Затиниб 50

МНН: Дазатиниб
Производитель: Компания "НОБЕЛ АЛМАТИНСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА"
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Dasatinib
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№022365
Период регистрации: 05.09.2016 - 05.09.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 14 201.6 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

ЗАТИНИБ 50

ЗАТИНИБ 70

Халықаралық патенттелмеген атауы

Дазатиниб

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 50 мг және 70 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында:

белсенді затсусыз дазатиниб – 50.00 мг немесе 70.00 мг

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза РН 101, натрий кроскармеллозасы (AC-DI-SOL), гидроксипропилцеллюлоза L, магний стеараты

үлбірлі қабық Opadry White Y-1-7000: гидроксипропилметил-целлюлоза (гипромеллоза), титанның қостотығы (Е 171), полиэтиленгликоль 400 (макрогол 400)

Сипаттамасы

Ақ немесе крем түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес сопақша пішінді таблеткалар (ЗАТИНИБ 50).

Ақ немесе крем түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес дөңгелек пішінді таблеткалар (ЗАТИНИБ 70).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы дәрі. Протеинтирозинкиназа тежегіші. Дазатиниб.

АТХ коды  L01XE06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі Дазатиниб пероральді түрде енгізген кезде тез сіңеді, дазатинибтің ең жоғары концентрациясы (Cmax) оны ішке қабылдағаннан кейін (Tmax) 0.5 - 6 сағаттан соң байқалды. “Концентрация-уақыт” қисығы астындағы аудан (AUC) және элиминациясы тәулігіне 15 мг-ден 240 мг-ге дейінгі дозалар диапазонында дозаға пропорционалды болады. Дазатинибтің жартылай шығарылу кезеңі 3 - 5 сағатты құрайды. 100 мг дазатиниті құрамында май мөлшері жоғары болатын тамақтан кейін 30 минуттан соң қабылдағанда AUC мәнінің 14%-ға артқаны байқалады. Тамақ ішу сіңуіне айтарлықтай ықпалын тигізбейді.

Таралуы Дазатинибтің шамамен алынған таралу көлемі – 2505 л, бұл оның қантамырдан тыс кеңістікте едәуір таралғанын айғақтайды. In vitro дазатиниб және оның белсенді метаболиті, 100-500 нг/мл диапазондағы концентрациясына қарамай-ақ, адамның қан плазмасымен, сәйкесінше, 96%-ға және 93%-ға байланысады.

Метаболизмі Дазатиниб адам организмінде негізінен P450 цитохромының CYP 3A4 ферментінің жәрдемімен белсенді түрде метаболизденеді. CYP3A4 белсенді метаболит түзуге қатысатын негізгі фермент болып табылады. Құрамында флавин бар монооксигеназа 3 және уридиндифосфатглюкуронозил-трансфераза да дазатиниб метаболиттерінің түзілуіне қатысады. Адамның бауыр микросомаларында дазатиниб CYP3A4-ке қатысты, уақытқа тәуелді емес, тежегіш әсер көрсетті. Дазатинибтің белсенді метаболитінің AUС мәні дазатинибтің AUC мәнінің шамамен 5%-ын құрайды. Белсенді метаболит дазатинибтің фармакологиялық әсерінде үлкен рөл атқармауы мүмкін. Дазатинибтің басқа да белсенді емес тотыққан метаболиттері сипатталған.

Шығарылуы Препарат көбіне нәжіспен бірге, негізінен, метаболиттер түрінде шығарылады. 14С-дазатинибті ішке бір реттік қабылдаудан кейін радиоактивтіліктің шамамен 4%-ы және 85%-ы 10 күн ішінде, сәйкесінше, несеппен және нәжіспен бірге шығарылады. Өзгермеген дазатиниб несеппен және нәжіспен бірге шығарылатын дозаның, сәйкесінше, 0,1%-ын және 19%-ын құрайды, ал дозаның қалған бөлігі метаболиттер түрінде болады.

Препаратты 50 мг дозада бір реттік қабылдаудан кейін бауыр функциясының бұзылуы орташа болатын 8 пациентте және препаратты 20 мг дозада бір реттік қабылдаудан кейін бауыр функциясының бұзылуы ауыр 5 пациентте дазатинибтің фармакокинетикасы, препаратты 70 мг дозада қабылдағаннан кейін дені сау еріктілердегі фармакокинетикамен салыстырылып, зерттелді. Бауыр орташа зақымданған кезде дазатинибтің Cmax және AUC мәндері, дені сау еріктілердегі Cmax және AUC мәндерімен салыстырғанда, сәйкесінше, 47%-ға және 8%-ға төмен болды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде дазатиниб үшін Cmax және AUC мәндерінің төмендеуі, сәйкесінше, 43%-ға және 28%-ға жетті.

Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде дазатинибтің фармакокинетикасы өзгермейді.

Фармакодинамикасы

Дазатиниб наномолярлы концентрацияларда келесі тирозинкиназалардың белсенділігін тежейді: BCR-ABL, SRC тұқымдасы (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT қоса, таңдап алынған басқа онкогендік киназалар қатарымен, эфринді (EPH) рецепторлардың және PDGFβ-рецепторлардың киназасымен бірге. Дазатиниб BCR-ABL ферментінің белсенді және белсенді емес түрлерімен байланысады және субнаномолярлы концентрацияларда (0,6–0,8 нмоль/мл) оны тежейді.

In vitro дазатиниб лейкоздық жасушалық желілерде иматинибке сезімтал да, сонымен қатар резистентті де белсенділік танытты (белсенді). Дазатиниб BCR-ABL гиперэкспрессиясы бар созылмалы миелолейкоздың және жедел лимфобластты лейкоздың жасушалық желісінің өсуін тежейді. Тестілер жағдайында дазатиниб BCR-ABL киназа доменінің мутацияларымен, SRC тұқымдасы (LYN, HCK) киназасын қамтитын альтернативті дабыл жолдарының белсенділенуімен және дәрілік полирезистенттілік генінің гиперэкспрессиясымен байланысты иматинибке резистенттілікті еңсерді.

Қолданылуы

- ересектерде созылмалы фазадағы филадельфиялық хромосомы бойынша алғаш анықталған оң (Ph+) созылмалы миелолейкозда;

- иматинибті қоса, мұның алдындағы емге резистенттілікте немесе ем жақпағанда, созылмалы фазадағы, акселерация фазасындағы немесе лимфоидты фазадағы немесе миелоидты бластты криздегі созылмалы миелолейкозда;

- оң филадельфиялық хромосомасы (Ph+ ALL) бар жедел лимфобластты лейкозда, бұның алдындағы емге резистенттілікте немесе ол жақпағанда.

Қолдану тәсілі және дозалары

Таблетканы ұсақтамаған немесе бөлмеген жөн, оларды тамақ ішуге қарамай-ақ, тұтастай жұту қажет.  

ЗАТИНИБ препаратының ұсынылатын бастапқы дозалары:

- созылмалы фазадағы созылмалы миелолейкозда – күніне 1 рет 100 мг (таңертең немесе кешке);

- акселерация фазасында, лимфоидты немесе миелоидты бластты криз фазасында, немесе Ph-позитивті жедел лимфобластты лейкозда - күніне 1 рет 140 мг (таңертең немесе кешке).

Клиникалық жауабы және препараттың пациентке жақпаушылығы ескеріліп, доза өзгертілуі мүмкін.

Ұсынылған бастапқы дозада гематологиялық немесе цитогенетикалық жауап жоқ болған жағдайда, ЗАТИНИБ препаратының дозасы мынаған дейін арттырылуы мүмкін:

- күніне 1 рет 140 мг — созылмалы миелолейкоздың созылмалы фазасында;

- күніне 1 рет 180 мг — созылмалы миелолейкоздың алға жылжыған фазасында (акселерация немесе бластты криз фазасы) немесе жедел лимфобластты лейкозда оң филадельфиялық хромосомасымен бірге.

Аурудың үдеу белгілері пайда болғанда немесе препарат пациенттерге жақпағанда препарат қабылдауды тоқтатады.

Жағымсыз әсерлері салдарынан дозаны түзету

Миелосупрессия

Миелосупрессияда дозаны азайтқан, емдеуді тоқтатқан немесе оны доғарған жөн. Қажет болған жағдайда тромбоцитарлы немесе эритроцитарлы массаның транфузиясын жүргізу керек. Тұрақты миелосупрессияда гемопоэздік өсу факторы қолданылуы мүмкін.

Нейтропенияда және тромбоцитопенияда дозаны түзету

Созылмалы миелолейкоздың созылмалы фазасында (бастапқы доза — күніне 1 рет 100 мг)

Нейтрофилдердің абсолюттік саны <0,5·109/л немесе тромбоциттер саны <50·109/л болғанда:

1. Затиниб препаратымен емдеуде нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥1,0·109/л-ге және тромбоциттер саны ≥50·109/л-ге жеткенше үзіліс жасау керек.

2. Егер ≤7 күн ішінде қалпына келетін болса, емдеуді бұрынғысындай дозада қайта жаңғырту керек.

3. 7 күннен астам уақыт бақылаған кезде тромбоциттер саны <25·109/л немесе нейтрофилдердің абсолютті саны <0,5·109/л болса  — емдеуде үзіліс жасау керек және, қорытынды көрсеткіштерге қол жеткізгеннен кейін, емдеуді күніне 1 рет 80 мг болатын азайтылған дозада қайта жаңғырту керек (екінші көрініс). Үшінші көрініс пайда болған кезде ЗАТИНИБ дозасын күніне 1 рет 50 мг дейін азайтады (созылмалы миелолейкозы қайтадан байқалған пациенттер үшін) немесе емдеуді тоқтатады (иматинибті қоса, бұған дейінгі емге төзімділігі бар немесе ем жақпаған пациенттер үшін).

Созылмалы миелолейкоз (акселерация немесе бластты криз фазасындағы) және немесе оң филадельфиялық хромосомасы бар лимфобластты лейкоз (бастапқы доза — күніне 1 рет 140 мг)

Нейтрофилдердің абсолютті саны <0,5·109/л немесе тромбоциттер саны <10·109/л болғанда:

1. Цитопенияның лейкоздан болғанын-болмағанын анықтау керек (аспирация немесе сүйек кемігінің биопсиясы).

2. Егер цитопения лейкозбен байланысты болмаса, емдеуді нейтрофилдер саны ≥1,0·109/л және тромбоциттер саны ≥20·109/л жеткенше тоқтатпаған және емдеуді бұрынғыдай дозада қайта жаңғыртқан жөн.

3. Цитопения қайталанған жағдайда цитопения себебін қайтадан анықтау және емдеуді күніне 1 рет 100 мг болатын азайтылған дозада (екінші көрініс) немесе күніне 1 рет 80 мг дозада (үшінші көрініс) қайта жаңғырту керек.

4. Егер туындаған цитопения лейкозбен байланысты болса, дозаны күніне 1 рет 180 мг-ге дейін арттыру жөніндегі мәселені қарастырған жөн.

Гематологиялық емес ауыр жағымсыз әсерлер дамыған кезде емдеуді жағымсыз әсерінің симптоматикасы жойылғанша немесе пациенттің жағдайы жақсарғанша тоқтата тұрады. Емдеуді азайтылған дозада қайта жаңғыртуға болады.

Гематологиялық емес жағымсыз реакциялар

Гематологиялық емес орташа 2-ші дәрежедегі жағымсыз реакцияларда дазатинибпен емдеуді жағымсыз әсер симптомдары жойылғанша тоқтатқан немесе бұрынғы дозаға оралған жөн. Егер бұл жағымсыз реакциялардың алғашқы көрінісі болса, емдеуді бұрынғы дозада, немесе егер бұл реакциялар қайталанатын болса, азайтылған дозада қайта жаңғыртуға болады. Гематологиялық емес 3 немесе 4 дәрежедегі ауыр жағымсыз реакцияларда емдеуді жағымсыз әсер симптомдары жойылғанша тоқтата тұру керек. Осыдан кейін емдеу қажет болған жағдайда жағымсыз реакцияның ауырлығына байланысты азайтылған дозада қайта жаңғыртылуы мүмкін. Күніне бір рет 100 мг қабылдаған, СМЛ созылмалы фазасы бар пациенттер үшін қажет болғанда дозаны күніне бір реттік 80 мг-ге дейін азайту, әрі қарай күніне бір реттік 80 мг-ден күніне бір реттік 50 мг-ге дейін азайту ұсынылады. Күніне бір рет 140 мг қабылдаған СМЛ үдемелі фазасы немесе Ph + ALL бар пациенттер үшін қажет болғанда дозаны күніне бір реттік 100 мг-ге дейін азайту, әрі қарай күніне бір реттік 100 мг-ден күніне бір реттік 50 мг-ге дейін азайту ұсынылады.

Плевралық жалқық

Плевралық жалқық бар болған кезде дазатинибпен емдеуді осы құбылыстың симптомдары жойылғанша тоқтата тұрған немесе бұрынғы дозаға оралған жөн. Егер пациенттің жағдайы шамамен бір апта ішінде жақсармаса, диуретиктерді немесе кортикостероидтарды немесе екеуін де бір мезгілде қолдануды қарастыру қажет. Пациенттің жағдайы жақсарғаннан кейін дазатинибпен емдеуді сол доза деңгейінде қайта жаңғыртуға болады. Жағымсыз әсерлер қайталанған жағдайда дазатинибпен емдеуді азайтылған дозада қайта жаңғыртуға болады. 3 немесе 4 дәрежедегі ауыр жағымсыз симптомдар жоғалғаннан кейін емдеуді реакцияның ауырлығына байланысты азайтылған дозада қайта жаңғыртуға болады.

Бүйрек функциясы бұзылғанда қолдану

Дазатинибтің және оның метаболиттерінің бүйректік клиренсі <4% құрайды, сондықтан бүйрек функциясы бұзылған кезде дозаны түзету қажет етілмейді.

Бауыр функциясы бұзылғанда қолдану

Дазатиниб негізінен бауыр арқылы метаболизденеді, сондықтан препаратты бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде сақтықпен пайдаланған жөн.

Егде жастағы пациенттерде қолданылуы

Егде жастағы пациенттерде клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар анықталған жоқ, сондықтан дозаны түзету қажет емес.

Жағымсыз әсерлері

Созылмалы фазадағы СМЛ алғаш диагностикаланған науқастарды емдеген кезде өте кең таралған жағымсыз реакциялар сұйықтықтың іркілуі (соның ішінде плеврит) (19%), диарея (17%), бас ауыру (12%), бөртпе (11%), сүйек-бұлшық еттің ауыруы (11%), жүректің айнуы (8%), шаршау (8%), миалгия (6%), құсу (5%), және бұлшық еттің қабынуы (4%). Келесі жағымсыз құбылыстар жөнінде қосымша мәлімдемелер алынды: тері бөртпесі (14%), сүйек-бұлшық еттің ауыруы (14%), бас ауыру (13%), шаршау (11%), жүректің айнуы (10%), миалгия (7%), құсу (5%), сондай-ақ бұлшық еттің қабынуы немесе құрысулар (5%). Иматинибпен алдын ала емге резистенттілігі бар немесе ем жақпаған науқастарды емдеген кезде көбірек таралған жағымсыз реакциялар сұйықтықтың іркілуі (соның ішінде плеврит), диарея, бас ауыру, жүректің айнуы, тері бөртпесі, ентігу, қан кету, шаршау, қаңқа-бұлшық еттің ауыруы, инфекциялар, құсу, жөтел, іштің ауыруы және гипертермия (дене температурасының жоғарылауы) болды. Иматинибке резисттенттілігі немесе емнің жақпаушылығы бар пациенттерге жүргізілген клиникалық зерттеулерде ЗАТИНИБ препаратымен емдеуді бастаудан ең жоқ дегенде 7 күн бұрын иматиниб қабылдауды тоқтату ұсынылды.

Жағымсыз реакциялардың кестелік тізімі

Реакциялар жүйелер және ағзалар бойынша берілген, сондай-ақ жиілігі бойынша жіктеледі. Жиілігі былайша белгіленеді: өте жиі  (≥1/10);  жиі (≥ 1/100-ден <1/10 дейін); сирек  (≥ 1/1000-нан <1/100 дейін); өте сирек (≥ 1/10000-нан <1 / 1000 дейін); белгісіз (баға беру мүмкін емес).

Әрбір жиілік тобының ішінде жағымсыз реакциялар жағымсыз құбылыстардың ауырлығының кему ретімен берілген.

2 кесте: Жағымсыз реакциялардың кестелік түйіндемесі

Инфекциялар және инвазиялар

Өте жиі

инфекциялар (соның ішінде бактериялық, вирустық, зеңдік және басқалар)

жиі

пневмония (соның ішінде бактериялық, вирустық және зеңдік), ЖРА / қабынулар, герпес вирусының инфекциялары, энтероколит инфекциялары, сепсис (соның ішінде өліммен аяқталатын сирек жағдайлар)

Белгісіз

В гепатитінің реактивациясы

Қан және лимфалық жүйе

Өте жиі

миелосупрессия (соның ішінде анемия, нейтропения, тромбоцитопения)

жиі

фебрильді нейтропения

сирек

лимфаденопатия, лимфопения

өте сирек

аплазия

Иммундық жүйе тарапынан

сирек

аса жоғары сезімталдық (эритеманы қоса)

Эндокриндік ағзалар тарапынан

сирек

гипотиреоз

өте сирек

тиреотоксикоз, тиреоидит

Зат алмасудың бұзылулары

жиі

тәбеттің өзгеруі, гиперурикемия

сирек

ісік лизисінің синдромы, сусыздану, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия

сирек

қант диабеті

Психикалық бұзылыстар

жиі

депрессия, ұйқысыздық

сирек

үрейлену, шатасу жағдайы, құбылмалылық, либидоның азаюы

Жүйке жүйесі тарапынан

Өте жиі

бас ауыру

жиі

невропатиялар (шеткері невропатияны қоса), бас айналу, дисгевзия, ұйқышылдық

сирек

ОЖЖ қан кетулер * б, естен танулар, тремор, амнезия, тепе-теңдіктің бұзылуы

өте сирек

ми қан айналымының бұзылуы, транзиторлы ишемиялық шабуыл, құрысулар, көру жүйкесінің невриті, VII жүйкесінің салдануы, деменция, атаксия

Көру мүшелері тарапынан

жиі

көру бұзылыстары (соның ішінде көрудің бұзылулары, көрудің нашарлауы), көздің құрғауы

сирек

көрудің нашарлауы, конъюнктивит, жарықтан қорқу, көзден жас ағу

Есту мүшелері тарапынан

жиі

құлақтың шуылдауы

сирек

естуден айырылу, бас айналу

Жүрек тарапынан

жиі

жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі / жүрек дисфункциясы * с , перикардит *, аритмия (тахикардияны қоса), жүрек қағуының жиілеуі

сирек

миокард инфарктісі (соның ішінде өліммен аяқталатын) *, QT аралығының ұзаруы*, перикардит, қарыншалық аритмия (соның ішінде қарыншалық тахикардия), стенокардия, кардиомегалия, электрокардиограммада Т тісшесінің өзгеруі

өте сирек

өкпелік жүрек, миокардит, жедел коронарлы синдром, жүректің тоқтап қалуы, PR аралығының ұзаруы, коронарлы артерия аурулары

белгісіз

жүрек фибрилляциясы / жүрекшелердің жыбырлауы

Қантамырлық бұзылыстар

Өте жиі

қан құйылу * d

жиі

артериялық гипертензия, гиперемия

сирек

гипотензия, тромбофлебит

өте сирек

терең веналар тромбозы, эмболия

Тыныс алу жүйесі тарапынан

Өте жиі

плеврит *, ентігу

жиі

өкпенің ісінуі *, өкпелік гипертензия *, өкпе инфильтрациясы, пневмонит, жөтел

сирек

өкпенің артериялық гипертензиясы, бронхтың түйілуі, демікпе

өте сирек

өкпе эмболиясы, жедел респираторлы дистресс-синдром

белгісіз

өкпенің коллагендік ауруы

Асқазан-ішек жолы ағзаларының тарапынан

Өте жиі

диарея, құсу, жүректің айнуы, іштің ауыруы

жиі

асқазан-ішектік қан кетулер *, колит (нейтропениялық колитті қоса), гастрит, шырышты қабықтың қабынуы (мукозит / стоматитті қоса), диспепсия, іштің кебуі, іш қатулар

сирек

панкреатит (соның ішінде жедел панкреатит), эзофагит, асцит *, артқы өтістің жарығы, гастроэзофагеалді рефлюкс ауруы

өте сирек

гастроэнтеропатии, ішек бітелісі, анальді жылауық

белгісіз

өліммен аяқталатын асқазан-ішектік қан кетулер*

Гепатобилиарлық жүйе тарапынан

сирек

гепатит, холецистит, холестаз

Тері және теріасты клетчаткасының аурулары

Өте жиі

тері бөртпесі е

жиі

алопеция, дерматит (экземаны қоса), қышыну, безеулер, терінің құрғауы, есекжем, гипергидроз

сирек

нейтрофильді дерматоз, фотосенсибилизация, пигментация, панникулит, терінің ойық жаралары, тырнақтардың ауыруы, алақан-табан синдромы, шаш аурулары

өте сирек

лейкоцитокластикалық васкулит, тері фиброзы

белгісіз

Стивенс-Джонсон синдромы F

Сүйек-бұлшық ет жүйесі тарапынан

Өте жиі

сүйек-бұлшық еттің ауыруы

жиі

артралгия, миалгия, бұлшық еттің әлсіздігі, тірек-қимыл аппаратының қимылсыздығы, бұлшық еттің түйілуі

сирек

рабдомиолиз, остеонекроз, бұлшық еттердің қабынуы, тендинит, артрит

Несеп шығару жүйесі тарапынан

сирек

бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, несептің жиі бөлінуі, протеинурия

Жүктілік, босанғаннан кейінгі кезең және перинатальді кезең

сирек

түсік

Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт безі тарапынан

сирек

гинекомастия, етеккір оралымының бұзылуы

Жалпы бұзылулар

Өте жиі

шеткері ісінулерг, шаршау, гипертермия, беттің ісінуіч

жиі

астения, ауыру, кеуденің ауыруы, жайылған ісінулер * I, қалтырау

сирек

жалпы дімкәстік, ісінулер J

өте сирек

жүріс-тұрыс мәнерінің бұзылуы

Клиникалық физикальді зерттеу

жиі

салмақтың артуы немесе азаюы

сирек

креатинфосфокиназа мөлшерінің артуы, гамма-глутамилтрансферазаның артуы

Басқа

жиі

контузия

Тәбеттің төмендеуін, тез қанығу сезімін, жоғары тәбетті қамтиды.

б Орталық жүйке жүйесіндегі қан құйылуды, церебральді гематоманы, миға қан құйылуды, экстрадуральді гематоманы, бассүйекішілік қан құйылуды, геморрагиялық инсультті, субарахноидальді қан құйылуды, субдуральді гематоманы және субдуральді қан құйылуды қамтиды.

с Натрийурездік пептид мөлшерінің жоғарылауын, қарыншалық дисфункцияны, сол жақ қарыншалық дисфункцисын, оң жақ қарыншалық дисфункциясын, жүрек функциясының жеткіліксіздігін (жедел және созылмалы), кардиомиопатияны, іркілген кардиомиопатияны, диастолалық дисфункцияны, лықсу фракциясының азаюын және қарыншалық функциясының жеткіліксіздігін (сол жақ қарыншалық және оң жақ қарыншалық), қарыншалық гипокинезияны қамтилы.

d Асқазан-ішектен қан кетулерді және ОЖЖ қан кетулерді қамтымайды; осы жағымсыз реакциялар асқазан-ішек жолы ағзаларының және жүйке жүйесінің бұзылыстары бөлімдерінде көрсетілген.

е Токсидермияны, эритеманы, эритродермияны, эксфолиативті бөртпені, жайылған эритеманы, генитальді бөртпені, тершеңдікті, пустулезді бөртпені, эритематозды бөртпені, фолликулярлы бөртпені, макулярлы бөртпені, дақты-папулезді бөртпені, қышынуды, везикулярлы бөртпені, терінің түлеуін, терінің тірікенуін, есекжемді және васкулитті қамтиды.

е Стивенс-Джонсон синдромының жағдайлары тіркелді, онда препаратты қабылдаумен себеп-салдарлық байланысы анықталған жоқ.   г гравитациялық ісіну, жергілікті ісінулер, шеткері ісінулер.

ч конъюнктива ісінулері, көз ісінулері, қабақ ісінулері, бет ісінулері, ерін ісінулері, макула ісінулері, орбитальді ісінулер, периорбитальді ісінулер, бет ісінулері, ерін ісінуі

я сұйықтықтың іркілуі, жайылған ісінулер, жүректік ісінулер, емшарадан кейінгі ісінулер, ішкі ағзалардың ісінулері.

J генитальді ісінулер.

* Қосымша ақпарат алу үшін «Жеке жағымсыз реакциялар сипаттамасы» бөлімін қараңыз.

Жеке жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Миелосуппрессия

ЗАТИНИБ препаратымен емдеу анемияны, нейтропенияны және тромбоцитопенияны туындатады. Әдетте осы құбылыстар СМЛ созылмалы фазасына қарағанда, СМЛ фазасының немесе Ph + ALL кеш сатылары бар пациенттерде жиі кездеседі.

Қан кету

Препаратты қолдану қан кетулер қаупінің петехиялардан және мұрыннан қан кетулерден бастап ОЖЖ және асқазан-ішек жолының қан кетулеріне дейін ұлғаюымен қатар жүреді.

Сұйықтықтың іркілуі

Плевралық жалқық, асцит, өкпенің ісінуі және жайылған ісінулері бар немесе онсыз экссудативті перикардит сияқты әртүрлі жағымсыз реакциялар сипатталған. Зерттеулер барысында сұйықтықтың іркілуіне байланысты келесі жағымсыз құбылыстар байқалды: плеврит (28%), ісінулер (14%), өкпе гипертензиясы (5%), жайылған ісінулер (4%), перикардит (4%). Жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі/жүрек дисфункциясы және өкпенің ісінуі пациенттердің <2%-да байқалды.

Өкпенің артериялық гипертензиясы (ӨАГ)

Препаратты қолданумен өкпелік артериялық гипертензияның болатыны айғақталды. ЛАГ бар пациенттерде дазатинибті тоқтатқаннан кейін гемодинамикалық және клиникалық көрсеткіштердің жақсарғаны білінді.

QT аралығының ұзаруы

СМЛ созылмалы фазасы алғаш диагностикаланған пациенттерде ІІІ фазаға жүргізілген зерттеулерде дазатинибпен ем қабылдаған пациенттердің <1%-да QT аралығының > 500 мс ұзаруы тіркелген.

Жүрек аурулары

Қауіп факторлары немесе анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттер жүрек дисфункциясы белгілерінің немесе симптомдарының бар-жоқтығына қатысты мұқият тексерілуі тиіс.

В гепатитінің реактивациясы

Дазатинибпен емдеу барысында В гепатитінің реактивациясының жағдайлары тіркелді. Кейбір жағдайларда бұл бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігіне немесе бауыр трансплатациясына немесе өліммен аяқталуға әкелетін шұғыл дамитын гепатитке әкеп соқты.

Тұрғындардың басқа да арнайы топтары

65 жастағы және одан үлкен пациенттерде шаршау, плеврит, ентігу, жөтел, асқазан-ішектік қан кетулердің азаюы және тәбеттің бұзылысы сияқты жағымсыз реакциялар жөнінде мәлімделді және іштің кебуі, бас айналу, экссудативтік перикардит, жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі, сондай-ақ салмақтың төмендеуі сияқты жағымсыз реакциялар жөнінде азырақ жиі мәлімделді.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- дазатинибке немесе препараттың басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық

- тұқым қуалайтын лактоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза жеткіліксіздігі, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

- жүктілік және лактация кезеңі

Сақтықпен

- бауыр функциясының жеткіліксіздігі; антикоагулянттарды және тромбоциттер функциясына ықпалын тигізетін препараттарды бір мезгілде қабылдау; QT аралығының ұзаруы немесе оның ұзару қаупі бар (сондай-ақ QT аралығын ұзартатын препараттармен бір мезгілде қабылдағанда); емдік диапазоны тар CYP3A4 изоферментінің субстраттарымен бір мезгілде қолдану.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

CYP3A4 тежегіштері: CYP3A4 белсенділігінің тежегіштері (мысалы, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин және вориконазол) қан плазмасында ЗАТИНИБ препаратының концентрациясын арттыруы мүмкін. Грейпфрут шырыны да плазмадағы Дазатиниб концентрациясын арттыруы мүмкін, сондықтан оларды ЗАТИНИБ препаратымен бірге тағайындауға жол бермеген жөн. Мүмкіндігінше, изоферментті тежеуге қабілеті жоқ (немесе ең аз дәрежеде болатын) баламалы препараттарды тағайындау ұсынылады. CYP3A4 тежегіштерін және Дазатинибті, фармакокинетика негізінде, бірге тағайындау қажет болған жағдайда күніне 100 мг Дазатиниб қабылдап жүрген пациенттерде ЗАТИНИБ препаратының дозасын күн сайын тәулігіне 20 мг-ге дейін азайтуды қарастырған жөн. Күн сайын 140 мг Дазатиниб қабылдап жүрген пациенттер үшін ЗАТИНИБ препаратының дозасы күніне 40 мг-ге дейін төмендетілуі тиіс. CYP3A4 изоферментінің күшті тежегішін жүйелік қабылдауға жол бермеу мүмкін болмаған пациенттер, уыттылық белгілерін дер кезінде анықтау үшін, мұқият бақылауда болуы тиіс.

Егер ЗАТИНИБ препаратының дозасын азайтса да жақпаушылық бәрібір байқалса, CYP3A4 тежегішін тоқтату, немесе CYP3A4 тежегіштерімен емдеу тоқтатылғанға дейін, Дазатиниб қабылдауды тоқтатқан жөн. CYP3A4 тежегіштерімен емдеуді тоқтатқаннан кейін, ЗАТИНИБ препаратының дозасы 1 аптадан ерте арттырылмауы тиіс.

CYP3A4 индукторлары: CYP3A4 индукторлары плазмада дазатиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін. CYP3A4 индукторлары (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) тағайындалған пациенттерге осы препараттардың орнына осы изоферментті индукциялау қабілеті жоқ (немесе ең төмен дәрежеде болатын) препараттарды тағайындау керек.

Шілтерлі шайқурай (Hypericum perforatum) препараттары қан плазмасында дазатинибтің концентрациясын төмендетуі мүмкін, сондықтан олар ЗАТИНИБ препаратымен емдеген кезде пайдаланылмауы тиіс. 

CYP3A4 индукторларын тағайындау қажет болған кезде ЗАТИНИБ дозасын арттыруды қарастырған жөн. Дазатиниб дозасын арттырған кезде, уыттылық белгілерін дер кезінде анықтау үшін, пациентті мұқият бақылау қажет.

Антацидтер: ЗАТИНИБ препаратын және антацидтерді бір мезгілде қабылдау тиімсіз. Егер антацидтер қажет болса, оларды ЗАТИНИБ препаратын қабылдаудан кем дегенде 2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң қабылдау ұсынылады.

Н2-гистаминді рецепторлар блокаторлары және протонды помпа тежегіштері: Н2-гистаминдік рецепторлар бөгегіштерімен және протонды помпа тежегіштерімен (мысалы, фамотидинмен және омепразолмен) тұз қышқылының секрециясын ұзақ уақыт басу дазатинибтің концентрациясын азайтуы мүмкін. Осы препараттар мен ЗАТИНИБ препаратын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

CYP3A4 субстраттары: дазатиниб CYP3A4 изоферментінің тежегіші болып табылады, сондықтан оны CYP3A4 изоферментінің субстраттарымен бірге тағайындау осы субстраттың әсерін күшейтуі мүмкін. Алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус және қастауыш туындылары (эрготамин, дигидроэрготамин) сияқты емдік диапазоны тар CYP3A4 субстраттарын ЗАТИНИБ қабылдап жүрген пациенттерге сақтықпен пайдалану керек.

Айрықша нұсқаулар

Қазіргі таңда Қазақстанда дазатинибті қолдану жөнінде деректер жеткіліксіз, өйткені ол орфанды препараттарға жатады.

ЗАТИНИБ 50 препаратының бір реттік дозасының құрамында лактоза моногидраты - 67.500 мг, ЗАТИНИБ 70 - 94.500 мг, сондықтан тұқым қуалайтын лактоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза жеткіліксіздігі, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамағаны жөн. Қант диабеті бар пациенттерге сақтықпен тағайындайды.

Сүйек кемігінің бәсеңдеуі

ЗАТИНИБ препаратымен емдеген кезде ауыр (NCI CTC жіктеуі бойынша 3 және 4 дәрежедегі) тромбоцитопения, анемия және нейтропения пайда болуы мүмкін. Олар көбіне созылмалы миелолейкоздың фазасы ұзаққа созылған немесе оң филадельфиялық хромосомалы жедел лимфобластты лейкозы бар пациенттерде, созылмалы миелолейкоздың созылмалы фазасындағы пациенттерге қарағанда жиі тіркелген. Қанды толық клиникалық талдауды емдеудің алғашқы 2 айы ішінде апта сайын, ал содан кейін ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдері бойынша, жиірек жүргізу керек. Сүйек кемігінің бәсеңдеуі қайтымды және ЗАТИНИБ препаратын қабылдауды уақытша тоқтатқанда немесе дозасын азайтқанда қайтады.

Қан кетулер

Қан кетудің көптеген жағдайлары ауыр тромбоцитопениямен байланысты. Өліммен аяқталғанын қоса, миға ауыр қан құйылулар Дазатиниб қабылдаған пациенттердің 1%-дан азында тіркелді. Асқазан-ішектен ауыр қан кетулер пациенттердің 4%-да байқалды; олар әдетте препаратты уақытша тоқтатуды және гемотрансфузияны қажет етті. Басқа ауыр қан кетулер пациенттердің 2%-да тіркелді.

Егер пациенттер тромбоциттер функциясын тежейтін дәрілік препараттарды немесе антикоагулянттарды қабылдауы тиіс болса, сақтық танытқан жөн.

Сұйықтықтың іркілуі 

ЗАТИНИБ препаратын қабылдаған кезде сұйықтықтың іркілуі, соның ішінде ауыр дәрежедегісі (айқын асцит, жайылған ісіну, өкпенің ауыр ісінуі) байқалуы мүмкін. Айқын плевралық және пикардиальді жалқығы бар пациенттердің, сәйкесінше, 4%-ын және 1%-ын қоса, сұйықтықтың ауыр дәрежеде іркілуі пациенттердің 7%-да тіркелді. Айқын асцит және жайылған ісіну пациенттердің 1%-дан азында дамыды. Пациенттердің 1%-дан азында өкпенің ауыр ісінуі тіркелді. Ентігу немесе құрғақ жөтел пайда болған кезде кеуде қуысының ағзаларына рентгенологиялық бақылау қажет. Егер плеврит диагностикаланса, дазатинибпен емдеуді тоқтатқан жөн. Сұйықтықтың іркілуі әдетте диуретиктер немесе глюкокортикостероидтардың қысқа курсы қамтылған демеуші емді қолданған кезде басылады. Айқын плевралық жалқықта оксигенотерапия және торакоцентез қажет болды.

Алғашқы көрінісін басқаннан кейін дазатинибпен бұрынғы дозада емдеуді қайта жаңғыртуды қарастыру керек. Кейінгі көріністер пайда болғанда дазатинибтің дозасын азайту қажет.

Сұйықтықтың іркілуі және ентігу 65 жастан асқан пациенттер үшін тән екендігін ескерген жөн, сондықтан осы жас тобындағы пациенттерді мұқият бақылауды қамтамасыз ету қажет.

QT аралығының ұзаруы

Іn vitro деректер дазатинибтің жүрек қарыншасының реполяризациясын (QT аралығын) ұзарту үшін потенциалы бар екендігін айғақтайды.

Дазатинибті QT аралығы ұзарған немесе осы аралықтың ұзару қаупі бар (гипокалиемия, гипомагниемия, QT аралығының туа біткен ұзару синдромы, аритмияға қарсы препараттармен және QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа препараттармен емдеген кезде, бұған дейін антрациклиндердің жоғары дозаларымен емделген) пациенттерде сақтықпен пайдаланған жөн. ЗАТИНИБ препаратын тағайындағанға дейін гипокалиемияға және гипомагниемияға түзету жүргізген жөн.

Дазатинибпен емдеу кезінде жүрек қызметінің параметрлерін мұқият бақылау және қауіп тобындағы немесе анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттерді, оны анықтау мақсатында, мұқият бақылау және қажет болғанда жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан ықтимал жағымсыз реакцияларды түзетуді жүзеге асыру қажет.

Гипокальциемия дамыған кезде жағдай ішке кальций препараттарын қабылдау арқылы түзетіледі. Трансаминазалар немесе билирубин деңгейлері жоғарылаған кезде препарат дозасын азайтқан немесе оны қабылдауды тоқтатқан жөн.

Өкпелік артериялық гипертензия (ӨАГ)

Дазатинибпен емдеу барысында, сондай-ақ емдеуді аяқтағаннан кейін жыл және одан көбірек уақыт өтуіне байланысты өкпелік артериялық гипертензияның (ӨАГ) даму жағдайлары байқалды, дазатинибпен емдеуді бастағанға дейін жүрек және өкпе ауруларының ықтимал белгілері мен симптомдарын анықтау мақсатында тексеру жүргізген жөн. Егер ЗАТИНИБ препаратымен емдеу барысында пациенттер ентігу немесе шаршағыштық байқалса, плевралық жалқықты, өкпенің ісінуін, анемияны және өкпедегі инфильтратты қоса, көбірек кездесетін әдеттегі этиологиясының бар-жоқтығын анықтау қажет. Мұндайда гематологиялық емес жағымсыз реакциялардың даму жағдайларына арналған «Қолдану тәсілі және дозалары» бөліміндегі нұсқауларды, деректерді ескеру қажет: гематологиялық емес ауыр жағымсыз әсерлер дамыған кезде емдеуді жағымсыз әсердің симптоматикасы жоғалғанға дейін немесе пациенттің жағдайы жақсарғанша тоқтата тұрады. Егер пациентті тексеру кезінде басқа диагноз қойылмаса, ӨАГ диагнозын қарастыру қажет. Пациентте ӨАГ айғақталған жағдайда, ЗАТИНИБ препаратымен емдеуді, әрі қарай пациенттің жағдайын стандартты нұсқауларға сәйкес бақылауды қамтамасыз ете отырып, кейіннен қайта жаңғыртусыз тоқтатады. ӨАГ бар пациенттерде препаратты тоқтатқаннан кейін олардың гемодинамикалық және клиникалық параметрлерінің жақсарғаны байқалды.

Зертханалық көрсеткіштердің ауытқуы  

Созылмалы миелолейкоздың миелоидты немесе лимфоидты бластты криз фазасы және оң филадельфиялық хромосомалы лимфобластты лейкозы бар пациенттерде трансаминазалар белсенділігінің немесе 3 немесе 4 дәрежедегі билирубин деңгейінің артуы және 3 немесе 4 дәрежедегі гипокальциемия мен гипофосфатемия жиі байқалды. Трансаминазалар белсенділігінің және/немесе билирубин деңгейінің қалыпқа келуі әдетте препарат дозасын азайтқаннан кейін немесе емдеуде үзіліс жасағаннан кейін басталды. Ішке қабылдауға арналған кальций препараттарын тағайындаған кезде 3 немесе 4 дәрежелі гипокальциемияның басылғаны байқалды.

В гепатитінің реактивациясы

В гепатитінің реактивациясы созылмалы вирус тасымалдаушы болып табылатын пациенттерде BCR-ABL тирозинкиназа тежегіштерін қабылдаған кезде байқалды. Кейбір жағдайларда бұл бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігіне немесе бауыр трансплантациясына немесе өліммен аяқталуға әкеп соғатын шұғыл дамитын гепатитке әкелді.

Пациенттер ЗАТИНИБ препаратымен емделуді бастамас бұрын HBV-инфекцияларының бар-жоқтығына тексерілуі тиіс. Серологиялық оң HBV бар, ЗАТИНИБ препаратымен емдеуді керек ететін пациенттерде, емдеу барысында және емдеуді аяқтағаннан кейін бірнеше ай бойы HBV инфекцияларының белгілері мен симптомдарын мұқият бақылауы қажет.

Ауыр тері реакциялары

ЗАТИНИБ препаратын қабылдаған пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромын және мультиформалы эритеманы қоса, тері-шырышты қабықтың ауыр реакциялары туындаған жағдайларда, пациенттің жағдайын кейін стандартты нұсқауларға сәйкес бақылауды қамтамасыз ете отырып, препарат қабылдауды тоқтату қажет.

Жүктілік және лактация кезеңі

Дазатинибті жүкті әйелдерге қолдануға қатысты деректер қазіргі таңда жоқ. Ұрпақ өрбіту функциясына шарананың жедел шеменін, лейкопениясын және тромбоцитопениясын қоса, жағымсыз фармакологиялық әсері жөнінде мәліметтер бар. Затиниб препаратын өмір үшін қажет болатын жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезеңінде тағайындамаған жөн, алайда мұндай жағдайларда пациентке шарана үшін зор қаупінің бар екендігін алдын ала ескерткен жөн. Бала туа алатын жастағы әйелдер ЗаТИНИБ препаратымен емделу кезінде және емдеуден кейін 30 күн контрацепцияның тиімді әдістерін қолданғаны жөн.

Емшек емізу

Дазатинибтің емшек сүтіне экскрециялануы жөнінде ақпарат шектеулі. Дазатиниб бойынша физико-химиялық және фармако-динамикалық деректер оның емшек сүтіне өтуін және нәресте үшін қаупін жоққа шығармайды. Дазатинибпен емдеу кезінде емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Фертильділік

Пациенттер ( еркектер де, сонымен қатар әйелдер де) емделу кезінде және одан кейін ең кемінде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы қажет. Егер ЗАТИНИБ препаратымен емделу кезінде жүктілік басталса, сондай-ақ жүктілік кезінде препараттың пайдаланылғаны белгілі болса, оның шарана үшін ықтимал қаупінен пациентті дереу хабардар ету керек.

Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Көлік құралын және механизмдерді басқару қабілетіне ешқандай зерттеулер жүргізілген жоқ. Пациенттер дазатинибпен емделу кезінде бас айналу немесе көрудің бұлыңғырлануы сияқты жағымсыз реакцияларды бастан кешуі мүмкін екендігінен хабардар болуы тиіс. Сондықтан көлік құралдарын және механизмдерді басқару кезінде сақтық таныту ұсынылады.

Артық дозалануы

Дазатинибтің артық дозалануы препаратты апта бойы күніне 280 мг-ден қабылдаған 2 пациентте тіркелді, бұл тромбоциттер санының едәуір азаюына әкелді. Артық дозаланған жағдайда миелосупрессия дәрежесін бақылау мақсатында пациенттерді мұқият бақылау қажет болады; қажет болғанда — симптоматикалық ем.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алюминий форматурадан және баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

Пішінді ұяшықты 6 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге өндіруші фирманың голограммасы бар картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

25ºС-ден аспайтын температурада, құрғақ, жарықтан қорғалған жерде сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Нобел Алматы Фармацевтикалық Фабрикасы» АҚ

Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Шевченко к-сі, 162 Е

Тіркеу куәлігінің иесі

«Нобел Алматы Фармацевтикалық Фабрикасы» АҚ

Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Шевченко к-сі, 162 Е

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«Нобел Алматы Фармацевтикалық Фабрикасы» АҚ

Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Шевченко к-сі, 162 Е

Телефон нөмірі: (+7 727) 399-50-50

Факс нөмірі: (+7 727) 399-60-60

Электронды поштасы: nobel@nobel.kz

Прикрепленные файлы

126039871477976133_ru.doc 192 кб
022363731477977477_kz.doc 254 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники