Зикадия™

МНН: Церитиниб
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ингибиторы протеинкиназы
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№022282
Период регистрации: 15.07.2016 - 15.07.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 14 695.52 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Зикадиятм

Халықаралық патенттелмеген атауы

Церитиниб

Дәрілік түрі

Капсулалар 150 мг

Құрамы

Бір капсуланың ішінде

белсенді зат 150 мг церитиниб,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, орын басуы төмен гидроксипропилцеллюлоза, натрий крахмал гликоляты (А типі), магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы,

капсула корпусы: желатин, титанның қостотығы, (Е 171), қара сия,

капсула қабығы: желатин, титанның қостотығы, (Е 171), көк индиготин 2 (Е 132), қара сия,

қара сия құрамы: шеллак шәрбат 45 %, темірдің қара тотығы (Е 172), пропиленгликоль, аммиак ерітіндісі 28 %.

Сипаттамасы

Өлшемі 00 мөлдір емес ақ корпусты радиальді қара «NVR» жазуы және мөлдір емес көк қақпақшасымен радиальді қара «LDK 150MG» жазуы бар қатты желатин капсулалар.

Капсула ішіндегісі – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы және иммуномодуляциялаушы дәрі. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Церитиниб

АТХ коды L01XE28

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Церитиниб қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына (Cmax) ішке қабылдағаннан кейін шамамен 4-6 сағаттан кейін жетеді. Ішке қабылдағаннан кейінгі сіңуі нәжістегі метаболит мөлшерінің ≥25% пайыздық негізі ретінде бағаланды. Церитинибтің абсолюттік биожетімділігі анықталмады.

Церитинибтің жүйелі экспозициясы тамақпен бірге қабылдағанда жоғарылайды. Церитинибтің AUCinf «концентрация-уақыт» (AUC) қисығы астындағы аудан мәні құрамында майы аз және көп тамақпен бір уақытта қолданғанда тиісінше 58% және 73%-ға (Cmax шамамен 43% және 41% -ға артты) жоғарылады.

Церитинибтің бір реттік дозасын ішке қабылдағаннан кейін Cmax және AUClast берілген оның плазмалық экспозициясы 50-ден 750 мг дейінгі диапазондағы дозада пропорционалды жоғарылады. Керісіше, күн сайынғы қайталап қабылдағаннан кейінгі концентрациясы кезекті дозаны қабылдар алдында (Cmin) пропорционалды дозаға қарағанда үлкен дәрежеде жоғарылады.

Таралуы

Адамның қан плазмасындағы ақуыздармен in vitro байланысуы 50 нг/мл-ден 10000 нг/мл дейінгі диапазондағы концентрациясына байланыссыз 97%-ға жуықты құрайды. Бұдан басқа, церитиниб, in vitro қан/плазма 1,35 орташа арақатынасында, қан плазмасымен салыстырғанда көбіне эритроциттерде басымырақ таралады. In vitro зерттеулері церитиниб Р-гликопротеин (P-ГП) субстраты болып табылатындығын, бірақ сүт безі обырына резистентті ақуызы (breast cancer resistance protein - BCRP) немесе көптеген дәрілік резистентті ақуызы 2 (multi-resistance protein 2 - MRP2) субстраты емес деп болжайды. Церетиниб үшін болжамды пассивті өткізгіштігі in vitro төмен деп анықталды.

Егеуқұйрықтарда церитиниб шамамен 15% ми/қан плазмасы AUCinf арақатынасымен интактілі гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтті. Адамдағы ми/қан плазмасы экспозициясының арақатынасы бойынша деректер жоқ.

Метаболизм

In vitro зерттеулері CYP3A изоферментінің Церитинибтің метаболизмдік клиренсіне қатыстырылған негізгі изофермент болып табылатындығын көрсетті.

750 мг бір реттік дозасын ішке қабылдағаннан кейін церитиниб адам плазмасының айналымдағы негізгі компоненті болып табылады. Жалпы алғанда қан плазмасының айналымындағы 11 метаболиті анықталды, AUC бойынша радиоактивтілігінің орташа үлесі әр метаболит үшін ≤2,3% құрайды. Дені сау еріктілерде анықталған биотрансформацияның негізгі жолы монооксигенация, О-дезалкилдену және N-формилирлену болып табылады. Биотрансформацияның біріншілік өнімдерінің қатысуымен биотрансформацияның екіншілік жолы глюкурондану және дегидрогенизация болып табылады. Қосымша тиолды топтың O-дезалкилденген церитинибқа қосылуы бақыланды.

Шығарылуы

Церитинибтің бір реттік дозасын ішке қабылдағаннан кейін орташа геометриялық деп есептелген қан плазмасынан болжамды ақырғы жартылай шығарылу кезеңі (T1/2) 400-ден 750 мг дейінгі доза диапазонында пациенттерде 31-ден 41 сағатқа дейін ауытқыды. Церитинибті күн сайын ішке қабылдау шамамен 15 күннен кейін тепе-теңдік жай-күйге қол жетуге және оның тұрақтануына әкеледі, одан әрі қарай күнделікті 3 апта қабылданғаннан кейін жинақталуының 6,2 орташа геометриялық арақатынасында болады.

Церитинибтің болжамды клиренсінің (CL/F) орташа геометриялық көрсеткіші 750 мг (88,5 л/сағат) дозада бір рет қабылдағанға қарағанда ішке күн сайын 750 мг дозада қабылдағаннан кейін тепе-теңдік жай-күйдегіден (33,2 л/сағат) төмен болды, осылайша церитиниб уақыт өте келе дозаға тәуелсіздігін көрсетеді деп болжанады.

Церитинибтің және оның метаболиттерінің шығарылуының негізгі жолы ішек арқылы шығарылу болып табылады, бұл арада өзгермеген церитинибтің мөлшері қол жетімді деректер 68%-ға жуығын құрайды. Ішке қабылданған дозаның тек 1,3% ғана бүйрекпен шығарылады.

Ерекше топтағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер

Церитинибті бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттерде қолдану зерттелмеген. Дегенмен қол жетімді деректер церитинибтің бауырмен шығарылуының артықшылығын айғақтайды. Осылайша, бауыр функциясы бұзылуы қан плазмасындағы церитиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Ауырлығы жеңіл дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы (қан сарысуындағы жалпы билирубин концентрациясы ≤ қалыптың жоғарғы шегінің мәні (ҚЖШ) және АСТ деңгейі > ҚЖШ немесе жалпы билирубин концентрациясы > ҚЖШ АСТ кез келген мәнінде 1,0-1,5 еседе) бар 48 пациенттегі және бауыр функциясы қалыпты (жалпы билирубин концентрациясы ≤ ҚЖШ және АСТ белсенділігі ≤ ҚЖШ) 254 пациенттегі популяциялық фармакокинетикалық талдауда екі топта да экспозицияның ұқсас мәндері көрсетілген. Осылайша, ауырлығы жеңіл дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Орташа немесе ауыр дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде церитиниб қолданудың фармакокинетикалық зерттеулерінің деректері жоқ; бұл санаттағы пациенттер үшін ұсынылатын доза анықталмаған.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер

Церитинибті бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерде қолдану зерттелмеген. Дегенмен қол жетімді деректер церитинибтің бүйрекпен елеусіз шығарылуын айғақтайды (бір рет ішке қабылданған дозаның 1,3%). Ауырлығы жеңіл дәрежелі бүйрек функциясы бұзылуы (креатинин клиренсі (КК) 60-тан <90 мл/мин дейін) бар 97 пациенттегі, ауырлығы орташа дәрежелі бүйрек функциясы бұзылуы (КК - 30-дан <60 мл/мин дейін) 22 пациенттегі және бүйрек функциясы қалыпты (КК ≥90 мл/мин) 183 пациенттегі популяциялық фармакокинетикалық талдауда барлық топтарда экспозицияның ұқсас мәндері көрсетілген. Осылайша ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерде доза түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр дәрежелі бұзылуы бар пациенттер (КК <30 мл/мин) клиникалық зерттеулерге қосылмаған.

Жасының, жынысының және нәсілінің әсері

Популяциялық фармакокинетикалық талдау жасы, жынысы және нәсілі церитиниб экспозициясына клиникалық елеулі әсер етпейтіндігін көрсетті.

Жүрек электрокардиографиясы

Церитиниб үшін QT аралығының ұзару потенциалы Зикадиятм препаратының төрт клиникалық зерттеуінде бағаланды. Церитинибтің QT аралығына әсерін бағалау үшін бір реттік доза қабылдағаннан кейінгі және тепе-теңдік жағдайдағы электрокардиограмманың (ЭКГ) бірізді жазбалары жинақталған. Деректердің орталықтандырылған талдауында ЭКГ алғаш туындаған QTc >500 мсек аралығының ұзаруы 1 пациентте (0,2%) анықталды. QTc аралығының бастапқы мәнінен >60 мсек ұзаруы 23 пациентте (4,4%) белгілі болды. Осы клиникалық зерттеу деректері негізінде жүргізілген церитиниб концентрациясының QTc аралығына әсерін талдау Зикадиятм препаратын 750 мг дозада қолдану аясындағы орташа тепе-тең концентрацияда QTc аралығы ұзақтығының жоғарғы шегінің ұлғаюы 16 мсек (екі жақты 90% сенім аралығында (СА)) құрайтынын көрсетті.

Фармакокинетикалық талдау церитинибтің QTc аралығының концентрацияға байланысты ұзаруын туындатуы мүмкіндігін болжайды.

Фармакодинамикасы

Церитиниб – ішке қабылдауға арналған анапластикалық лимфома киназасының жоғары селективті және күшті тежегіші (anaplastic lymphoma kinase - ALK). Церитиниб in vitro, сондай-ақ және in vivo ALK аутофосфорлануын, дабыл ақуыздарының ALK-арқылы фосфорлануын, және ALK-тәуелді ісік жасушаларының пролиферациясын тежейді.

ALK генінің транслокациясы түзілетін гибридтік ақуыз экспрессиясын және соның салдарынан өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында (ӨҰЖЕО) ALK дабыл жүйесінің аберрациясын анықтайды. Көптеген жағдайларда ӨҰЖЕО ALK транслокация серіктесі EML4 гені болып табылады; бұл EML4 N-соңғы бөлігімен біріккен ішінде ALK протеинкиназа домені бар EML4-ALK гибридті ақуыз түзілуіне әкеледі.

Церитиниб in vitro жасуша пролиферациясының тежелуіне және тышқандар мен егеуқұйрықтардан ксенотрансплантациямен алынған H2228 жасуша желісіндегі ісік регрессиясына әкеле отырып, ӨҰЖЕО (H2228) жасуша желісіндегі EML4-ALK киназа белсенділігіне қатысты тиімділігін көрсетеді.

Церитинибтің Karpas 299 (лимфоманың жасуша желісі) және H2228 (өкпе обырының жасуша желісі) жасуша желісінде ALK-киназа белсенділігін және ALK-арқылы дабыл берілуін дозаға байланысты тежейтініні көрсетілді. Церитинибтің тежегіш әсері in vitro ісік жасушаларының пролиферациясы тежелуіне және in vivo тышқандар мен егеуқұйрықтардағы ксенотрансплантат модельдеріндегі ісік регрессиясына әкеледі. ALK-киназа белсенділігін ферментативті тежеуін бағалағанда (церитиниб жағдайында ALK тежегенде 50% тежегіш концентрациясы (ТК50) 0,15 нмоль және кризотиниб үшін 3 нмоль құрайды) церитиниб ALK-киназа белсенділігін кризотинибке қарағанда шамамен 20 есе қуатты тежейді. 36 ферменттен тұратын киназа панелінен церитиниб ALK тежегенге қарағанда белсенділігі шамамен 50 есе аз тағы 2 басқа киназаны тежеді. Панельдегі басқа барлық киназаларға оның белсенділігі ALK қатысты осындаймен салыстырғанда 500 есе аз болды, бұл оның жоғары дәрежелі селективтілігін көрсетеді. Фармакодинамикалық зерттеулер бір реттік дозаны және көп реттік дозаны қолдану тиімділігін Karpas299 лимфома ісік модельдерінде және H2228 өкпе обырында зерттеу ісіктің қайтуына қол жеткізу үшін ALK дабылы берілуінің 60% - 80%-ға төмендеуі талап етілуі мүмкіндігін көрсетті.

Қолданылуы

- жергілікті таралған немесе метастаздық өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры, киназа бойынша оң анапластикалық лимфома (ALK), кризотинибпен емде үдегенде, немесе кризотинибпен ем жақпағанда.

Қолдану тәсілі және дозалары

Зикадиятм препаратының ұсынылатын дозасы 750 мг құрайды.

Зикадиятм препартын ішке күн сайын күніне бір рет бір ғана уақытта қолдану керек.

Ұсынылатын ең жоғары тәуліктік дозасы 750 мг құрайды. Препаратпен емді пациентте жүргізілген емнің клиникалық тиімділігі бақылану кезеңі бойына жалғастыру керек.

Доза түзету

Жүргізілген емнің қауіпсіздігі мен жағымдылығының жеке көрсеткіштері негізінде Зикадиятм препаратын қабылдауды уақытша тоқтату және/немесе дозасын азайту талап етілуі мүмкін. Егер дозасын азайту қандай да бір жағымсыз дәрілік реакция (ЖДР) дамуына байланысты талап етілсе Зикадиятм препаратының дозасын сатылап тәулігіне 150 мг төмендету керек. Болжамды ЖДР мүмкіндігінше ертерек анықтау және басу үшін диагностика мен емнің стандартты әдістерін қолдану керек.

300 мг тәуліктік доза жақпағанда Зикадиятм препаратын қолдануды тоқтату керек.

1 кестеде ӨҰЖЕО анықталғанда Зикадиятм препаратын уақытша тоқтату, дозасын төмендету немесе қолдануды тоқтату бойынша ұсыныстар жинақталған.

1 кесте. ӨҰЖЕО анықталғанда Зикадиятмпрепаратының дозасын түзету бойынша ұсыныстар

Критерийлері

Зикадиятм препаратын дозалау режимі

Жалпы билирубин концентрациясының ҚЖШ 2 еседен аспайтын артуы бар аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе АСТ белсенділігінің ҚЖШ 5 еседен астам жоғарылауы.

Бастапқы көрсеткіштер қалпына келгенге дейін немесе ҚЖШ 3 еседен аспайтын мәнге дейін артуы Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтату, одан кейін 150 мг дейін төмендеген дозада Зикадиятм препаратымен емді жаңғырту.

Бір мезгілде жалпы билирубин концентрациясының ҚЖШ 2 еседен аспайтын артуы бар АЛТ және АСТ белсенділігінің ҚЖШ 3 еседен астам жоғарылауы (холестаз немесе гемолиз болмағанда).

Зикадиятмпрепаратын қолдануды тоқтату.

Препаратпен ем аясында ауырлығы кез келген дәрежедегі пневмонит дамуы

Зикадиятм препаратын қолдануды тоқтату.

QTc >500 мсек аралығының ең кемі электрокардиограмманың (ЭКГ) екі жеке жазбасында ұзаруы.

Зикадиятм препаратын қолдануды бастапқы көрсеткіштері немесе QTc <481 мсек аралығының ұзақтығы қалпына келгенге дейін уақытша тоқтату, одан кейін 150 мг дейін төмендеген дозада Зикадиятм препаратымен емді жаңғырту.

QTc аралығының бастапқы мәнінен >500 мсек астамға немесе 60 мсек астамға ұзаруы және «пируэт» типті қарыншалық тахикардия немесе полиморфты қарыншалық тахикардия, немесе айқын аритмияның белгілері /симптомдары.

Зикадиятм препаратын қолдануды тоқтату.

Брадикардия* (симптоматикалық, медициналық араласуларды талап ететін клиникалық айқын ауыр дәреже).

Брадикардия симптомдары жойылғанға дейін немесе жүрек жиырылу жиілігі (ЖЖЖ) 60 соғу/мин және одан астамға жеткенге дейін Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтату керек. Брадикардия туындатуы мүмкін бір мезгілде қолданылатын препараттарды, сондай-ақ гипертензияға қарсы препараттардың бағалауын жүргізу.

Бір мезгілде қолданылатын басқа препараттың әсері және оны қолдану тоқтатылғаны немесе доза түзету жүргізілгені анықталса, онда брадикардия симптомдары жойылғаннан кейін немесе ЖЖЖ 60 соғу/мин және одан астамға жетсе Зикадиятм препаратымен емді бұрынғы дозада жаңғырту керек.

Егер бір мезгілде қолданылатын басқа препараттың брадикардия дамуына әсері анықталмаса, және оны қолдану тоқтатылмаса немесе доза түзету жүргізілмесе, онда брадикардия симптомдары жойылғаннан кейін немесе ЖЖЖ 60 соғу/мин және одан жоғары болса Зикадиятм препаратымен емді 150 мг азайтылған дозада жаңғырту керек.

Брадикардия* (өмірге қауіп төндіретін, шұғыл медициналық араласуларды талап ететін).

Егер бір мезгілде қолданылатын басқа дәрілік препараттың брадикардия дамуына әсері анықталмаса Зикадиятм препаратын қолдануды тоқтату керек.

Бір мезгілде қолданылатын басқа препараттың әсері және оны қолдану тоқтатылғаны немесе доза түзету жүргізілгені анықталса, онда брадикардия симптомдары жойылғаннан кейін немесе ЖЖЖ 60 соғу/мин дейін және одан жоғары болса Зикадиятм препаратымен емді жай-күйін жиірек бақылай отырып, 300 мг азайтылған дозада жаңғырту керек**.

Құсуға қарсы оңтайлы немесе диареяға қарсы емге басылмайтын жүрек айнуы, құсу немесе 3 (ауыр) дәрежедегі диарея.

Егер ЖДР жойылғанға дейін Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтату, содан кейін Зикадиятм препаратын 150 мг төмендеген дозада қолдануды жаңғырту.

Оңтайлы гипогликемиялық емнің түзетілуіне келмейтін тұрақты гипергликемия > 250 мг/дл (13,9 ммоль/л).

Зикадиятм препаратын қолдануды гликемияның адекватты бақылауына қол жеткенге дейін уақытша тоқтату, содан кейін Зикадиятм препаратын 150 мг төмендеген дозада қолдануды жаңғырту.

Егер адекватты гликемия бақылауына қол жету мүмкін болмаса, Зикадиятм препаратын қолдануды тоқтату керек.

Липаза немесе амилаза деңгейлерінің 3 және одан жоғары дәрежеге дейін артуы

Көрсеткіштердің 1 немесе одан төмен дәрежесіне қайта оралуына дейін Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтату, содан кейін Зикадиятм препаратын 150 мг төмендеген дозада қолдануды жаңғырту.

* Жүрек жиырылу жиілігі минутына 60 соғудан аз (соғу/мин) ** Рецидив туындағанда препарат қабылдауды тоқтату

Зикадиятм препаратын тағайындағанда CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерін бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерін бір мезгілде қолдану қажет болса, Зикадиятм препаратының дозасын оны еселік 150 мг ең жақын дозаға дейін дөңгелектеп, шамамен үштен бірге азайту керек.

CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерін қолдануды тоқтатқанда Зикадиятм препаратының дозасын CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерін қолдануды бастағанға дейінгі бастапқы шамасына әкелу керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде препарат қолданғанда доза түзету талап етілмейді. Препаратты бүйрек функциясының ауыр дәрежелі бұзылуы бар пациенттерде қолдану тәжірибесі болмауы салдарынан аталған санаттағы пациенттерде Зикадиятм препаратын қолданғанда сақ болу керек.

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Ауырлығы жеңіл дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде препарат қолданғанда доза түзету талап етілмейді. Ауырлығы орташа және ауыр дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде Зикадиятм препаратын қолданғанда сақ болу керек.

Балаларда қолданылуы

Зикадиятм препаратын қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі бойынша деректер белгісіз.

65 жас және одан үлкен пациенттерде қолданылуы

65 жас және одан үлкен пациенттерде Зикадиятм препаратын қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі бойынша шектеулі деректер бұл санаттағы пациенттерде доза түзету қажеттігі жоқтығын болжауға мүмкіндік береді.

Жағымсыз әсерлері

Төменде сипатталған деректер Зикадиятм препаратының ұсынылған 750 мг дозада ем алған төрт клиникалық зерттеулердегі расталған ісігімен ALK генетикалық бұзылулары бар 525 пациентте (ALK-оң ӨҰЖЕО бар 515 пациент және басқа да ALK-оң ісігі бар 10 пациент ( ӨҰЖЕО емес)) қолданылуын көрсетеді.

Зикадиятм препаратымен емнің орташа ұзақтығы 33,0 аптаны (0,3 – тен 106,1 аптаға дейін) құрады. Препарат дозасын төмендету қажеттілігі пациенттердің 57,7%-да, емді уақытша тоқтату - пациенттердің 73,5% туындады. Препаратты тоқтатуды талап ететін жағымсыз құбылыстардың (ЖҚ) даму жиілігі 8,8% құрады. Препаратты тоқтатуға әкелетін ЖҚ арасында бәрінен жиі пневмония (0,8%), пневмонит (0,8%) және жүрек айнуы (0,6%) анықталды.

Келесі ЖДР ≥10% жиілікпен анықталды: диарея, жүрек айнуы, құсу, қатты қажығыштық, бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, іштің ауыруы, тәбеттің төмендеуі, іш қатуы, бөртпе, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, эзофагеальді бұзылулар, анемия.

Ауыр ЖДР (3-4 ауырлық дәрежесі) ≥5% жиілікпен: бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы, қатты қажығыштық, диарея, жүрек айнуы, гипергликемия.

Төменде Зикадиятм препаратын төрт клиникалық зерттеулердегі ұсынылған 750 мг дозада қолданғанда туындайтын ЖДР берілген.

MedDRA нормативті-құқықтық қызметіне арналған медициналық сөздігі жүйелік-ағзалық класына сәйкес ЖДР берілген. Әрбір жүйелік-ағзалық класы шегінде ЖДР жиілігі азаю тәртібімен туындау жиілігі бойынша бөлінген. Жиілігін бағалау үшін келесі критерийлер пайдаланылған: өте жиі (≥1/10); жиі ( ≥1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1,000 - <1/100 дейін); сирек ( ≥1/10,000 - <1/1,000 дейін); өте сирек (<1/10,000); жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес).

Өте жиі 1/10

  • анемия

  • тәбеттің төмендеуі

  • диарея, жүрек айнуы, құсу, іш ауыруы5, іш қатуы, эзофагеальді бұзылулар6

  • бөртпе9

  • қатты қажығыштық12

  • бауыр функциясы зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы13, креатинин жоғарылауы

Жиі 1/100 және <1/10

  • гипергликемия, гипофосфатемия

  • көрудің бұзылуы1

  • перикардит2, брадикардия3

  • пневмонит4

  • бауыр функциясы биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы7

  • бүйрек жеткіліксіздігі10, бүйрек функциясының бұзылуы11

  • ЭКГ-де QT аралығының ұзаруы,

  • липаза және амилаза белсенділігінің жоғарылауы

Жиі емес ≥1/1,000 және <1/100

  • панкреатит

  • гепатоуыттылық8

Топтық терминдер шегіндегі жағдайларды қоса:

1 – Көрудің бұзылуы (көрудің нашарлауы, анық көрмеу, фотопсия, шыны тәрізді денеде қарауытып бұлыңғырлануы, көру өткірлігінің төмендеуі, аккомодация бұзылуы, пресбиопия)

2 – Перикардит (перикард аумағындағы жалқық, перикардит)

3 – Брадикардия (брадикардия, синустық брадикардия)

4 – Пневмонит (өкпенің интерстициальді ауруы, пневмонит)

5 – Іштің ауыруы (іш ауыруы, іштің жоғарғы бөлігі ауыруы, іштегі жағымсыз сезінулер, эпигастральді аумақтағы қолайсыз сезімдер)

6 – Эзофагеальді бұзылулар (диспепсия, гастроэзофагеальді рефлюксті ауру, дисфагия)

7 - Бауыр функциясы биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы

(бауыр функциясы бұзылуы, гипербилирубинемия)

8 – Гепатоуыттылық (дәрілік заттар әсерінен болатын бауыр зақымдануы, холестаздық гепатит, бауырдың гепатоцеллюлярлық зақымдануы, гепатоуыттылық)

9 – Бөртпе (бөртпе, акнеформалы дерматит, макуло-папулезді бөртпе)

10 – Бүйрек жеткіліксіздігі (жедел бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек жеткіліксіздігі)

11 – Бүйрек функциясы бұзылуы (азотемия, бүйрек функциясы бұзылуы)

12 – Қатты қажығыштық (қатты қажығыштық, астения)

13 - Бауыр функциясы зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің, қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауы, «бауыр» трансаминазалар белсенділігінің жоғарылауы, «бауыр» ферменттері белсенділігінің жоғарылауы, бауыр функциясы биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы)

65 жас және одан үлкен пациенттер

Төрт клиникалық зерттеулерде Зикадиятм препаратын қабылдаған 525 пациенттің 89 (17%) 65 жастағы және одан үлкендер болды. 65 жастағы және одан үлкен жастағы пациенттердегі препараттың қауіпсіздік бейіні 65 жастан кіші пациенттердегі осындайға ұқсас болды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • церитинибке немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

  • балалар және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Қан плазмасындағы церитиниб концентрациясын өзгертуі мүмкін дәрілік заттар

Дені сау еріктілерде 450 мг церитинибты CYP3A/P-ГП изоферментінің қуатты тежегіші кетоконазолмен (14 күн бойына күніне 2 рет 200 мг) бір мезгілде бір рет қолдану церитинибті монотерапияда қолданғандағымен салыстырғанда церитинибтің AUCinf және Cmax тиісінше 2,9 және 1,2-еселік жоғарылауына әкелді. Модельдеу нәтижелеріне сәйкес церитинибті төменірек дозаларда 14 күн бойы күніне екі рет 200 мг кетоконазолмен бір мезгілде қолданғанда тепе-тең AUC церитинибті монотерапияда қолданғандағы осындайдан айырмашылығы болмайды.

Ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол және нефазодон сияқты дәрілік заттарды қоса, бірақ тек олармен шектелмей, CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерімен бір мезгілде қалайда қолдану керек болғанда, церитиниб дозасын ең жақын еселік 150 мг дозасына дейін дөңгелектеп, шамамен үштен бірге азайту керек. CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерін қолдануды тоқтатқанда церитиниб дозасын CYP3A изоферментінің қуатты тежегіштерін қолдануды бастағанға дейінгі тағайындалған бастапқыға оралу керек.

In vitro деректерін негізге алсақ, церитиниб P-ГП эффлюксті тасымалдаушысының субстраты болып табылады. Церитинибті P-ГП тежейтін дәрілік заттармен қолданған жағдайда церитиниб концентрациясының жоғарылауы мүмкін. P-ГП тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек және ЖДР дамуын мұқият қадағалау керек.

Қан плазмасындағы церитиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін дәрілік заттар

Дені сау еріктілерде церитинибті CYP3A/P-ГП изоферментінің қуатты индукторы рифампицинмен (14 күн бойына күніне 600 мг) бір мезгілде бір рет қолдану церитинибті монотерапияда қолданғандағымен салыстырғанда церитинибтің AUCinf және Cmax тиісінше 70% және 44% төмендеуіне әкелді. Церитинибті CYP3A/P-ГП изоферментінің қуатты индукторымен бір мезгілде қолданғанда церитинибтің плазмадағы концентрациясын азайтады. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, шілтерлі шайқурай (Hypericum perforatum) сияқты дәрілік заттарды қоса, бірақ олармен шектелмей CYP3A изоферментінің қуатты индукторымен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. P-ГП индукторларымен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек.

Концентрациясын церитиниб өзгертуі мүмкін дәрілік заттар

In vitro деректерін негізге ала отырып, церитиниб мидазоламның, CYP3A изоферментінің субстратының, және диклофенактың, CYP2C9 изоферментінің субстратының метаболизмін бәсекелес тежейді. Сондай-ақ

CYP3A изоферментінің тежеу уақытына тәуелділігі бақыланды. Церитинибтің оны күн сайын ұсынылатын 750 мг дозада қолданғандағы тепе-теңдік жай-күйдегі Cmax CYP3A және CYP2C9 изоферменттері үшін тежеу константасынан артуы мүмкін, бұл церитинибтің осы изоферменттермен метаболизденетін клиникалық елеулі концентрацияларында басқа дәрілік заттардың клиренсін тежеу қабілетін болжауға мүмкіндік береді. Көбіне CYP3A және CYP2C9 изоферменттерімен метаболизденетін дәрілік заттардың дозасын төмендету талап етілуі мүмкін. Церитинибті емдік индексі тар CYP3A изоферментінің белгілі субстраттарымен (оның ішінде астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил және сиролимус) және емдік индексі тар CYP2C9 изоферментінің белгілі субстраттарымен (оның ішінде фенитоин және варфарин) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек.

In vitro деректерін негізге алса, церитиниб сондай-ақ клиникалық елеулі концентрацияларында CYP2A6 және CYP2E1 изоферменттерін тежейді, сондықтан церитиниб көбіне осы изоферменттермен метаболизденетін, бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттардың плазмадағы концентрацияларын әлеуетті жоғарылатуы мүмкін. CYP2A6 және CYP2E1 изоферменттерінің субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек және ЖДР туындауын мұқият бақылау керек.

Тасымалдау субстраттары болып табылатын дәрілік заттар

In vitro деректерін негізге ала отырып, церитиниб апикальді эффлюксты тасымалдаушы MRP2, бауырдағы OATP1B1 немесе OATP1B3 трансжарғақшалы тасымалдаушыларды, бүйректегі органикалық аниондардың OAT1 және OAT3 трансжарғақшалы тасымалдаушыларын, немесе OCT1 немесе OCT2 органикалық катиондардың трансжарғақшалы тасымалдаушыларын клиникалық елеулі концентрацияларында тежемейді, сондықтан дәрілік өзара әрекеттесулер нәтижесінде церитиниб аталған тасымалдаушылар субстраттарын клиникалық маңызды тежеуінің ықтималдығы аз.

Тамақпен /сусындармен өзара әрекеттесулері

Церитинибтің биожетімділігі пайдаланылатын өнімнің майлылығына қарай препаратты тамақпен бір мезгілде қабылдағанда жоғарылайды. Церитинибті ашқарынға қабылдау керек. Зикадиятм препаратын қабылдар алдында ең кемі 2 сағат бұрын және қабылдағаннан кейін 2 сағат ішінде тамақ ішуден тартына тұру керек.

Пациенттерді грейпфрутты немесе грейпфрут шырынын пайдаланудан аулақ болу қажеттігі туралы ескерту керек, өйткені ішек қабырғасында CYP3A изофермент белсенділігінің тежелуі салдарынан церитинибтің биожетімділігі жоғарылауы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Гепатоуыттылығы

Клиникалық зерттеулерде Зикадиятм препаратын қабылдаған пациенттердің 1%-дан азында гепатоуыттылық дамығаны байқалды. Зикадиятм препаратын қабылдаған пациенттердің 25%-да АЛТ және АСТ ауыр дәрежелі (ауырлық дәрежесі 3-ші және 4-ші) белсенділігі жоғарылауы бақыланды. Клиникалық зерттеулерде пациенттердің 1 % азында сілтілік фосфатазаның қалыпты деңгейінде АЛТ қалыптың жоғарғы шегінен үш еседен астам және жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен екі еседен астам қатарлас жоғарылағаны бақыланды. Көптеген жағдайларда бұл өзгерістер емді уақытша тоқтатқанда және/немесе препарат дозасын төмендеткенде қайтымды болды. Кейбір жағдайларда Зикадиятм препаратын тоқтату талап етілді. Емді бастағанға дейін және ем уақытында әр ай сайын бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерін (АСТ, АЛТ белсенділігін, жалпы билирубин концентрациясын қоса) бақылау ұсынылады. «Бауыр» трансаминазаларының белсенділігі жоғарылағанда клиникалық көрсеткіштер бойынша бұл көрсеткіштердің бақылауын жиірек жүргізу керек.

Өкпенің интерстициальді ауруы / пневмонит

Зикадиятм препаратын қабылдаған пациенттердегі клиникалық зерттеулерде өкпенің интерстициальді ауруы / пневмониттің ауыр, өмірге қауіп төндіретін немесе өліммен аяқталуға әкелетін жағдайлар дамығаны бақыланды, бұлар көп жағдайда Зикадиятм препаратын тоқтатқанда жойылды немесе барысы жақсарды.

Пневмонит дамуын көрсететін симптомдарды анықтау мақсатында пациенттің жай-күйін бақылау керек. Препаратпен ем аясында пациентте пневмонит анықталғанда Зикадиятм препаратын тоқтату және оның дамуының басқа да болжамды себептері бар-жоғын анықтау керек.

QT аралығының ұзаруы

Зикадиятм препаратын қабылдаған пациенттердегі клиникалық зерттеулерде QTc аралығы ұзаруының қарыншалық тахиаритмияға (мысалы, «пируэт» типті қарыншалық тахикардия) немесе жүректен кенеттен болатын өлімге әкелуі мүмкін жағдайлары бақыланды. ЭКГ деректерінің орталықтандырылған талдауында алғаш туындаған QTc >500 мсек аралығы ұзаруы 1 пациентте (0,2%) анықталды. 23 пациентте (4,4%) QTc аралығының бастапқы мәнінен >60 мсек ұзарғаны анықталды. Фармакокинетикалық талдау церитиниб QTc аралығының дозаға тәуелді ұзаруын туындатуын болжауға мүмкіндік береді. Зикадиятм препаратын туа біткен QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерде қолданудан аулақ болу керек.

Созылмалы жүрек жеткіліксіздігі, брадиаритмиясы, немесе су-электролиттік теңгерімі бұзылуы бар пациенттерде, сондай-ақ QT аралығының ұзаруын туындатуға ықпалы бар препараттар қабылдайтын пациенттерде ЭКГ және электролиттер құрамын (мысалы, калий) мезгіл-мезгіл бақылау жүргізу ұсынылады. Пациенттерде құсу, диарея, дегидратация немесе бүйрек функциясы бұзылуы туындағандағы клиникалық көрсеткіштер бойынша су-электролиттік теңгерімді түзету жүргізу керек. QTc аралығының бастапқы мәнінен >500 мсек немесе 60 мсек астамға ұзаруы бар пациенттерде, сондай-ақ «пируэт» типті қарыншалық тахикардия немесе полиморфты қарыншалық аритмия дамығанда немесе ауыр дәрежелі аритмияның симптомдары/белгілері болғанда Зикадиятм препаратын қолдануды тоқтату керек. Ең кемі екі дара ЭКГ деректері бойынша QTc >500 мсек аралығының ұзаруы бар пациенттерде бастапқы мәні қалпына келгенше немесе QTc <481 аралығының ұзақтығы азайғанға дейін Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтау керек, содан кейін Зикадиятм препаратын 150 мг дейін төмендеген дозада қолдануды жаңғырту керек.

Брадикардия

Зикадиятм препаратын қабылдаған пциенттердегі клиникалық зерттеулерде

брадикардия даму жағдайлары байқалды.

Мүмкіндігінше Зикадиятм препаратын және брадикардия туындатуға (оның ішінде бета-адреноблокаторлар, «баяу» кальций өзекшелерінің дигидропиридиндік емес блокаторлары, клонидин, дигоксин) ықпалды басқа да препараттарды бір мезгілде қабылдаудан аулақ болу керек. ЖЖЖ және артериялық қысымды (АҚ) ұдайы бақылау керек. Брадикардия симптомдары туындағанда (өмірге қауіпті емес), олар жойылғанға дейін немесе ЖЖЖ 60 соғу/мин және одан астамға жеткенге дейін Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтау керек, бір мезгілде қолданылатын брадикардия туындатуға ықпалды препараттардың әсерін бағалау және қажет болғанда Зикадиятм препаратының дозасын азайту керек. Өмірге қауіпті брадикардия туындаған жағдайда, егер басқа препараттардың брадикардия дамуына әсері анықталмаса, Зикадиятм препаратын қолдануды тоқтау керек; алайда егер басқа бір мезгілде қолданылатын препараттардың брадикардия дамуына әсері анықталса брадикардия симптомдары жойылғанға дейін немесе ЖЖЖ 60 соғу/мин және одан астамға жеткенге дейін Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтату керек және бір мезгілде қолданылатын препараттардың дозасын түзетуден кейін немесе оларды тоқтатудан кейін жай-күйін жиірек бақылаумен Зикадиятм препаратының 300 мг төмендетілген дозасымен емді жаңғырту керек.

Асқазан-ішек уыттылығы

Зикадиятм препараты қолданылған клиникалық зерттеулерде диарея, жүрек айнуы және құсу туындауы өте жиі анықталды. Пациенттердің 12,2%-да ауыр (3-ші және 4-ші дәрежелі) диарея, жүрек айнуы және құсу туындауы анықталды. Диареяға қарсы, құсуға қарсы дәрілерді, сондай-ақ инфузиялық емді қоса стандартты ем шараларын қолдану қажет болғанда пациенттердің жай-күйін бақылау керек. Қажет болғанда Зикадиятм препаратын қолдануды уақытша тоқтату немесе дозасын азайту керек. Егер құсу препараттың кезекті дозасын қабылдау уақытында туындаса, препараттың қосымша дозасын қабылдауға болмайды, ал келесі дозасын тағайындауға сәйкес қабылдау керек.

Гипергликемия

Зикадиятм препаратын қабылдаған пациенттердің 10%-нан азындағы клиникалық зерттеулерде гипергликемия (ауырлығы кез келген дәрежелі) даму жағдайлары анықталды. 5% пациентте ауыр дәрежелі гипергликемияның (ауырлығы 3-ші және 4-ші дәрежелі) дамығаны анықталды. Қант диабеті бар және/немесе глюкокортикостероидтар қабылдап жүрген пациенттерде гипергликемия даму қаупі жоғары.

Зикадиятм препаратымен ем бастағанға дейін, сондай-ақ клиникалық көрсеткіштері бойынша ем барысында ашқарындағы қан сарысуындағы глюкоза концентрациясын мезгіл-мезгіл бақылау керек. Қажет болғанда

гипогликемиялық емді бастау немесе түзету керек.

Липаза және/немесе амилаза жоғарылауы

Зикадиятм препаратын қабылдаған пациенттердегі клиникалық зерттеулерде липаза және/немесе амилазаның жоғарылауы бақыланды.

Зикадиятм препаратымен ем бастағанға дейін және кейін клиникалық көрсеткіштері бойынша мезгіл-мезгіл липаза және амилаза деңгейін бақылау керек.

Жүктілік және бала емізу кезеңі

Зикадиятм препаратын жүкті әйелдерде қолдану бойынша деректер жоқ. Жануарлардағы тұқым өрбіту уыттылығын зерттеулер (оның ішінде эмбриофетальді дамуына әсерін зерттеулер) органогенез кезеңінде церитинибтің фетоуыттылық немесе тератогендік әсері болмайтынын көрсеткен; алайда анасының қан плазмасындағы церитиниб экспозициясы клиникалық зерттеулердегі пациент әйелдердегі жүктіліктен тыс кезде 750 мг дозада қолданғанда бақыланатын экспозициядан біршама төмен болды. Адамдағы әлеуетті қаупі белгісіз. Зикадиятм препаратын жүктілік кезінде ана денсаулығы үшін болжамды пайдасы шаранаға төнетін зор қауіптен артық болатын жағдайларда ғана қолдануға болады.

Церитинибтің емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз. Көптеген дәрілік препараттардың адамның емшек сүтіне өтетіндігіне байланысты және емшек еметін жаңа туған нәрестелер/сәбилерде күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар мүмкіндігі салдарынан бала емізуден бас тарту керек немесе оның анасы үшін қолданылуының маңызына назар аудара отырып, Зикадиятм препаратымен емнен бой тарту керек.

Бала туатын жастағы әйелдерге Зикадиятм препаратын қабылдау уақытында және емді тоқтатқаннан кейін 3 айға дейін контрацепцияның өте тиімді әдісін пайдалану ұсынылу керек.

Фертильділігі

Зикадиятм препаратының ерлер мен әйелдердің фертильділігіне әлеуетті әсері белгісіз.

Артық дозалануы

Препараттың адамдағы артық дозалану жағдайлары туралы хабарланбаған. Артық дозалану жағдайларында пациент жай-күйіне қарай тиісінше симптоматикалық емді бастау және оны симптомар жойылғанша жүргізу керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Полихлортрифторэтилен/поливинилхлорид үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 10 капсуладан салынған.

5 пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған. 3 қорапшадан кішкене шағын қаптамада.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында 300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші/ Қаптаушы

Новартис Фарма Штейн АГ, Штейн, Швейцария

Тіркеу куәлігінің иесі

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

Новартис Фарма Сервисэз АГ Қазақстандағы филиалы

050051 Алматы қ., Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

CDS от 31.03.2015 (2015-PSB/GLC-0740-е)

Прикрепленные файлы

120640931477976211_ru.doc 183.5 кб
286554891477977470_kz.doc 206.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники