АЧН <0,5 х 109/л и/или тромбоциты <10 х 109/л

  • Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследовав аспират или биоптат костного мозга)

  • Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозировку Зилинхиба до 400 мг

  • Если цитопения не проходит в течение 2 недель, уменьшить дозировку до 300 мг

  • Если цитопения не проходит в течение 4 недель, и ее связь с лейкозом по-прежнему не подтверждается, отменить Зилинхиб до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥1 х 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥20 х 109/л, а после этого возобновить лечение в дозировке 300 мг

ВДФС (начальная дозировка 600 мг)

АЧН <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л

  • Отменить Зилинхиб до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 х 109/л

  • Возобновить прием препарата в дозировке 600 мг

  • Если АЧН снова достигнет уровня <1,0 х 109/л, а количество тромбоцитов уменьшится до <50 х 109/л, повторить шаг 1 и возобновить прием Зилинхиба в уменьшенной дозировке, равной 400 мг.

Дети с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (начальная дозировка 340 мг/м²/сут.)

АЧН <1,0 х 109/л и/или тромбоциты <50 х 109/л

  • Отменить Зилинхиб до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не увеличится до ≥75 х 109/л

  • Возобновить лечение Зилинхибом

    в прежней дозировке (т.е. той дозировке, которую получал пациент до развития тяжелой нежелательной реакции)

  • Если АЧН снова достигнет уровня <1,0 х 109/л, а количество тромбоцитов уменьшится до <50 х 109/л, повторить шаг 1 и возобновить прием Зилинхиба в уменьшенной дозировке, равной 260 мг/м²/сут.

Побочные действия

Очень часто (≥ 1/10)

  • нейтропения, тромбоцитопения, анемия

  • головная боль 2

  • тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в животе 6

  • периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь

  • мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях8

  • задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость

  • увеличение массы тела

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

  • панцитопения, фебрильная нейтропения

  • анорексия

  • бессонница

  • головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия

  • отек век, повышение слезоотделения, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения

  • приливы, кровотечения

  • одышка, носовое кровотечение, кашель

  • метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит

  • повышение уровня печеночных ферментов

  • зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности

  • отечность суставов

  • слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор

  • снижение массы тела

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

  • опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис

  • тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия

  • гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

  • депрессия, снижение либидо, тревога

  • мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт, отек головного мозга*

  • раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы

  • вестибулярное головокружение, шум в ушах, потеря слуха

  • сильное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких

  • гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей , гипотензия, синдром Рейно, тромбоз/эмболия*

  • плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит, острая респираторная недостаточность10*, интерстициальные заболевания легких*

  • стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кишечная непроходимость/обструкция кишечника*, кровотечение из опухоли/некроз опухоли*, перфорация желудочно-кишечного тракта11*

  • гипербилирубинемия, гепатит, желтуха

  • пустулезная сыпь, закрытая травма, повышенная потливость, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к появлению кровоподтеков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии*

  • скованность в суставах и мышцах

  • боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочевыделения

  • гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки

  • боль в грудной клетке, недомогание

  • повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови

Редко (≥ 1/10 000, < 1/1000)

  • грибковая инфекция

  • гемолитическая анемия

  • гиперкалиемия, гипомагниемия

  • состояние спутанности сознания

  • повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва

  • катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело*

  • аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, тампонада сердца*

  • плевритическая боль в грудной клетке, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение

  • колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике, дивертикулит*

  • печеночная недостаточность 9, некроз печени 9

  • острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь (ОГЭПС), лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*

  • мышечная слабость, артрит, асептический некроз/остеонекроз тазобедренного сустава*, рабдомиолиз/миопатия*

  • повышение уровня амилазы крови

  • синдром лизиса опухоли*

Очень редко (<1/10 000)

  • анафилактический шок*

  • токсический эпидермальный некролиз*

  • геморрагическое желтое тело/геморрагическая киста яичника*

Частота неизвестна

  • лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*

  • задержка роста у детей*

1 О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)

2 Головная боль наиболее часто наблюдалась среди пациентов, страдающих стромальными опухолями ЖКТ

3 На основе определения пациенто-лет нарушения со стороны сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с СОЖКТ и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ

6/7 Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с СОЖКТ

8 Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ

9 Сообщалось о нескольких случаях печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

10 О летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями

11 Сообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ

* побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались при постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных клинических исследований препарата Зилинхиб

Противопоказания

- гиперчувствительность к иматинибу или любому из вспомогательных веществ препарата

- беременность и период лактации

- детский возраст до 2 лет

Лекарственные взаимодействия

Вещества, индуцирующие метаболизм, осуществляемый при участии изофермента CYP3А

Установлено, что в случае перорального приема здоровыми добровольцами однократной дозировки иматиниба после нескольких дозировок рифампина клиренс иматиниба повышается в 3,8 раза, что приводит к значительному (р < 0,05) снижению средних значений Сmax и AUC.

Аналогичные результаты были получены и у пациентов, которые принимали 400-1200 мг иматиниба в сутки одновременно с противоэпилептическими препаратами, обладающими фермент-индуцирующим действием (напр., карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал и примидон). Средняя нормализованная по дозе AUC иматиниба у пациентов, получающих противоэпилептические препараты, обладающие фермент-индуцирующим действием, снижается на 73%.

Сочетанное применение иматиниба с препаратами зверобоя приводило к 30%-ному уменьшению AUC иматиниба.

При выборе терапии для пациентов, которым показан рифампин или другие индукторы CYP3А4, следует рассмотреть альтернативные препараты, обладающие менее выраженной способностью индуцировать активность ферментов. Пациентам, получающим мощные индукторы CYP3А4, иматиниб назначался в дозировке вплоть до 1200 мг/сут. (600 мг два раза в сутки).

Вещества, ингибирующие метаболизм, осуществляемый при участии изофермента CYP3А

У здоровых добровольцев, получивших однократную дозировку кетоконазола (ингибитор CYP3А4) одновременно с иматинибом, наблюдалось значительное увеличение системной экспозиции иматиниба (средние значения Сmax и AUC повышались на 26% и 40%, соответственно). Иматиниб следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают мощные ингибиторы CYP3А4 (напр., кетоконазол, итраконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, лопинавир/ритонавир, телапревир, боцепревир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Грейпфрутовый сок также может повышать плазменную концентрацию иматиниба, поэтому препарат не следует запивать грейпфрутовым соком. Вещества, ингибирующие активность изоферментов цитохрома Р450 (CYP3А4), могут замедлять метаболизм иматиниба и, как следствие, повышать его концентрацию в крови.

Взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3А4

Применение иматиниба приводит к повышению средних значений Сmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3А4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на то, что иматиниб ингибирует активность CYP3А4. Особой осторожности требует назначение иматиниба одновременно с субстратами CYP3А4, имеющими узкий терапевтический диапазон (напр., алфентанил, циклоспорин, диэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел).

Иматиниб повышает плазменные концентрации других препаратов, метаболизирующихся при участии CYP3А4 (напр., триазоловые бензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и т.д.).

Учитывая, что варфарин метаболизируется с помощью изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, пациентам, нуждающимся в антикоагуляционной терапии, вместо варфарина следует назначать низкомолекулярный или обычный гепарин.

Взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2D6

Установлено, что иматиниб повышает средние значения Сmax и AUC метопролола приблизительно на 23%, что позволяет предположить, что иматиниб оказывает слабый ингибирующий эффект на CYP2D6-опосредованный метаболизм. Корректировки дозировки не требуется, однако следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с субстратами CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон.

Взаимодействие с ацетаминофеном

Сочетанное применение иматиниба (400 мг/сут. в течение восьми дней) с ацетаминофеном (1000 мг однократно на восьмой день) не способствовало изменению фармакокинетических параметров ацетаминофена у пациентов с ХМЛ. Разовая дозировка ацетаминофена не влияла на фармакокинетику иматиниба. Данные по фармакокинетике или безопасности сочетанного применения ацетаминофена с иматинибом в дозировках, превышающих 400 мг/сут., или продолжительной сочетанной терапии ацетаминофеном и иматинибом отсутствуют.

Более высокие дозировки иматиниба и парацетамола не изучались, поэтому следует с осторожностью назначать большие дозы парацетамола пациентам, получающим большие дозы иматиниба.

Взаимодействие с левотироксином

Следует с осторожностью подходить к лечению пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, поскольку на фоне сочетанного применения иматиниба может отмечаться снижение плазменной концентрации левотироксина, хотя механизм указанного взаимодействия на настоящий момент неизвестен.

Применение иматиниба одновременно с химиотерапией

Пациентам с Ph+ ОЛЛ иматиниб может назначаться одновременно с химиотерапией, однако следует отметить, что межлекарственные взаимодействия между иматинибом и препаратами химиотерапии недостаточно хорошо изучены. На фоне химиотерапии может повышаться частота нежелательных явлений иматиниба (гепатотоксичности, миелосупрессии и др.), а сочетанное применение L-аспарагиназы может быть ассоциировано с более выраженной гепатотоксичностью. Таким образом, применение иматиниба в режиме комбинированной терапии требует соблюдения особых мер предосторожности.

Особые указания

Задержка жидкости и отеки

Применение иматиниба часто ассоциировано с отеками и иногда с сильной задержкой жидкости. Пациенты, получающие препарат, нуждаются в периодическом взвешивании и регулярном мониторинге на предмет выявления признаков и симптомов задержки жидкости. В случае неожиданно быстрого набора веса необходимо установить причину и назначить соответствующее лечение. В исследованиях ХМЛ было установлено, что чем выше дозировка иматиниба, тем выше риск отеков, и в группу особо высокого риска входят пациенты старше 65 лет.

Гематологическая токсичность

На фоне терапии иматинибом могут развиться анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Общий анализ крови необходимо проводить еженедельно в первый месяц терапии и один раз в две недели в течение второго месяца, а частота последующих лабораторных исследований определяется с учетом клинической ситуации (напр., каждые 2-3 месяца). У пациентов с ХМЛ частота развития указанных цитопений зависит от стадии заболевания, при этом более высокая частота наблюдается при ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, по сравнению с ХМЛ в хронической фазе. У детей с ХМЛ наиболее частыми проявлениями токсичности терапии были цитопении 3 и 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Такие нежелательные явления в основном развивались в первые несколько месяцев терапии. Гематологическая токсичность может потребовать прерывания терапии иматинибом или снижения дозировки препарата.

Тяжелая застойная сердечная недостаточность и дисфункция левого желудочка

Были получены сообщения о случаях тяжелой застойной сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка у пациентов, принимавших иматиниб. Большинство пациентов с кардиальными эффектами страдали сопутствующими заболеваниями и имели факторы риска, включая пожилой возраст и наличие в анамнезе заболеваний сердца. Пациентам с заболеваниями сердца, факторами риска кардиологических осложнений или наличием в анамнезе почечной недостаточности показан тщательный мониторинг. Пациентов, у которых появляются признаки или симптомы, указывающие на сердечную или почечную недостаточность, необходимо обследовать и лечить соответствующим образом.

Гепатотоксичность

У пациентов, получающих иматиниб, может развиться гепатотоксичность, которая иногда характеризуется тяжелыми поражениями печени. На фоне краткосрочного и длительного применения иматиниба были зафиксированы случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом и тяжелых повреждений печени, потребовавших трансплантации органа. Перед началом терапии всем пациентам показано исследование функции печени (трансаминазы, билирубин и щелочная фосфатаза) с последующим мониторингом ежемесячно или с другой частотой, определяемой с учетом клинической ситуации. В случае выявления отклонений результатов лабораторных исследований от нормы следует прервать терапию иматинибом и/или уменьшить дозировку препарата.

Применение иматиниба одновременно с химиотерапией ассоциировано с гепатотоксичностью, проявляющейся повышением активности трансаминаз и гипербилирубинемией. Кроме того, сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности. Во время лечения рекомендуется проводить мониторинг функции печени.

Кровотечения

В исследовании с вовлечением пациентов с впервые диагностированным ХМЛ частота кровотечений 3/4 степени составила 1,8%. В опубликованных исследованиях фазы 3 с вовлечением пациентов с неоперабельными или метастатическими ГИСО кровотечения 3/4 степени различной локализации развились у 211 пациентов (12,9%). В исследовании фазы 2 с вовлечением пациентов с неоперабельными или метастатическими ГИСО у 7 (5%) пациентов было выявлено в общей сложности 8 случаев кровотечений 3/4 степени согласно Общепринятым критериям токсичности (СТС): 3 случая гастроинтестинальных кровотечений, 3 случая кровотечений из опухоли и 1 случай гастроинтестинального кровотечения в сочетании с кровотечением из опухоли. Источниками гастроинтестинальных кровотечений могут быть сами опухоли ЖКТ. Таким образом, мониторинг на предмет выявления симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта должен назначаться одновременно с началом терапии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ. Для минимизации этой проблемы препарат следует принимать во время еды, запивая большим стаканом воды. Были получены сообщения о редких случаях перфорации ЖКТ, иногда со смертельным исходом.

Кардиотоксичность при гиперэозинофильном синдроме

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом со скрытой инфильтрацией эозинофилами миокарда были зафиксированы случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, обусловленные дегрануляцией эозинофилов после начала терапии иматинибом. Сообщалось, что указанные осложнения проходили при условии назначения системных стероидов, использования устройств вспомогательной поддержки кровообращения и временной отмены иматиниба. Миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с повышенным содержанием эозинофилов на фоне МДЗ/МПЗ или АСМ показано проведение эхокардиографических исследований и определение уровня тропонина в сыворотке крови. В случае выявления каких-либо отклонений, одновременно с началом терапии иматинибом назначают профилактическое введение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение одной или двух недель.

Дерматологическая токсичность

На фоне применения иматиниба были зафиксированы случаи развития буллезных дерматологических реакций, включая мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона. В некоторых отчетах о буллезных дерматологических реакциях, включая мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, полученных после выпуска препарата на рынок, сообщалось о рецидиве дерматологической реакции после возобновления приема иматиниба. Несколько постмаркетинговых сообщений, полученных из других стран, описывали пациентов, которые хорошо переносили повторное назначение терапии иматинибом после того, как буллезные реакции проходили или их симптомы становились менее выраженными. В этих случаях прием иматиниба возобновлялся в более низкой дозировке по сравнению с той, которая была ассоциирована с нежелательной реакцией, и некоторые пациенты также получали сопутствующую терапию кортикостероидами или антигистаминными препаратами.

Гипотиреоз

Сообщалось о случаях гипотиреоза у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получавших заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом. Этой категории пациентов показан тщательный мониторинг уровней ТТГ.

Эмбриофетотоксичность

Иматиниб может нанести вред ребенку при применении во время беременности. Сексуально активные женщины репродуктивного возраста в течение всего курса лечения иматинибом должны использовать эффективные методы контрацепции. В случае если препарат назначается во время беременности или беременность наступает во время терапии препаратом, пациентке следует сообщить о потенциальном вреде для плода.

Дети и подростки

Сообщалось о случаях задержки роста у детей, в том числе в предподростковом возрасте. Отдаленные последствия длительного лечения иматинибом не рассматривались в контексте влияния препарата на рост ребенка. Таким образом, рекомендуется внимательно следить за параметрами роста детей, получающих лечение иматинибом.

Синдром распада опухоли

У получавших лечение иматинибом пациентов с ХМЛ, ГИСО, ОЛЛ и эозинофильным лейкозом были зафиксированы случаи синдрома распада опухоли (СРО), в том числе и со смертельным исходом. Факторы риска развития СРО включают высокий индекс пролиферации и большую массу опухоли до начала лечения. Лечение пациентов с указанными факторами риска требует проведения тщательного мониторинга и соблюдения соответствующих мер предосторожности. Учитывая потенциальную вероятность развития СРО, до начала терапии иматинибом рекомендуется пролечить пациентов с клинически значимыми нарушениями водно-электролитного баланса и повышенным содержанием мочевой кислоты.

Применение препарата у детей

Безопасность и эффективность иматиниба изучались у детей с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе и Ph+ ОЛЛ. Данных по применению препарата у детей в возрасте до 1 года получено не было.

Как и в случае со взрослыми пациентами, после перорального приема иматиниб быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается в течение 2-4 ч. Кажущийся общий клиренс сопоставим с таковым у взрослых пациентов (11,0 л/ч/м² у детей против 10,0 л/ч/м² у взрослых), как и период полувыведения (14,8 ч у детей против 17,1 ч у взрослых). Значения AUC у детей, получивших 260 мг/м² или 340 мг/м², аналогичны таковым у взрослых пациентов после приема препарата в дозировке 400 мг. При сравнении значений AUC на 8-й и в 1-й дни после приема препарата в дозе 260 мг/м² или 340 мг/м² один раз в сутки отмечается повышение этого значения в 1,5 и 2,2 раза, что свидетельствует о кумуляции иматиниба. Средняя AUC иматиниба не увеличивается пропорционально дозе.

По данным опубликованного сводного популяционного анализа фармакокинетики препарата у детей с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими заболеваниями, для лечения которых назначается иматиниб), чем больше площадь поверхности тела (ППТ), тем выше клиренс иматиниба. После внесения поправок на ППТ было установлено, что другие демографические характеристики, напр., возраст, масса тела и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию иматиниба. Этот опубликованный анализ подтвердил, что системная экспозиция иматиниба у детей, получающих 260 мг/м² (не более 400 мг) препарата один раз в сутки или 340 мг/м² (не более 600 мг в сутки), аналогична таковой у взрослых пациентов, получающих 400 мг или 600 мг один раз в сутки.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Профиль безопасности препарата у пациентов старше 65 лет не отличался от такового у более молодых пациентов, за исключением более высокой частоты развития отеков. Сообщалось, что иматиниб был одинаково эффективен у пациентов пожилого и молодого возраста.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику иматиниба и его основного метаболита CGP74588 оценивалось у 84 онкологических больных с нарушениями функции печени различной степени тяжести (Таблица 2 ниже), получавших иматиниб в дозировке от 100 до 800 мг. Системная экспозиция иматиниба и CGP74588 в группах пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью была сопоставима с таковой в группе пациентов без нарушений функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью системная экспозиция иматиниба и его метаболита была выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Средние значения Сmax и AUC иматиниба в равновесном состоянии в группе пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью примерно на 63% и 45%, соответственно, превышали таковые у пациентов с нормальной функцией печени. Повышение средних значений Сmax и AUC CGP74588 у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, составило 56% и 55%, соответственно.

Таблица 2: Классификация нарушений функции печени

Результаты исследования функции печени

Нормальная функция печени

(n = 14)

Легкая печеночная недостаточность (n = 30)

Умеренная печеночная недостаточность (n = 20)

Тяжелая печеночная недостаточность (n = 20)

Общий билирубин

≤ВГН

>1,0-1,5 х ВГН

>1,5-3 х ВГН

>3-10 х ВГН

СГОТ

≤ВГН

>ВГН (может быть в норме, если общий билирубин >ВГН)

Любое значение

Любое значение

ВГН = верхняя граница нормы в конкретном лечебном учреждении

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иматиниба оценивалось у 59 онкологических больных с нарушениями функции почек различной степени тяжести (Таблица 3 ниже), получавших однократные и многократные дозировки иматиниба в диапазоне доз от 100 до 800 мг/сут. Средняя системная экспозиция иматиниба (нормализованная по дозе AUC) у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью в 1,5-2 раза превышала таковую у пациентов с нормальной функцией почек. При приеме пациентами с легкой почечной недостаточностью дозировок, превышавших 600 мг, увеличения AUC не отмечалось. При приеме пациентами с умеренной почечной недостаточностью дозировок, превышавших 400 мг, увеличения AUC не отмечалось. Два пациента с тяжелой почечной недостаточностью получали препарат в дозировке 100 мг/сут., при этом системная экспозиция иматиниба не отличалась от таковой у пациентов с нормальной функцией почек, получавших 400 мг препарата в сутки. Пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью иматиниб следует назначать в уменьшенной дозировке.

Фертильность

Пациентам, испытывающим беспокойство по поводу способности к зачатию на фоне терапии иматинибом, следует проконсультироваться со своим лечащим врачом.

Беременность

Категория безопасности применения препарата при беременности – D.

Иматиниб может нанести вред ребенку при применении во время беременности. Были получены постмаркетинговые сообщения о случаях выкидышей и рождения детей с пороками развития у женщин, принимавших иматиниб. Женщинам, получающим иматиниб, следует рекомендовать избегать зачатия в течение всего курса лечения. В случае если препарат назначается во время беременности или беременность наступает во время терапии препаратом, пациентке следует сообщить о потенциальном вреде для плода.

Грудное вскармливание

Иматиниб и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. На основе данных, полученных от трех кормящих грудью женщин, было подсчитано, что соотношение между концентрациями иматиниба и его активного метаболита в молоке и плазме составляет 0,5 и 0,9, соответственно. Если для расчетов объединить концентрации иматиниба и его активного метаболита, то получится, что ребенок, находящийся на грудном вскармливании, может получить вплоть до 10% материнской дозы препарата в пересчете на площадь поверхности тела. Принимая во внимание риск развития серьезных побочных эффектов у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение либо о прекращении кормления грудью, либо об отмене иматиниба, в зависимости от степени важности терапии для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Были получены сообщения о случаях дорожно-транспортных происшествий с участием пациентов, получавших иматиниб. Хотя в большинстве таких случаев иматиниб не рассматривался в качестве фактора, спровоцировавшего аварию, пациенты, принимающие иматиниб, должны знать о том, что на фоне лечения у них могут развиться такие нежелательные явления, как головокружение, нечеткое зрение или сонливость. Таким образом, в течение всего курса лечения препаратом следует соблюдать осторожность в процессе управления автотранспортом или работы с оборудованием.

Передозировка

Опыт применения препарата в дозировках, превышающих рекомендованные, ограничен. В ходе изучения спонтанных сообщений и публикаций в медицинской литературе было найдено описание единичных случаев передозировки иматиниба. В случае передозировки пациенту показано наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение. В сообщениях о передозировке обычно указывалось, что «состояние пациента улучшилось» или «пациент поправился». Передозировка сопровождалась нижеуказанными симптомами, которые варьировали в зависимости от принятой дозы:

Симптомы:

Взрослые

От 1200 до 1600 мг (в течение от 1 до 10 дней): Тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, одутловатость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (вплоть до 3200 мг в сутки в течение 6 дней): Слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение содержания билирубина, боль в ЖКТ.

6400 мг (за один раз): В литературе был найден отчет об одном пациенте, у которого отмечались такие симптомы, как тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры, одутловатость лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение активности трансаминаз.

От 8 до 10 г (за один раз): Сообщалось о рвоте и боли в ЖКТ.

Дети

У 3-летнего мальчика после однократного приема дозировки, равной 400 мг, наблюдались рвота, диарея и потеря аппетита, и еще у одного 3-летнего мальчика, принявшего 980 мг препарата за один раз, было выявлено уменьшение количества лейкоцитов и развилась диарея.

Лечение: наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамид/алюминий/ поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакирован-ной или в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамид/ алюминий/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной с встроенным осушителем или из пленки полиамид/ алюминий/полиэтилен/осушитель и полиэтилена высокой плотности, покрытого фольгой алюминиевой с полиэтиленом.

По 6 или 12 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Sun Pharmaceutical Ind Ltd

Paonta Sahib – 173 025

Distt.Sirmour, Himachal Pradesh, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан, претензии от потребителей по качеству продукции

г.Алматы,

ул. Манаса 32А, БЦ САТ, офис 602

тел.: 8-800-080-5202

эл.адрес: regulatory.kz@sunpharma.com

Прикрепленные файлы

166821211477976411_ru.doc 181.5 кб
267259321477977610_kz.doc 223.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники