Зенотер (80мг/2мл)

МНН: Доцетаксел
Производитель: S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Docetaxel
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121799
Период регистрации: 05.11.2015 - 05.11.2020

Инструкция

Саудалық атауы

Зенотер

Халықаралық патенттелмеген атауы

Доцетаксел

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 20 мг/0.5 мл және 80 мг/2 мл концентрат еріткішпен жиынтықта

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат:

доцетаксел тригидраты,

сусыз доцетакселге

баламалы

40.0

20.0

80.0

қосымша заттар - сусыз лимон қышқылы, абсолютті этанол,

Полисорбат 80 (Монтанокс 80 P.P.I.), азот

еріткіш - этанол, инъекцияға арналған су, азот.

Сипаттамасы

Мөлдір, сары түсті майлы ерітінді.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Таксандар. Доцетаксел

АТХ коды L01CD02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Доцетакселдің кинетикасы дозаға байланысты емес және жартылай шығарылу кезеңі, сәйкесінше, 4 мин., 36 мин. және 11,1 сағатқа тең α, β және γ фазаларындағы үшкомпартаментті фармакокинетикалық үлгіге сәйкес келеді. Соңғы фазасы, бір жағынан, доцетакселдің шеткергі компартаменттен біршама баяу шығарылуымен жүзеге асады. 100 мг/м2 дозаны бір сағаттық инфузиямен енгізгеннен кейін плазмада, 4,6 сағ.мкг/мл-ге тең қисық астындағы сәйкес келетін ауданмен (АUС), 3,7 мкг/мл-ге тең орташа ең жоғары концентрацияға жетті. Қанығу сатысындағы жалпы клиренстің және таралу көлемінің орташа көрсеткіштері, сәйкесінше, 21 л/сағ./м2 және 113 л болды. Жалпы клиренс көрсеткішінде жекелей аралық ауытқушылық 50%-ға жуықты құрады. Доцетакселдің 95%-дан астамы плазма ақуыздарымен байланысқа түседі.

Р450 цитохромы арқылы терт-бутил-эфир тобының тотығуынан кейін доцетаксел 7 күн ішінде несеппен және нәжіс массаларымен бірге шығарылды, олардан енгізілген радиоактивтіліктің (14С-доцетаксел), сәйкесінше, 6%-ы және 75%-ы табылды. Нәжіс массаларынан табылған радиоактивтіліктің 80%-ы алғашқы 48 сағат ішінде белсенді емес негізгі бір метаболит және белсенді емес қосымша 3 метаболит түрінде, сондай-ақ өзгеріске ұшырамаған дәрілік заттың өте аз мөлшері түрінде бөлініп шықты.

Доцетакселдің фармакокинетикасы пациенттің жасына және жынысына байланысты емес. Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі бұзылуын (қалыптың жоғарғы шегі ≥ 2,5 болатын сілтілік фосфатаза деңгейі кезінде қалыптың жоғарғы шегі ≥ 1,5 АЛТ, АСТ) көрсететін клиникалық зертханалық талдау көрсеткіштерімен науқастардың аздаған санында жалпы клиренсі орта есеппен 27%-ға төмендеді. Доцетакселдің клиренсі ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі сұйықтық іркілісінде өзгерген жоқ, іркілістің ауыр түрі бар науқастар жөнінде деректер жоқ.

Біріктіріп тағайындағанда доцетаксел доксорубициннің клиренсіне және доксорубицинолдың (доксорубициннің метаболиті) плазмалық деңгейіне ықпалын тигізбейді. Доцетакселдің, доксорубициннің және циклофосфамидтің фармакокинетикалық параметрлері оларды бір мезгілде тағайындаған кезде өзгерген жоқ.

Капецитабин доцетакселдің фармакокинетикасына (Сmах және АUС) әсер еткен жоқ және доцетаксел капецитабиннің маңызды метаболиті 5`-ДФУР (5`-DFUR) фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Цисплатинмен біріктірілген емді қолданғанда доцетакселдің клиренсі монотерапияда байқалған клиренске ұқсас болды. Доцетаксел инфузиясынан кейін көп ұзамай енгізілген цисплатиннің фармакокинетикалық бейіні цисплатинмен монотерапияда байқалған бейінге ұқсас болды.

Ауқымды ісіктері бар науқастарға доцетакселді, цисплатинді және 5-фторурацилді біріктіріп тағайындау осы дәрілік заттардың бірде-біреуінің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Преднизонның дексаметазонмен стандартты премедикациямен бірге тағайындалатын доцетакселдің фармакокинетикасына ықпалы байқалған жоқ.

Фармакодинамикасы

Зенотер тубулиннің тұрақты микротүтікшелерге бірігуіне мүмкіндік бере отырып, әсер ететін және олардың ажырауына кедергі жасайтын ісікке қарсы препарат болып табылады, ол бос тубулин санының айқын төмендеуіне әкеледі. Доцетакселдің микротүтікшелерге бірігуі протофиламенттер санын өзгертпейді.

Жасушаларда доцетаксел жасушалардың функциясы үшін өмірлік маңызды – митозда және интерфазада таптырмайтын микротүтікшелік тізбекті үзеді.

Доцетаксел ісік жасушаларының әртүрлі тізбектеріне қатысты, ал клоногенділікке тестілерде ісіктің жаңа белсенділенген жасушаларына қатысты цитоуытты. Зенотер жасушаларда ұзақ уақыт болатын жасушаішілік жоғары концентрацияларға жетеді. Бұдан өзге, доцетакселдің, дәрілік полирезистенттілік генімен реттелетін экспрессиялайтын р-глюкопротеиннің шамадан тыс дәрежесінде, жасушалардың жекелеген (бәрінің емес) тізбектеріне қатысты белсенділік танытатыны анықталды. Зенотер адамдағы өршіген трансплантацияланған ісіктерге қатысты тәуелді емес және ісікке қарсы белсенділік ауқымы кең.

Қолданылуы

- сүт безінің обыры

Зенотер препаратының доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктірілімі лимфалық түйіндері зақымданған және зақымданбаған, сүт безінің операбельді обыры бар науқастарды адъювантты емдеуге арналған.

Лимфалық түйіндері зақымдалмаған, сүт безінің операбельді обыры бар науқастарда адъювантты емдеуді тек, сүт безінің ерте білінген обырын бастапқы емдеудің халықаралық критерийлеріне сәйкес, химиотерапия қабылдай алатын науқастарға ғана жүргізу керек.

Зенотердің доксорубицинмен біріктірілімі бұрын осы жағдайға байланысты цитоуытты ем қабылдамаған, сүт безінің жергілікті таралған немесе метастаздық обыры бар науқастарды емдеуге арналған.

Зенотер монотерапия ретінде тиімді емес цитоуытты емнен кейін сүт безінің жергілікті таралған немесе метастаздық обыры бар науқастарды емдеуге арналған. Бұдан бұрынғы химиялық емдеуге антрациклин немесе алкилденген препарат қамтылуы тиіс.

Зенотердің трастузумабпен біріктірілімі бұдан бұрын метастаздарға қатысты химиялық ем қабылдамаған, НЕR-2 экспрессиясы жоғары, сүт безінің обыры бар науқастарды емдеуге арналған.

Зенотердің капецитабинмен біріктірілімі тиімді емес цитоуытты емнен кейін сүт безінің жергілікті таралған немесе метастаздық обыры бар науқастарды емдеуге арналған. Бұдан бұрынғы химиотерапияға антрациклин қосылуы тиіс.

- өкпенің ұсақжасушалы емес обыры

Зенотер бұдан бұрынғы тиімді емес химиялық емнен кейін өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы обыры бар науқастарды емдеуге арналған.

Зенотердің цисплатинмен біріктірілімі бұрын осындай жағдайға қатысты химиялық ем жүргізілмеген, өкпенің резектабельді емес жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы обыры бар науқастарды емдеуге арналған.

- қуықасты безінің обыры

Зенотердің преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілімі гормональді емге рефрактерлі, қуықасты безінің метастаздық обыры бар науқастарды емдеуге арналған.

- асқазанның аденокарциномасы

Зенотердің цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілімі метастаздарға қатысты алдын ала химиялық ем қабылдамаған, асқазанның метастаздық аденокарциномасы, соның ішінде гастро-эзофагеальді бөлімінің аденокарциномасы бар науқастарды емдеуге арналған.

- бас пен мойынның обыры

Зенотердің цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілімі бас пен мойынның жергілікті таралған қабыршақты-жасушалық карциномасы бар науқастарды индукциялық емдеуге арналған.

Қолдану тәсілі және дозалары

Зенотерді қолдану цитоуытты химиялық емдеумен мамандандырылған бөлімдермен шектелуі тиіс. Зенотер обырға қарсы химиялық емді қолдануды жете білетін дәрігердің бақылауымен ғана енгізілуі тиіс.

Ұсынылатын дозасы

Сүт безінің обырында, өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында, асқазанның обырында, бас пен мойын обырында премедикация 3 күн бойы күніне 16 мг доза (яғни 8 мг-ден күніне 2 рет) дексаметазон сияқты пероральді кортикостероидты препаратты тағайындау болып табылады, егер қарсы көрсетілімдері жоқ болса, премедикацияға Зенотерді енгізуден 1 күн бұрын кіріседі. Профилактика мақсатында гематологиялық уыттылықтың даму қаупін ең төменге жеткізу үшін гранулоцитарлы колониястимуляциялаушы факторды (Г-КСФ) қолдануға болады.

Простата обырында преднизонды немесе преднизолонды бір мезгілде қолданатын болғандықтан, премедикацияның ұсынылатын режимі Зенотер инфузиясына дейін 12 сағат, 3 сағат және 1 сағат бұрын ішілетін 8 мг дексаметазонды құрайды.

Доцетакселді әрбір 3 апта сайын бір сағаттық инфузиямен енгізеді.

Сүт безінің обыры

Зақымданған және зақымданбаған лимфалық түйіндері бар сүт безінің операбельді обырын адъювантты емдеу үшін Зенотердің ұсынылатын дозасы 75 мг/м2 құрайды, 50 мг/м2 доксорубициннен және 500 мг/м2 циклофосфамидтен кейін 1 сағаттан соң, әрбір 3 апта сайын, 6 цикл бойы (ТАЦ режимі) енгізіледі (Емдеу кезінде дозаны түзетуді қараңыз).

Сүт безінің жергілікті таралған немесе метастаздық обыры бар науқастарды емдеу үшін монотерапия ретінде Зенотердің ұсынылатын дозасы 100 мг/м2 құрайды. Алғашқы желілік емді жүргізу үшін, 75 мг/м2 Зенотерді доксорубицинмен (50 мг/м2) біріктіріп енгізеді.

Трастузумабпен біріктірілімінде Зенотердің ұсынылатын дозасы әрбір 3 апта сайын 100 мг/м2 құрайды, мұндайда трастузумаб апта сайын енгізіледі. Зенотердің алғашқы инфузиясы трастузумабтың алғашқы дозасынан кейін келесі күні тағайындалады. Зенотердің кейінгі дозаларын, егер бұдан бұрын трастузумаб дозасының жағымдылығы жақсы болса, трастузумабпен инфузия аяқталысымен енгізеді. Трастузумабтың дозаларын және енгізу тәсілін трастузумабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз.

Капецитабинмен біріктірілімінде Зенотердің әрбір 3 апта сайын ұсынылатын дозасы 75 мг/м2 құрайды, капецитабинмен біріктірілімінде 2 апта бойы, әрі қарай апталық үзіліспен, күніне екі рет 1250 мг/м2 (тамақтанудан кейін 30 минут ішінде) құрайды. Капецитабиннің дозасын дене бетінің ауданын есепке ала отырып есептеуді капецитабинді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз.

Өкпенің ұсақжасушалы емес обыры

Бұрын химиялық ем қабылдамаған және өкпенің ұсақ жасушалы емес обырына қатысты емделіп жүрген науқастар үшін ұсынылатын дозалау режимі 75 мг/м2 Зенотер болып табылады, осыдан кейін тікелей 30-60 минут ішінде 75 мг/м2 цисплатин қолданылады. Платинаға негізделген, тиімді емес, алдын ала жүргізілетін химиялық емдеуден кейін монотерапия ретінде емдеу үшін ұсынылатын доза 75 мг/м2-ге тең.

Қуықасты безінің обыры

Зенотердің ұсынылатын дозасы 75 мг/м2 құрайды. Преднизон немесе преднизолон пероральді түрде, күніне 2 рет, үздіксіз 5 мг-ден тағайындалады.

Асқазанның аденокарциномасы

Зенотердің ұсынылатын дозасы бір сағаттық инфузиямен 75 мг/м2 құрайды, әрі қарай 75 мг/м2 цисплатинмен 1-3 сағаттық инфузияға ұласады (екі инфузия да тек бірінші күні), содан кейін цисплатинмен инфузия аяқталған сәттен бастап 5 күн бойы үздіксіз 24 сағаттық инфузиямен күніне 750 мг/м2 5-фторурацил қолданылады. Емдеуді әрбір 3 апта сайын қайталайды. Цисплатинді енгізумен байланысты антиэметикалық дәрілермен премедикация және тиісті гидратация жүргізу қажет. Профилактика мақсатында гематологиялық уыттылықтың даму қаупін төмендету үшін Г-КСФ қолданған жөн (Емдеу кезінде дозаны түзетуді де қараңыз).

Бас пен мойынның обыры

Антиэметикалық препараттармен премедикация және тиісті гидратация (цисплатинді енгізгенге дейін және кейін) жүргізген жөн. Профилактикалық Г-КСФ-ті гематологиялық уыттылық қаупін азайту үшін пайдалануға болады. Зенотерді профилактика мақсатында қолданып жүрген барлық науқастар антибиотиктер қабылдайды.

- Ары қарай радиотерапияға ұласатын индукциялық химиялық емдеу:

Бас пен мойынның операбельді емес, жергілікті таралған қабыршақты-жасушалық карциномасын (БМҚЖК) индукциялық емдеу үшін Зенотердің ұсынылатын дозасы бір сағаттық инфузияда 75 мг/м2 құрайды, одан кейін алғашқы күні 1 сағат бойы 75 мг/м2 цисплатинді енгізеді, содан кейін үздіксіз инфузиямен 5 күн бойы күніне 750 мг/м2 доза 5-фторурацилді енгізеді. Бұл сызбаны әрбір 3 апта сайын 4 цикл ішінде қайталайды. Химиялық емнен кейін сәуле емін жүргізген жөн.

- Ары қарай химиорадиотерапияға ұласатын индукциялық химиотерапия:

Бас пен мойынның жергілікті таралған (техникалық тұрғыдан резектабельді емес, хирургиялық емдеу ықтималдығы және ағзаны сақтау мақсаты болмашы) қабыршақты-жасушалық карциномасы (БМҚЖК) бар науқастарды индукциялық емдеу үшін Зенотердің ұсынылатын дозасы алғашқы күні бір сағаттық көктамырішілік инфузияда 75 мг/м2 құрайды, оның ізінше 30 минуттан бастап 3 сағатқа дейін 100 мг/м2 цисплатинді енгізеді, содан кейін бірінші күннен төртінші күнді қоса үздіксіз инфузиямен күніне 1000 мг/м2 доза 5-фторурацил енгізеді. Осы сызбаны әрбір 3 апта сайын 3 цикл бойы қайталайды. Химиотерапиядан кейін ізінше химиорадиотерапиялық емдеу тағайындалуы тиіс.

Цисплатиннің және 5-фторурацилдің дозаларын өзгертуді препараттарды медициналық қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтардан қараңыз.

Емдеу кезінде дозаны түзету:

Зенотерді нейтрофилдер саны ≥ 1.500 жасуша/мм3 болған кезде қолдану керек.

Зенотермен емделу кезінде 1 аптадан астам бойы нейтрофилдер саны < 500 жасуша/мм3 болатын фебрильді нейтропения, ауыр немесе жинақталған тері реакциялары немесе ауыр шеткергі невропатия дамыған жағдайда препарат дозасы 100 мг/м2-ден 75 мг/м2-ге дейін және/немесе 75 мг/м2-ден 60 мг/м2-ге дейін төмендетілуі тиіс. Егер 60 мг/м2 дозада жоғарыда аталған реакциялар қайтпаса, емдеуді тоқтатқан жөн.

Сүт безі обырының адъювантты емі

Сүт безінің обырына қатысты Зенотермен, доксорубицинмен және циклофосфамидпен (ТАЦ) адъювантты ем қабылдаған науқастар жағдайында Г-КСФ жәрдемімен алғашқы профилактика қажеттілігін екшеген жөн. Фебрильді нейтропениясы және/немесе нейтропениялық инфекциясы бар науқастар үшін Зенотер дозасын барлық келесі циклдерде 60 мг/м2-ге дейін төмендеткен жөн.

3 немесе 4 дәрежедегі стоматит жағдайында дозаны 60 мг/м2-ге дейін төмендету керек.

Цисплатинмен біріктірілімі

Бұдан бұрынғы емдеу курсы кезінде Зенотердің бастапқы дозасы 75 мг/м2 тең болатын, цисплатинмен біріктірілген және тромбоциттер саны 25.000 жасуша/мм3-ден азды құрайтын науқастар үшін, сондай-ақ фебрильді нейтропениясы немесе ауыр гематологиялық емес уыттылығы бар науқастар үшін Зенотердің дозасын кейінгі циклдерде 65 мг/м2-ге дейін төмендеткен жөн. Цисплатиннің дозасын түзетуді препаратты медициналық қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулығынан қараңыз.

Капецитабинмен біріктірілімі

- капецитабиннің дозасын өзгертуді капецитабинді медициналық қолданыу жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз.

- капецитабинмен біріктірілген Зенотер препаратымен келесі емдеу сәтінде персистирлейтін, 2 дәрежедегі уыттылықтың алғашқы белгілерінде, емдеуді уыттылық 0-1 дәрежеге дейін төмендегенше кейінге қалдыра тұрған жөн; емдеуді бастапқы дозаның 100%-ын қолдана отырып қайта жаңғыртады.

- емдеудің кез келген сатысында 2 дәрежедегі уыттылық қайталап дамығанда немесе 3 дәрежедегі уыттылық алғаш пайда болғанда, емдеуді уыттылық 0-1 дәрежеге дейін төмендегенше кейінге қалдыра тұрған жөн, содан кейін Зенотермен емдеуді 55 мг/м2 дозаны қолдана отырып қайта жаңғыртады.

- уыттылықтың кез келген кейінгі көріністерінде немесе уыттылықтың 4 дәрежесінде Зенотерді енгізуді тоқтатқан жөн.

Трастузумабтың дозасын өзгертуді препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз.

Цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілімі

Егер Г-КСФ қолданылуына қарамастан, фебрильді нейтропения, ұзаққа созылған нейтропения немесе нейтропениямен байланысты инфекциялар орын алса, Зенотердің дозасын 75 мг/м2-ден 60 мг/м2-ге дейін төмендеткен жөн. Егер асқынған нейтропения көріністері жалғасса, Зенотердің дозасын 60-тан 45 мг/м2-ға дейін төмендету керек. 4 дәрежедегі тромбоцитопения жағдайында Зенотердің дозасын 75-тен 60 мг/м2-ге дейін төмендеткен жөн. Емдеуді Зенотердің келесі циклдерімен жалғастыру нейтрофилдер саны > 1.500 жасуша/мм3 деңгейі қалпына келгенше, ал тромбоциттер саны > 100.000 жасуша/мм3 деңгейі қалпына келгенше керек. Егер уыттылықтың бұл симптомдары сақталса, емдеуді тоқтатқан жөн.

Зенотер препаратын цисплатинмен және 5-фторурацилмен (5-ФУ) біріктіріп қабылдап жүрген науқастардағы уыттылық жағдайында ұсынылатын дозаларды өзгерту:

Уыттылығы

Дозасын түзету

3 дәрежелі диарея

Алғашқы көрініс: 5-ФУ дозасын 20%-ға төмендету керек.

Екінші көрініс: содан кейін доцетаксел дозасын 20%-ға төмендету керек.

4 дәрежелі диарея

Алғашқы көрініс: Зенотер және 5-ФУ дозасын 20%-ға төмендету керек.

Екінші көрініс: емдеуді тоқтату керек.

3 дәрежелі стоматит (мукозит)

Алғашқы көрініс: 5-ФУ дозасын 20%-ға төмендету керек.

Екінші көрініс: кейінгі циклдердің бәрінен тек 5-ФУ-ді ғана алып тастау керек.

4 дәрежелі стоматит (мукозит)

Алғашқы көрініс: кейінгі циклдердің бәрінен тек 5-ФУ-ді ғана алып тастау керек.

Екінші көрініс: Зенотер дозасын 20 %-ға төмендету керек.

Цисплатин мен 5-фторурацил дозасын түзетуді препараттарды медициналық қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтан қараңыз.

БМҚЖК және асқынған нейтропениясы (ұзаққа созылған нейтропенияны, фебрильді нейтропенияны немесе барлық кейінгі циклдердегі инфекцияны қоса) бар науқастарға профилактикалық қорғанышты (мысалы, 6-15 күндері) қамтамасыз ету үшін барлық кейінгі циклдерде Г-КСФ қолдану ұсынылады.

Айрықша популяциялар:

Бауыр функциясының бұзылуы бар науқастар

Трансаминазалар [АСТ және/немесе АЛТ] белсенділігі қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 1,5 еседен астамға немесе сілтілік фосфатаза белсенділігі ҚЖШ-ден 2,5 еседен астамға жоғарылаған науқастар үшін бірден-бір жалғыз препарат ретінде Зенотердің 100 мг/м2 дозасынан алынған фармакокинетикалық деректер негізінде Зенотердің ұсынылатын дозасы 75 мг/м2 құрайды. Сарысудағы билирубин деңгейі ҚЖШ-ден жоғары болғанда және/немесе АСТ және АЛТ деңгейлері ҚЖШ-ден 3,5 еседен астам болғанда, ҚЖШ-ден 6 есе жоғары сілтілік фосфатаза деңгейімен үйлескенде дозаны төмендету ұсынылмайды – Зенотерді қатаң көрсетілімдер жоқ болған жағдайда қолданбаған жөн.

Асқазанның аденокарциномасын емдеу үшін цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірген жағдайда, АЛТ және/немесе АСТ деңгейлері ҚЖШ-ден 1,5 есе астам болатын, ҚЖШ-ден 2,5 есе жоғары сілтілік фосфатаза деңгейімен бірге және билирубин деңгейі ҚЖШ-ден жоғары болатын науқастар үшін дозаны төмендету ұсынылмайды – Зенотерді, егер қатаң көрсетілімдері жоқ болса, қолданбаған жөн. Басқа көрсетілімдері бойынша доцетакселдің біріктірілімімен емделген, бауыр функциясы бұзылған науқастарды емдеу жөнінде деректер жоқ. Педиатриялық популяция

Зенотердің 1 айдан < 18 жасқа дейінгі балалардағы назофарингеальді карцинома кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Зенотердің педиатриялық популяцияда сүт безі обыры, өкпенің ұсақжасушалы емес обыры, простата обыры, асқазан карциномасы және бас пен мойын обыры, II және III типтерін қоспағанда дифференциациялануы аз назофарингеальді карцинома көрсетілімдері кезінде қолданылуына негіздеме жоқ.

Егде жастағы науқастар

Популяцияға жасалған фармакокинетикалық талдау деректеріне сәйкес, препаратты егде жастағы науқастарға қолдану жөнінде арнайы нұсқаулар жоқ.

Капецитабинмен біріктірген жағдайда 60 жастағы және одан үлкен науқастар үшін капецитабиннің бастапқы дозасын 75% дозаға дейін төмендету ұсынылады (капецитабинді медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз).

Қолданылуы жөніндегі айрықша сақтандырулар

Зенотер ісікке қарсы дәрі болып табылады, сондықтан басқа да уытты заттармен жағдайлардағы сияқты олармен жұмыс жасағанда және Зенотер ерітінділерін дайындау кезінде сақтық танытқан жөн. Қолғапты пайдалану ұсынылады.

Теріге Зенотер концентратын, алдын-ала араластырылған ерітіндісін немесе инфузиялық ерітіндісін тигізіп алғанда, теріні дереу сабындап, сумен мұқият жуған жөн. Зенотер концентраты, алдын-ала араластырылған ерітіндісі немесе инфузиялық ерітіндісі шырышты қабыққа түскенде, оларды дереу сумен жуып-шаю керек.

Көктамыр ішіне енгізуге дайындау

а) Алдын ала жасалатын Зенотер қоспасының ерітіндісін дайындау

Егер құтылар тоңазытқышта сақталса, Зенотер қораптарының қажетті санын бөлме температурасында (25ºС-ден төмен) 5 минутқа қалдырыңыз.

Инемен жабдықталған еккішті пайдаланып, және құтыны ақырына дейін төңкермей қисайтып, асептика ережесін сақтай отырып, Зенотер бар құтыдан еріткіштің барлық мөлшерін құйып алыңыз.

Еккіштің ішіндегісінің бәрін Зенотердің тиісті құтысына енгізіңіз.

Инесі бар еккішті алып тастаңыз және құтының ішіндегісін, оны қолмен кем дегенде 45 секунд бойы көп рет аударып-төңкеріп араластырыңыз. Сілкімеңіз.

Алдын ала араластырылған ерітіндісі бар құтыны бөлме температурасында (25ºС-ден төмен) 5 минутқа қалдырып қойыңыз, содан кейін ерітіндінің біртектілігін және мөлдірлігін тексеріңіз (5 минут өткенде көбіктің болуы – құрамында полисорбат-80 бар болуына байланысты қалыпты құбылыс).

Алдын-ала жасалған қоспа ерітіндісінде 10 мг/мл доцетаксел бар, дайындалғаннан кейін ол дереу пайдаланылуы тиіс. Алайда, алдын-ала жасалған қоспа ерітіндісінің химиялық және физикалық тұрақтылығы 2ºС және 8ºС арасындағы температурада немесе бөлме температурасында (25ºС-ден төмен) 8 сағат бойы сақталады.

б) Инфузиялық ерітіндіні дайындау

Науқас үшін қажетті дозаны алу үшін алдын ала дай ындалған ерітіндісі бар бір құтыдан көбірек қажет болуы мүмкін. Науқас үшін қажетті мг-мен берілген дозаға сәйкес, асептика ережелерін сақтағанда, инемен жабдықталған градуирленген еккіштің жәрдемімен күні бұрын дайындалған құтылардың тиісті санынан құрамында 10 мг/мл доцетаксел бар алдын ала дайындалған ерітіндінің өзіне тиісті көлемін аласыз. Мысалы, құрамында алдын ала араластырылған 14 мл доцетаксел ерітіндісінде 140 мг доза доцетаксел бар. Алдын ала араластырылған ерітіндінің қажетті көлемін ішінде не 5% глюкоза ерітіндісі, не 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің ерітіндісі бар 250 мл инфузиялық қалтаға немесе инфузиялық бөтелкеге енгізіңіз.

Егер 200 мг-ден көбірек доцетаксел қажет болса, доцетакселдің концентрациясын 0,74 мг/мл-ден асырмау үшін еріткіштің үлкен көлемін пайдаланыңыз.

Инфузиялық қалтаның немесе бөтелкенің ішіндегісін қолмен шайқай отырып араластырыңыз.

Зенотердің инфузиялық ерітіндісі 4 сағат ішінде пайдаланылуы тиіс, асептика ережесін сақтай отырып, оны бөлме температурасы (25ºС-ден төмен) және қалыпты жарық жағдайында 1 сағаттық инфузиямен енгізген жөн.

Парентеральді түрде қолдануға арналған барлық басқа препараттарға ұқсас, Зенотердің алдын-ала араластырылған ерітіндісін және инфузиялық ерітіндісін пайдаланар алдында көзбен тексеріп көру керек. Құрамында шөгіндісі бар ерітінділер жарамсыз деп саналуы тиіс.

Кез келген пайдаланылмаған препарат немесе артық материал жергілікті талаптарға сәйкес жойылуы тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Зенотер препаратының жағымсыз реакцияларының ауырлығы оны басқа химиотерапиялық дәрілерімен біріктіріп тағайындаған кезде артуы мүмкін. Төменде монотерапияда, сондай-ақ Зенотерді доксорубицинмен, цисплатинмен, трастузумабпен, капецитабинмен, преднизонмен немесе преднизолонмен (емдеумен байланысты маңызды жағымсыз реакциялар берілген), доксорубицинмен және циклофосфамидпен (емдеумен байланысты маңызды жағымсыз реакциялар), 5-фторурацилмен (емдеумен байланысты маңызды жағымсыз реакциялар) біріктіргенде байқалған барлық жағымсыз әсерлер сипатталған.

Зенотер 100 мг/м2 дозада монотерапия ретінде

Өте жиі

- нейтропения (қайтымды және жинақталмаған, жасушалардың өте аз саны, орта есеппен, 7- күні байқалады, ауыр нейтропенияның, яғни < 500 жасуша/м3, орташа ұзақтығы 7 күнді құрады), анемия, алопеция, жүректің айнуы, құсу, стоматит, диарея және астения.

- парестезиямен, дизестезиямен және ауырулармен, соның ішінде жанға бататын ауырулармен сипатталатын ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі жүйке сезімталдығының бұзылу белгілері. Нейромоториканың бұзылулары негізінен әлсіздікпен білінеді. Симптомдар 3 ай ішінде өздігінен қайтады. Симптомдардың қайтымдылығы жөніндегі деректер 100 мг/м2 Зенотермен монотерапия ретінде емдеуден кейін нейроуыттылық болатын науқастардың 35,3%-на қатысты. Ауыр шеткергі нейроуыттылық дамығанда дозаны төмендету қажет болады.

- жоғары сезімталдық реакциялары: гиперемия, қышынумен немесе онсыз жүретін бөртпе, кеудедегі қысылу сезімі, арқаның ауыруы, ентігу, жоғары температура немесе қалтырау, әдеттегідей, доцетаксел инфузиясын бастағаннан кейін бірнеше минуттан соң дамиды және әдетте ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежеде болады. Ауыр реакциялар гипотензиямен және/немесе бронхтың түйілуімен немесе жайылған бөртпемен (эритемамен) өтеді.

- әдеттегідей, білінуі жеңіл немесе орташа деп саналатын қайтымды тері реакциялары. Реакциялар, атап айтқанда жергілікті, негізінен, аяқта және қолда (алақан-табан эритродизестезиясы синдромының ауыр түрі), сондай-ақ білекте, бетте және кеудеде көбіне қышынумен қатар жүретін бөртпемен сипатталады. Әдетте бөртпелер доцетакселмен инфузиядан кейін 1 апта ішінде пайда болады.

- инфузия енгізілген жерде реакциялар, әдетте, жеңіл түрде болады және терінің гиперпигментациясы, қабынуы, қызаруы немесе құрғауы, флебит немесе көктамырлардың қанталаулары және ісінуі болып табылады.

- сұйықтық іркілісі шеткергі ісінулер түрінде және сирек плевральді жалқық, перикардиальді жалқық, асцит және дене салмағының артуы түрінде.

Шеткергі ісінулер, әдетте, аяқтардан басталады, дене салмағының 3 және одан астам кг артуымен жайылған түрге айналуы мүмкін. Сұйықтық іркілісінің жиілігі және ауырлық дәрежесі жинақталу сипатында болады. Емдеуді тоқтатқан кездегі орташа жинақталу дозасы 1000 мг/м2-ден асып кетті, ал сұйықтық іркілісі қайтымдылығының орташа уақыты 16,4 аптаны (0-ден 42 аптаға дейін) құрады. Сұйықтықтың ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі іркілісі премедикациясы бар науқастарда (орташа жинақталу дозасы: 818,9 мг/м2) премедикациясыз (орташа жинақталу дозасы: 489,7 мг/м2) науқастамен салыстырғанда кеш басталды; алайда, кейбір науқастарда ол емнің ерте курстарында байқалды.

- инфекциялар (соның ішінде сепсис және пневмония, өліммен аяқталуы 1,7 %)

- нейтропения, соның ішінде фебрильді, анемия

- жоғары сезімталдық

- анорексия

- шеткергі сенсорлық және шеткергі моторлық невропатия, дисгевзия

- ентігу

- стоматит, диарея, жүрек айнуы, құсу

- алопеция, тері реакциялары, тырнақтардың бұзылуы

- миалгия

- сұйықтықтың іркілуі, астения, ауыру

Жиі

- нейтропениямен байланысты инфекциялар

- тромбоцитопения

- аритмия

- гипотензия, гипертензия, геморрагия

- іштің қатуы, іштің ауыруы, асқазан-ішектен қан кету (соның ішінде ауыр түрі)

- артралгия

- инфузияны енгізген жердегі реакциялар, кеудедегі жүректік емес ауыруылар

- қандағы билирубин жоғарылығы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, АСТ және АЛТ жоғарылауы

Кейде

- жүрек жеткіліксіздігі

- эзофагит

Сирек

- десквамацияға ұласатын, сирек жағдайларда Зенотермен емдеуді доғаруды немесе тоқтатуды керек ететін бөртпелер

- тырнақтардың гипопигментациямен немесе гиперпигментациямен және кейде ауырумен және онихолизиспен сипатталатын ауыр өзгерістері.

- тромбоцитопениямен қатар жүретін қан кету көріністері

Өте сирек

- қайтымсыз алопеция

Тері реакцияларының 73%-ы Зенотер 75 мг/м2 дозадағы монотерапия ретінде 21 күн пайдалану ішінде жазылады.

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- шеткергі сенсорлық невропатия

- жүрек айнуы, стоматит, құсу, диарея

- алопеция, тері реакциялары

- астения, сұйықтықтың іркілуі, ауыру

Жиі

- фебрильді нейтропения

- жоғары сезімталдық (ауыр емес)

- шеткергі моторлық невропатия

- аритмия (ауыр емес)

- гипотензия

- іштің қатуы

- тырнақтардың бұзылуы (ауыр: 0,8%)

- миалгия

- қандағы билирубиннің жоғарылауы

Доксорубицинмен біріктірілген 75 мг/м2 Зенотер

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения, соның ішінде фебрильді, анемия, тромбоцитопения

- шеткергі сенсорлық невропатия

- жүрек айнуы, стоматит, диарея, құсу, іштің қатуы

- алопеция

- астения, сұйықтықтың іркілуі, ауыру, тырнақтардың бұзылуы, тері реакцялары

Жиі

- жоғары сезімталдық

- анорексия

- шеткергі моторлық невропатия

- жүрек жеткіліксіздігі, аритмия (ауыр емес)

- миалгия

- инфузияны енгізген жердегі реакциялар

- билирубин жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза жоғарылауы

Кейде

- гипотензия

- АСТ және АЛТ жоғарылауы

Цисплатинмен біріктірілген 75 мг/м2 Зенотер

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- жоғары сезімталдық

- анорексия

- шеткергі сенсорлық және шеткергі моторлық невропатия

- жүрек айнуы, құсу, диарея, стоматит

- алопеция, тырнақтардың бұзылуы, тері реакциялары

- миалгия

- астения, сұйықтықтың іркілуі, қызба

Жиі

- фебрильді нейтропения

- аритмия

- гипотензия

- іштің қатуы

- енгізген жердегі реакциялар, ауыру

- қандағы билирубиннің жоғарылауы, АЛТ жоғарылауы

Кейде

- жүрек жеткіліксіздігі

- АСТ мен қандағы сілтілік фосфатаза жоғарылауы

Трастузумабпен біріктірілген 100 мг/м2 Зенотер

Өте жиі

- нейтропения, фебрильді нейтропения (соның ішінде, антибиотиктер аясындағы қызбамен жүретін нейтропения) немесе нейтропениялық сепсис

- анорексия

- ұйқысыздық

- парестезия, бас ауыруы, дисгевзия, гиперестезия

- көзден жас парлаудың күшеюі; конъюнктивит

- лимфалық ісіну

- эпистаксис, фаринголарингеальді ауыру, назофарингит, ентігу, жөтел,

ринорея

- жүрек айнуы, диарея, құсу, іштің қатуы, стоматит, диспепсия, іштің ауыруы

- алопеция, эритема, бөртпе, тырнақтардың бұзылуы

- миалгия, артралгия, аяқ-қолдардың ауыруы, сүйектердің ауыруы, арқаның ауыруы

- астения, шеткергі ісіну, пирексия, шаршау, шырышты қабықтардың қабынуы, ауыру, тұмау тәрізді жағдай, кеуде қуысының ауыруы, қалтырау

- дене салмағының артуы

Жиі

- жүрек жеткіліксіздігі

- летаргия

Капецитабинмен біріктірілген 75 мг/м2 Зенотер

Өте жиі

- нейтропения, анемия

- анорексия, тәбеттің нашарлауы

- дисгевзия, парестезия

- көзден жас парлаудың күшеюі

- фаринголарингеальді ауыру

- стоматит, диарея, жүрек айнуы, құсу, іштің қатуы, іштің ауыруы, диспепсия

- алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, алопеция, тырнақтардың бұзылуы

- миалгия, артралгия

- астения, пирексия, шаршау немесе әлсіздік, шеткергі ісінулер

Жиі

- ауыз қуысының кандидозы

- тромбоцитопения

- дегидратация

- бас айналуы, бас ауыруы, шеткергі невропатия

- ентігу, жөтел, эпистаксис

- іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, ауыздың құрғауы

- дерматит, эритематоздық бөртпе, тырнақтардың түссізденуі, онихолизис

- аяқ-қолдардың ауыруы, арқаның ауыруы

- летаргия, ауыру

- дене салмағының төмендеуі, қандағы билирубиннің жоғарылауы

Преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілген 75 мг/м2 Зенотер

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения

- анемия

- анорексия

- шеткергі сенсорлық невропатия, дисгевзия

- жүрек айнуы, диарея, стоматит/фарингит, құсу

- алопеция, тырнақтардың бұзылуы (ауыр емес)

- шаршау, сұйықтықтың іркілуі (ауыр: 0,6%)

Жиі

- тромбоцитопения, фебрильді нейтропения

- жоғары сезімталдық

- шеткергі моторлық невропатия

- көзден жас парлауының күшеюі

- сол жақ қарыншаның функционалдық қабілетінің төмендеуі

- эпистаксис, ентігу, жөтел

- экфолиативтік бөртпе

- артралгия, миалгия

Лимфа түйіндері зақымдануымен және зақымдануынсыз сүт безі обыры бар науқастарда доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктірілген 75 мг/м2 Зенотермен адъювантты ем

Өте жиі

- инфекциялар, нейтропениялық инфекция

- анемия, нейтропения соның ішінде фебрильді, тромбоцитопения

- анорексия

- дисгевзия, шеткергі сенсорлық невропатия

- конъюнктивит

- ысынулар

- жүрек айнуы, стоматит, құсу, диарея, іштің қатуы

- алопеция, тері бұзылулары, тырнақтардың бұзылуы

- миалгия, артралгия

- аменорея

- астения, пирексия, шеткергі ісінулер

Жиі

- жоғары сезімталдық

- шеткергі моторлық невропатия

- көзден жас парлауының күшеюі

- аритмия

- гипотензия, флебит

- жөтел

- іштің ауыруы

- дене салмағының жоғарылауы немесе төмендеуі

Кейде

- синкопе, нейроуыттылық, ұйқышылдық

- лимфалық ісіну

Сирек

- іркілісті жүрек жеткіліксіздігі

Асқазанның аденокарциномасында цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілген 75 мг/м2 Зенотер

Өте жиі

- инфекциялар, соның ішінде нейтропениялық

- анемия, нейтропения, соның ішінде фебрильді, тромбоцитопения

- жоғары сезімталдық

- анорексия

- шеткергі сенсорлық невропатия

- диарея, жүрек айнуы, стоматит, құсу

- алопеция

- летаргия, қызба, сұйықтықтың іркілуі (ауыр/өмірге қауіп төндіретін)

Жиі

- бас айналуы, шеткергі моторлық невропатия

- көзден жас парлауының күшеюі

- естудің нашарлауы

- аритмия

- іштің қатуы, асқазан-ішек аурулары, эзофагит/дисфагия/одинофагия

- қышынумен жүретін бөртпе, тырнақтардың бұзылуы, терінің түлеуі

Бас пен мойынның обырында цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілген 75 мг/м2 Зенотер

Ары қарай радиотерапияға ұласатын индукциялық химиотерапия

Өте жиі

- инфекциялар, соның ішінде нейтропениялық

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дизгевзия/паросмия, шеткергі сенсорлық невропатия

- жүрек айнуы, стоматит, диарея, құсу

- алопеция

- летаргия, гипертермия, сұйықтықтың іркілуі, ісінулер

Жиі

- обыр ауырулары

- фебрильді нейтропения

- жоғары сезімталдық (ауыр емес)

- бас айналуы

- көзден жас парлауының күшеюі, конъюнктивит

- естудің нашарлауы

- миокард ишемиясы

- көктамыр өзгерістері

- іштің қатуы, эзофагит/дисфагия/одинофагия, іштің ауыруы, диспепсия, асқазан-ішектен қан кету

- қышынумен жүретін бөртпе, терінің құрғауы, терінің түлеуі

- миалгия

- дене салмағының артуы

Кейде

- аритмия

Ары қарай химиорадиотерапияға ұласатын индукциялық химиотерапия

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения, соның ішінде фебрильді, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дизгезия/паросмия, шеткергі сенсорлық невропатия

- естудің нашарлауы

- жүрек айнуы, стоматит, құсу, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, іштің қатуы

- алопеция, қышынумен жүретін бөртпе

- летаргия, пирексия, сұйықтықтың іркілуі, ісінулер, дене салмағыныцң төмендеуі

Жиі

- нейтропениялық инфекция

- обыр ауырулары

- бас айналуы, шеткергі моторлық невропатия

- көзден жас парлауының күшеюі

- аритмия

- диспепсия, асқазан-ішек аурулары, асқазан-ішектен қан кету

- терінің құрғауы, терінің түлеуі

- миалгия

Кейде

- жоғары сезімталдық

- конъюнктивит

- миокард ишемиясы

- көктамыр өзгерістері

- дене салмағының артуы

Маркетингтен кейінгі кезеңдегі тәжірибе

- сүйек кемігінің бәсеңдеуі және басқа жағымсыз гематологиялық реакциялар

- диссеминацияланған тамырішілік коагуляция (ДТК), көбінесе сепсиспен немесе полиоргандық жеткіліксіздікпен байланысты

- анафилактикалық шок, кейде өліммен аяқталған

Сирек

- оны басқа химиотерапиялық дәрілермен және/немесе сәулемен емдеумен біріктіріп қолданған кездегі доцетакселмен байланысты жедел миелоидты лейкемия және миелодисплазиялық синдром

- доцетакселді қолданумен байланысты конвульсиялар немесе уақытша естен тану. Кейде бұл реакциялар дәрілік препараттың инфузиясы кезінде дамып отырған

- отоуыттылық, естудің нашарлауы және/немесе естімей қалу

- миокард инфарктісі

- көктамыр тромбоэмболиясы

- жедел респираторлық дистресс, интерстициальді пневмония және өкпе фиброзы синдромы

- уақытша сәулемен ем қабылдаған науқастардағы радиациялық пневмонит,

- гастроинтестинальді өзгерістердің, тесілудің, ишемиялық колит, колит және нейтропениялық энтероколит нәтижесіндегі сусыздану

- ішектердің бұралып қалуы және ішек бітелісі

- сәулеге ретроспективтік реакция

- жедел олигурия немесе гипотензия көріністерімен қатар жүрмейтін сұйықтықтың іркілуі

- сусыздану және өкпенің ісінуі

Өте сирек

- дәрілік препараттың инфузиясы кезінде пайда болуға тән және жоғары сезімталдық реакцияларымен бірге туындайтын көрудің уақытша бұзылуы (жарық шағылысуы, жарық дақтары, скотома). Олар инфузия аяқтала келе қайтымды сипатта болады.

- қатты жас ағу, соның ішінде көз жасының шамадан тыс ағуына алып келетін көз жасы жолының обструкциясы нәтижесіндегі конъюнктивитпен бірге

- ең алдымен бұрыннан бар бауыр ауруы бар науқастардағы, кейде өліммен аяқталатын гепатит

- терінің қызыл жегісі және көпформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз сияқты буллёздік бөртпелер. Кей жағдайларда бұл әсерлерінің дамуында басқа, қатарлас факторлар да рөл атқаруы мүмкін.

- доцетакселді қолданумен байланысты склеродерматәрізді өзгерістер, оған әдетте шеткергі лимфалық ісіну ізашар болады

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың әсер етуші затына немесе қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

- нейтрофилдердің бастапқы деңгейі < 1.500 жасуша/мм3

- деректердің жоқ болуына байланысты бауыр функциясының ауыр бұзылуы

- біріктіріп тағайындалған жағдайда басқа дәрілік препараттардың қарсы көрсетілімдерін ескерген жөн

- жүктілік және лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Іn vitro сынақтар Зенотер метаболизмі бір мезгілде қабылданатын P450-3A цитохромын индукциялайтын, тежейтін немесе циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин және тролеандомицин сияқты P450-3A цитохромы арқылы метаболизденетін (сондықтан бұл энзимді компететивті жолмен бәсеңдетуге қабілетті) қосылыстардың әсерімен өзгеруі мүмкін. Осының салдарынан бұл препараттармен бір мезгілде емделгенде сақтық танытқан жөн, өйткені олардың арасында елеулі өзара әрекеттесулер болуы мүмкін.

Доцетаксел ақуыздармен жақсы байланысады (>95%). Доцетакселдің бір мезгілде тағайындалатын in vivo дәрілік заттармен өзара әрекеттесулеріне ресми зерттеулердің жоқ екендігіне қарамастан, ақуыздармен мықты байланыс түзетін эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол және натрий вальпроаты сияқты препараттармен in vitro өзара әрекеттесулері Зенотердің ақуыздармен байланысына ықпалын тигізген жоқ. Бұдан басқа, дексаметазон доцетакселдің ақуыздармен байланысына да ықпалын тигізбейді. Зенотер дигитоксиннің байланысуына ықпал етпейді.

Зенотер, доксорубицин және циклофосфамид фармакокинетикасы оларды бір мезгілде тағайындағанда өзгермейді. Бақыланбайтын жалғыз ғана зерттеуден алынған шектеулі деректер Зенотер мен карбоплатин арасында өзара әрекеттесудің болатынын көрсетеді. Зенотермен біріктіріп тағайындағанда карбоплатин клиренсі карбоплатинмен монотерапияда бұрын тіркелген клиренстен 50%-ға жоғары болды.

Зенотер фармакокинетикасы преднизонның қатысуымен қуық асты бездерінің метастаздық обыры бар науқастарда зерттелді. Доцетаксел СУР3А4 арқылы метаболизденеді; преднизон, белгілі болғандай, СУР3А4-ті индукциялайды. Зенотер фармакокинетикасына преднизонның статистикалық тұрғыдан маңызды әсерлері байқалған жоқ.

Зенотерді СУР3А4 күшті тежегіштерін (яғни ритонавирге ұқсас протеаза тежегіштерін, зеңге қарсы кетоконазолға немесе итраконазолға ұқсас азольді дәрілерді) бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарға абайлап енгізген жөн. Кетоконазол мен доцетаксел қабылдаған науқастардың қатысуымен дәрілік өзара әрекеттесулерге жүргізілген зерттеулер доцетаксел клиренсін едәуір, жартысына төмендеткенін көрсетті, өйткені доцетакселдің метаболизміне СУР3А4, шамасы, метаболизмнің негізгі (жалғыз) жолы ретінде қатысуы мүмкін. Тіпті төмен дозада да доцетакселдің толеранттылығы төмендеуі мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Сүт безінің обыры және өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры жағдайында пероральді кортикостероидты гормонды, мысалы, дексаметазонды күніне 16 мг-ден (яғни күніне екі рет 8 мг-ден) 3 күн бойы, доцетакселді қолданудан 1 күн бұрын бастай отырып (егер қарсы көрсетілімдері жоқ болса) қолданылатын премедикация организмде сұйықтық іркілісінің дәрежесін және даму жиілігін, сондай-ақ жоғары сезімталдық реакциясының айқындылығын төмендете алады. Простата обыры жағдайында премедикация 8 мг дозада пероральді дексаметазонды доцетаксел инфузиясынан 12 сағат, 3 сағат және 1 сағат бұрын қабылдаудан тұрады.

Гематология

Нейтропения доцетакселдің ең жиі жағымсыз реакциясы болып табылады. Нейтрофилдер саны ең төмен деңгейге орта есеппен 7 күні жетеді, бірақ бұл мерзімі алдын ала қарқынды түрде емделген науқастарда қысқа болуы мүмкін. Қанның толық көрінісін жиі бақылауды доцетаксел қабылдап жүрген барлық науқастарға жүргізген жөн. Зенотермен емдеуді нейтрофилдер саны ≥ 1.500 жасуша/мм3 деңгейіне дейін қалпына келген кезде қайта жаңғыртқан жөн.

Ауыр нейтропения (7 күн ішінде және одан ұзағырақ < 500 жасуша/мм3) жағдайында Зенотер препаратымен емдеу курсы кезінде, кейінгі емдеу курстарында дозаны төмендету, немесе тиісті симптоматикалық емді қолдану ұсынылады.

Зенотерді цисплатинмен және 5-фторурацилмен (ТЦФ) біріктіріп емделген науқастарда, фебрильді нейтропения және нейтропениялық инфекцияар, егер науқастар профилактика мақсатында Г-КСФ қабылдағанда, сирек дамыды. ТЦФ қабылдап жүрген науқастарға асқынған нейтропенияның (фебрильді нейтропения, ұзаққа созылған нейтропения немесе нейтропениялық инфекция) даму қаупін төмендету үшін Г-КСФ профилактикасын жүргізген жөн. ТЦФ емделіп жүрген науқастарға қатаң мониторинг жүргізу керек.

Доцетакселді доксорубицинмен және циклофосфамидпен (ТАЦ) біріктіріп емделген науқастарда фебрильді нейтропения және нейтропениялық инфекциялар, науқасқа Г-КСФ жәрдемімен бастапқы профилактика жүргізген кезде сирек кездесті. Г-КСФ жәрдемімен бастапқы профилактиканың қажеттілігі жөніндегі мәселені асқынған нейтропениялар (фебрильді нейтропения, әсері ұзаққа созылатын нейтропения немесе нейтропениялық инфекция) қаупін төмендету үшін сүт безінің обырына қатысты ТАЦ адъювантты емін қабылдап жүрген науқастар жағдайында қарастырған жөн. ТАЦ қабылдап жүрген науқастарға мұқият бақылау жүргізген жөн.

Жоғары сезімталдық реакциялары

Науқастар, әсіресе бірінші және екінші инфузия кезінде жоғары сезімталдық реакцияларын анықтау үшін қатаң бақылануы тиіс. Жоғары сезімталдық реакциялары доцетакселмен инфузияның алғашқы минуттарында пайда болуы мүмкін, сондықтан гипотензия мен бронхтың түйілуін емдеу үшін қажетті барлық дәрілер дайын тұруы тиіс. Жоғары сезімталдық реакциялары дамыған жағдайда гиперемия немесе жергілікті тері реакциялары сияқты әлсіз білінетін симптомдар емдеуді тоқтатуды қажет етпейді, ал ауыр реакциялар ретінде, мысалы, ауыр гипотензия, бронхтың түйілуі немесе жайылған бөртпе (эритема) доцетакселді енгізуді дереу тоқтатуды және тиісті ем жүргізуді қажет етеді. Жоғары сезімталдықтың ауыр реакциясы орын алған науқастарда Зенотермен қайтадан емдеуге болмайды.

Тері реакциялары

Аяқ-қолдарға (қол алақаны және табан өкшесі) орныққан, әрі қарай десквамацияға ұласқан және ісінген тері эритемасы байқалды. Доцетакселді қолдануды үзетін немесе тоқтататын, әрі қарай десквамацияға ұласатын бөртпе сияқты ауыр симптомдар тіркелді.

Сұйықтық іркілісі

Сұйықтық іркілісінің ауыр түрі, мысалы, плевралық жалқығы, перикардиальді жалқығы және асциті бар науқастарға қатаң бақылау жүргізген жөн.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Доцетакселдің 100 мг/м2 дозасын монотерапия ретінде қабылдап жүрген және қандағы трансаминазалар [АЛТ және/немесе АСТ] деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 1,5 есе астам, сілтілік фосфатаза деңгейімен үйлестіргенде қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 2,5 еседен астам болған науқастарда өліммен аяқталуы мүмкін сепсисті және гастроинтестинальді қан кетулерді, фебрильді нейтропенияны, инфекцияларды, тромбоцитопенияны, стоматитті және астенияны қоса, уыттылық нәтижесінде өлім сияқты ауыр жағымсыз реакциялардың даму қаупі жоғары. Сондықтан бауыр функциясының көрсеткіштері (БФК) жоғарылаған науқастар үшін доцетакселдің ұсынылатын дозасы 75 мг/м2 құрайды. БФК-ні бастапқы сатыда және әрбір кезекті цикл алдында өлшеген жөн.

Қандағы билирубин деңгейі қалыптан жоғары болғанда және/немесе, сілтілік фосфатаза деңгейі ҚЖШ-ден 6 есе жоғары болуымен қатар, АЛТ мен АСТ ҚЖШ-ден 3,5 есе жоғары болғанда дозаны түзету ұсынылмайды – егер қатаң көрсетілімдері болмаса, доцетакселді қолдануға болмайды.

Асқазанның аденокарциномасын емдеу үшін цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктіріп: негізгі клиникалық зерттеулерден АЛТ және/немесе АСТ ҚЖШ-ден 1,5 есе жоғары және сілтілік фосфатаза ҚЖШ-ден 2,5 есе жоғарылауы қатар жүретін және билирубин деңгейі қалыптан жоғары болатын науқастар шығарылды. Мұндай науқастар үшін дозаны түзету ұсынылмады – қатаң көрсетілімдері жоқ болғанда доцетакселді тағайындамайды. Басқа көрсетілімдері бойынша Зенотер біріктірілімімен емделген, бауыр функциясы төмендеген науқастар жөнінде деректер жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар науқастарды Зенотермен емдеу жөнінде деректер жоқ.

Жүйке жүйесі

Ауыр шеткергі нейроуыттылық дамыған кезде дозаны төмендету қажет.

Жүрек уыттылығы

Жүрек жеткіліксіздігі Зенотерді трастузумабпен біріктіріп қабылдап жүрген науқастарда, әсіресе, құрамында антрациклин (доксорубицин немесе эпирубицин) бар химиялық емдеуден кейін байқалды. Жеткіліксіздік орташа немесе ауыр дәрежеде болуы және өліммен аяқталуға әкеп соғуы мүмкін.

Зенотерді трастузумабпен біріктіріп емдеу жоспарланғанда жүрек функциясының бастапқы жағдайын бағалаған жөн. Әрі қарай, емделу кезінде жүрек дисфункциясының дамуы мүмкін болатын науқастарды анықтау мақсатында жүрек функциясын (мысалы, әрбір 3 ай сайын) бақылау қажет. Нақтысын трастузумабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтан қараңыз.

Басқалар

Еркектер де және әйелдер де емделу кезінде контрацепцияны қолдануы тиіс, ал еркектер үшін ол емдеуді тоқтатқаннан кейін тағы да, ең кемінде, 6 ай бойы қажет.

Сүт безінің адъювантты емі жағдайында қосымша сақтандырулар

Асқынған нейтропения

Асқынған нейтропения жағдайында (ұзаққа созылған нейтропения, фебрильді нейтропения немесе инфекция) жағдайында Г-КСФ қолдану және доцетаксел дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Асқазан-ішек жолы тарапынан реакциялар

Басқан кезде іштің тез басталатын ауыруы және сезімталдық, жоғары температура, нейтропениямен немесе онсыз іш өту сияқты симптомдар асқазан-ішектік уыттанудың ерте көріністері болуы мүмкін, оларды тексеру және кідіртпей емдеу керек.

Жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі

Емдеу кезінде және одан кейін әрі қарайғы кезеңде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі симптомдарын анықтау мақсатында бақылау жүргізген жөн.

Лейкемия

Зенотер, доксорубицин және циклофосфамид (ТДЦ) қабылдаған науқастарда баяу миелодисплазияның немесе миелоидты лейкемияның даму қаупінің салдарынан гематологиялық көрсеткіштеріне бақылау жүргізу қажет болады.

4 және одан көп зақымданған лимфа түйіндері бар науқастар

Аралық талдау барысында 4 және одан көп зақымданған лимфа түйіндері бар науқастарда ТДЦ сызбасының пайдасы мен қаупінің арақатынасы дәл анықталған жоқ.

Егде жастағы науқастар

70 жастан асқан науқастарда Зенотерді доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктіріп қолдану жөнінде деректер шектеулі.

ТЦФ қолданғанда егде жастағы науқастарды қатаң бақылауды қамтамасыз еткен жөн.

Жүктілік және лактация кезеңі

Зенотер препаратын жүкті әйелдерге қолдану жөнінде ақпараттар жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулер барысында оның эмбриоуытты және фетоуытты әсер беретіні, сондай-ақ фертильділікті төмендететіні айғақталды. Егер жүкті әйелдерге енгізілсе, басқа да цитоуытты дәрілік препараттар сияқты, доцетаксел де ұрыққа зиянын тигізуі мүмкін. Сондықтан Зенотерді анық көрсетілімдері болмаса, жүктілік кезінде қолдануға болмайды.

Бала туатын жастағы әйелдер/контрацепция

Зенотер қабылдап жүрген, бала туатын жастағы әйелдерге жүктілікке жол бермеуге, ал жүкті болып қалған жағдайда емдеуші дәрігерді бұдан дереу хабардар етуге кеңес берген жөн.

Емдеу кезінде контрацепцияның тиімді тәсілін пайдалану керек.

Клиникалық емес зерттеулерде доцетаксел геноуыттық әсерлер береді және еркектерде фертильділікті төмендетуі мүмкін. Демек, Зенотермен емделіп жүрген еркектерге емделу кезінде және одан кейінгі 6 ай ішінде ұрықтандыруды тоқтата тұру және емделуге дейін спермасын консервациялау жөнінде кеңес алу ұсынылады.

Лактация

Доцетаксел липофильді зат болып табылады, бірақ оның емшек сүтімен бірге бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз. Демек, емшек еметін балаларда жағымсыз реакциялардың дамуы мүмкін болғандықтан, Зенотермен емделудің бүкіл кезеңінде бала емізуді тоқтатқан жөн.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Автомобильді және жұмыс механизмдерін басқару қабілетіне ықпал етуіне зерттеулер жүргізілген жоқ.

Артық дозалануы

Симптомдары: Артық дозалануы жөніндегі хабарламалар көп болған жоқ. Артық дозаланған кезде жағымсыз реакциялары күшеюі мүмкін. Артық дозалануының бастапқы ықтимал асқынуы сүйек кемігін бәсеңдетуіне, шеткергі нейроуыттылығына және мукозитке негізделеді.

Емі: Зенотердің артық дозалануы кезіндегі у қайтарғысы жоқ. Артық дозаланған жағдайда науқас арнайы бөлімде қадағаланады және организмнің өмірлік маңызы бар функцияларына мұқият мониторинг жүргізіледі. Артық дозаланғаны анықталғаннан кейін, барынша ертерек Г-КСФ тағайындау керек. Қажет болса басқа симптоматикалық шаралар қолданылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

0.5 және 2 мл препараттан сыйымдылығы сәйкесінше 8 және 15 мл, сұр түсті бромбутил тығындармен тығындалған және flip-off типті полипропилен қалпақшалары бар алюминий қақпақтармен қаусырылған I типті түссіз шыны құтыларға құйылады.

1.5 және 6 мл еріткіш сыйымдылығы сәйкесінше 8 және 15 мл, сұр түсті бромбутил тығындармен тығындалған және flip-off типті полипропилен қалпақшалары бар алюминий қақпақтармен қаусырылған I типті түссіз шыны құтыларға құйылады.

Жылумен өңделген тұғырдағы препараты бар 1 құтыдан және еріткіші бар 1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде, 25 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Қалпына келтірілген ерітіндіні - 8 сағат бойы 2 С-ден 8 С-ге дейінгі температурада (тоңазытқышта) немесе жарықтан қорғалған жерде, бөлме температурасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.

11th Ion Mihalache blvd., Sector 1,

Zip Code 011171,

Bucharest –Romania

Тіркеу куәлігінің иесі

Ranbaxy Laboratories Limited, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Ранбакси Лабораториз Лимитед» компаниясының ҚР өкілдігі

Алматы қ., Манас к-сі 32А, СӘТ БО, 602 кеңсе

тел./факс: +7(727) 237-84-49, 237-84-50

тел.: 8-800-080-5202

эл. поштасы: Almaty.kz@ranbaxy.com

Прикрепленные файлы

304384421477976361_ru.doc 157 кб
205704301477977567_kz.doc 199.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники