Залтрап® (200 мг/8 мл)

МНН: Афлиберцепт
Производитель: Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Афлиберцепт
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020860
Период регистрации: 07.10.2014 - 07.10.2019

Инструкция

Саудалық атауы

Залтрап®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Афлиберцепт

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 100 мг/4 мл және 200 мг/8 мл

Құрамы

4 мл концентрат (1 құты) құрамында

белсенді зат - 100  мг афлиберцепт,

қосымша заттар: натрий фосфат моногидраты (Е 339), натрий гидрофосфат гептагидраты (Е339), лимон қышқылының моногидраты (Е 330), натрий цитраты дигидраты (Е 331), түйіршікті натрий хлориді, сахароза, Полисорбат 20 (Е 433), хлорлы сутегі қышқылы 36% (Е507), натрий гидроксиді (Е524), инъекцияға арналған су

8 мл концентрат (1 құты) құрамында

белсенді зат - 200  мг афлиберцепт,

қосымша заттар: натрий фосфат моногидраты (Е 339), натрий гидрофосфат гептагидраты (Е339), лимон қышқылының моногидраты (Е 330), натрий цитраты дигидраты (Е 331), түйіршікті натрий хлориді, сахароза, Полисорбат 20 (Е 433), хлорлы сутегі қышқылы 36% (Е507), натрий гидроксиді (Е524), инъекцияға арналған су

Сипаттамасы

Механикалық қосылыстардан бос мөлдір түссіз немесе бозғылт-сары сұйықтық.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Афлиберцепт

АТХ коды L01XX44

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Төменде сипатталған фармакокинетикалық қасиеттері кешеуілді сатыдағы қатерлі ісіктердің әр алуан түрлері бар 1 507 емделушінің деректеріне сүйенетін қауымның фармакокинетикалық талдауынан елеулі дәрежеде алынған.

Сіңірілуі

Ісіктердің клиникаға дейінгі үлгілерінде афлиберцептің биологиялық белсенді дозалары ТЭӨФ-байланысқан (тамырлар эндотелийінің өсу факторы) афлиберцептен асып кететін бос афлиберцептің айналымдағы концентрацияларын түзуге қажеттілерімен сәйкес болды.

ТЭӨФ-байланысқан афлиберцептің айналымдағы концентрациялары афлиберцепт дозасымен ТЭӨФ үлкен бөлігі байланысқан күйде болмайтын сәтке дейін ұлғаяды. Афлиберцепт дозасының әріқарай жоғарылауы айналымдағы бос афлиберцептің дозаға тәуелді концентрацияларының артуына, бірақ тек ТЭӨФ-байланысқан афлиберцепт концентрацияларын әріқарай аздап жоғарылатумен алып келген.

ТЭӨФ-байланысқан афлиберцептпен салыстырмалы айналымдағы бос афлиберцептің асып түсуі болған емделушілерде әр екі аптада көктамыр ішіне 4 мг/кг дозада Залтрап® енгізілді.

Әр екі аптада 4 мг/кг доза ұсынылған режимде емдеудің екінші циклына қарай бос афлиберцепт концентрациялары нақты жинақталусыз тұрақты жағдай деңгейлеріне жақындады (алғашқы қолданумен салыстырғанда, стационарлық жағдайда жиналу қатынасы - 1,2).

Таралуы

Тепе-тең жағдайда бос афлиберцептің таралу көлемі шамамен 8 литр құрайды.

Биотрансформация

Афлиберцепт қолданылуымен метаболизміне зерттеу жүргізілмеген, өйткені ол протеин болып табылады. Афлиберцептің шағын пептидтерге және жекелеген амин қышқылдарына ыдырауы жорамалданады.

Шығарылуы

Бос афлиберцепт, бірінші кезекте, эндогенді ТЭӨФ-пен байланысу арқылы шығарылып, тұрақты, инертті кешен түзеді. Басқа үлкен протеиндермен болған жағдайдағыдай, әрі бос, әрі байланысқан афлиберцептің протеолитикалық катаболизм сияқты басқа биологиялық механизмдер арқылы баяу шығарылуы болжанады.

2 мг/кг аса дозаларында бос афлиберцепт клиренсі 6 күн соңғы жартылай шығарылу кезеңімен күніне шамамен 1,0 л құрайды.

Жоғары молекулалық ақуыздар бүйрек арқылы шығарылмайды, осы себепті афлиберцептің бүйрекпен тым аз шығарылуы жорамалданады.

Дозаға байланыстылығы/байланыссыздығы

Дәрілік заттың нысана-мүше арқылы таралуы себепті бос афлиберцепт, барынша ықтималды түрде, афлиберцептің эндогенді ТЭӨФ-пен байланысуының жоғары аффинділігі себебінен 2 мг/кг дозадан аз тұста аса жылдам (дозаға байланыссыз) клиренс танытады. 2-ден 9 мг/кг дозаларға дейінгі ауқымда байқалатын дозаға байланысты клиренсі, барынша ықтималдылықпен, протеин катаболизмі сияқты қанықпаған биологиялық механизмдермен жүзеге асады.

Басқа да ерекше қауымдар

Егде жастағы емделушілер

Жас шамасы бос афлиберцепт фармакокинетикасына ықпалын тигізбеген.

Нәсілі

Қауымдық талдау әртүрлі нәсілдерге жататын емделушілерге әсер ету айырмашылығын көрсетпеген.

Жынысы

Жыныс ерекшелігі, әйелдерге қарағанда, ерлерде бос афлиберцепт клиренсінің әркімдегі жеке мәндерінің өзгергіштігін және клиренс көлемінің 15,5% артық, сондай-ақ таралу көлемінің 20,6% көбірек екенін түсіндіру үшін ең маңызды ковариата болып табылады. Бұл айырмашылықтар дозаның тағайындалуы, дене салмағына байланысты және жыныс негізінде дозаларға модификациялаудың болмауы себепті әсеріне ықпал етпейді.

Салмағы

Салмақ бос афлиберцепт клиренсі мен таралу көлеміне ықпалын тигізіп, дене салмағы ≥ 100 кг емделушілерде афлиберцепт әсерінің 29% артуына алып келген.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы бұзылған емделушілерде Залтрап қолданылуымен формальді зерттеулер жүргізілмеген. Химиялық емнің қолданылуымен немесе онсыз Залтрап® алатын кешеуілді сатыдағы қатерлі ісіктердің әр алуан түрлері бар 1 507 емделушінің деректеріне сүйенетін қауымның фармакокинетикалық талдауында бауыр функциясы жеңіл бұзылған 63 емделуші (жалпы билирубин > 1,0 x-1,5 x ЖҚШ (жоғарғы қалып шегі) және АСТ кез келген деңгейі) және бауыр функциясы орташа бұзылған 5 емделуші (жалпы билирубин > 1,5 x-3 x ЖҚШ және АСТ кез келген деңгейі) Залтраппен ем алған. Бауыр функциясы жеңіл және орташа бұзылған осы емделушілерде афлиберцепт клиренсіне ықпалы білінбеген. Бауыр функциясы ауыр бұзылған (жалпы билирубин > 3 x ЖҚШ және АСТ кез келген көрсеткіші) емделушілер жөнінде деректер жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде Залтрап қолданылуымен формальді зерттеулер жүргізілмеген. Қауымның фармакокинетикалық талдауы химиялық емнің қолданылуымен немесе онсыз Залтрап® алатын кешеуілді сатыдағы қатерлі ісіктердің әр алуан түрлері бар 1 507 емделуші деректерін пайдаланумен жасалды. Осы қауымда: бүйрек функциясы жеңіл бұзылған (креатинин клиренсі (КРкл) 50-80 мл/мин шегінде) 549 емделуші, бүйрек функциясы орташа бұзылған (КРкл 30-50 мл/мин шегінде) 96 емделуші және бүйрек функциясы ауыр бұзылған (КРкл < 30 мл/мин шегінде) 5 емделуші қамтылған. Қауымның осы фармакокинетикалық талдауында, жалпы қауымды зерттеумен салыстырғанда, бүйрек функциясының орташа және жеңіл бұзылуы бар емделушілерде 4 мг/кг Залтрап дозасы тұсында бос афлиберцептің клиренсінде немесе жүйелі әсерінде (қисық астындағы ауданы) клиникалық мәнді айырмашылықтар анықталмаған. Қолда бар деректердің өте шектеулі екені себепті, бүйрек функциясы ауыр бұзылған емделушілерге қатысты қорытынды жасау мүмкін емес. Бүйрек функциясы ауыр бұзылған бірнеше емделушіде препараттың әсер етуі бүйрек функциясы қалыпты емделушілерде байқалуымен ұқсас болды.

Фармакодинамикасы

Афлиберцепт сүт қоректілер экспрессиясының жүйесінде K-1 Chinese hamster ovary (CHO)/қытай атжалманы аналық бездерінің жасушаларында рекомбинантты ДНҚ технологиясы бойынша өндіріледі.

Әсер ету механизмі

Тамырлар эндотелийінің A және B өсу факторлары (ТЭӨФ-A, ТЭӨФ-B) және плацентарлық өсу факторы (ПӨФ) – бұл ТЭӨФ ангиогенді факторлары тектестігінің мүшелері, олар әлеуетті митогенді, хемотаксалық факторлар және эндотелий жасушаларының тамырлық өткізгіштік факторлары қызметтерін атқара алады. ТЭӨФ-A эндотелий жасушаларының беткейінде болатын екі рецепторлық тирозинкиназа, 1 ТЭӨФ-рецепторы және 2 ТЭӨФ-рецепторы арқылы әсер етеді. ПӨФ және ТЭӨФ-B лейкоциттер беткейінде болатын 1 ТЭӨФ-рецепторын ғана байланыстырады. ТЭӨФ-A есебінен осы рецепторлардың аса белсенділенуі патологиялық неоваскуляризацияға және тамыр өткізгіштігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. ПӨФ патологиялық неоваскуляризациямен және ісікте қабынған жасушалар рекрутингімен байланысады.

Ғылыми әдебиетте ТЭӨФ торы ретінде де белгілі афлиберцепт рекомбинантты бірігу ақуызы түрінде болады, ол адамның G1 иммуноглобулин Fc-фрагментімен қабысқан адамның 1 және 2 ТЭӨФ-рецепторларының жасушадан тыс домендерінің ТЭӨФ-байланыстырушы фрагменттерінен тұрады. Афлиберцепт сүт қоректілер экспрессиясының жүйесінде K-1 қытай атжалманы аналық бездерінің жасушаларында рекомбинантты ДНҚ технологиясы бойынша өндіріледі. Афлиберцепт - ақуыз молекулалық салмағы 97 килодальтон (кДа) болатын димерлік гликопротеин, әрі қосымша 15% жалпы молекулалық салмақ түзетін гликозилденуі бар, соның нәтижесінде жалпы 115 кДа молекулалық салмаққа жетеді.

Афлиберцепт оның нативті рецепторларына, сондай-ақ ПӨФ және ТЭӨФ-B тектес лигандтарына қарағанда, ТЭӨФ-A-ны көбірек аффинділікпен байланыстыратын ерігіш тор-рецептор ретінде әрекет етеді. Лиганд үшін тор ретінде әрекет етумен афлиберцепт эндогенді лигандтардың өздерінің тектес рецепторларымен байланысуына кедергі болады, осылайша, рецепторлармен жүзеге асатын дабыл жолын бөгейді.

Афлиберцепт ісікті оттегімен және қоректік заттармен қамтитын жаңа тамырлардың өсуін бәсеңдетіп, ТЭӨФ-рецепторларының белсенуін және эндотелий жасушаларының пролиферациясын бөгейді.

Афлиберцепт биологиялық белсенділігі болмайтын тұрақты, инертті кешен түзе отырып, адамдағы ТЭӨФ-A (ТЭӨФ-A165 үшін КД 0,5 пМ және ТЭӨФ-A121 үшін 0,36 пМ диссоциациясының тепе-тең константасы) адам ПӨФ-мен (КД ПӨФ-2 үшін 39 пМ) және ТЭӨФ-B-мен (КД 1,92 пМ) байланыстырады.

Фармакодинамикалық әсерлері

Ксенотрансплантатты немесе аллотрансплантатты ісіктері бар тышқандарда афлиберцепт қолдану обырдың әр алуан түрлерінің өсуін бәсеңдеткен.

Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі

Залтрап тиімділігі мен қауіпсіздігі алдында бевацизумаб қолданылуымен немесе онсыз бұрын құрамында оксалиплатин бар ем алған метастазды колоректальді обырға шалдыққан емделушілер қатысқан рандомизацияланған, салыстырмалы-жасырын, плацебо-бақыланған зерттеуде бағаланды. Барлығы 1 226 емделуші (1:1) не Залтрапты (N = 612; 1 күнде 1 сағат ішінде көктамырішілік инфузия түріндегі 4 мг/кг), не плацебоны (N = 614) иринотекан қосылған 5-фторурацилмен алу үшін рандомизацияланған [FOLFIRI режимінде Y-портпен инфузиялық жүйе пайдаланылатын 1-ші күні бір мезгілде 90 минут бойы 180 мг/м2 иринотеканның көктамырішілік инфузиясы мен 2 сағат бойы 400 мг/м2 фолин қышқылының (dl-(рацемиялық)) көктамырішілік инфузиясы қамтылады, кейіннен 400 мг/м2 5-фторурацилдің (5-ФУ) көктамырішілік болюсімен, оның соңы 46 сағат бойы үздіксіз 5-ФУ 2 400 мг/м2 көктамырішілік инфузиясына ұласады]. Емдеу курстары әр 2 аптада қайталанды. Емделушілер аурудың үдеуінен немесе қолайсыз уыттылығының дамуынан кейін ем алған. Негізгі күтілетін тиімділік нәтижесі жалпы тіршілікке қабілеттілігі болды. Таралуы емдеу топтарында жалпы жағдайдың бағалануы бойынша ШБОТ критерийлерімен сәйкестікте (1-мен салыстырғанда, 2-мен салыстырғанда 0) және бевацизумаб қолданылған алдыңғы еммен сәйкестікте (иә немесе жоқ) стратификацияланды.

Емдік топтардағы демографиялық деректер (жасы, нәсілі, жалпы жағдай ШБОТ критерийлерімен сәйкестікте және бевацизумаб қолдану статусы) теңестірілген. Зерттеуде рандомизацияланған 1 226 емделушінің орта жасы 61 жас, ерлерде 58,6% құрады, 97,8% бөлігінде бастапқы деңгейде ШБОТ критерийлері бойынша жалпы жағдай (ЖЖ) статусы 0 немесе 1 болды және 2,2% бөлігінде бастапқы деңгейде ШБОТ критерийлері бойынша жалпы жағдай (ЖЖ) статусы 2 болды. Рандомизацияланған 1 226 емделуші арасында FOLFIRI-мен біріктірілген плацебо және FOLFIRI-мен біріктірілген Залтрап® алған 89,4% және 90,2% емделуші метастазды/үдемелі түрлерді емдегенде бұрын, тиісінше, құрамында оксалиплатин бар біріктірілген химиялық ем алған.

Шамамен 10% емделуші (FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо және FOLFIRI-мен біріктіріп Залтрап® алған, тиісінше, 10,4% және 9,8% емделуші) бұрын құрамында оксалиплатин бар біріктірілген адъювантты химиялық ем алған және адъювантты химиялық ем аяқталуынан кеш емес немесе 6 айға жетерлік оң динамикасы болған. Құрамында оксалиплатин бар емдеу режимдері 373 емделушіде (30,4%) бевацизумабпен біріктіріліп қолданылды.

Стратификация факторлары бойынша жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) және ауру үдеуі болмайтын тіршілік қабілеті (ҮБТ) талдаулары орындалды. ЖТ бойынша FOLFIRI-мен біріктірілген Залтрап® қолдану кезінде осының алдында бевацизумаб қолданған емделушілерде, бевацизумаб алдын ала әсер етпеген және емдеу әсерінің біртектілік белгілері болмаған емделушілермен салыстырғанда, саны жағынан аз емдеу әсері хабарланды (өзара әрекеттесудің маңызсыз тестісі).

Сонымен қатар, ШБОТ критерийлері бойынша жалпы жағдай статусымен сәйкес ЖТ және ҮБТ көрсеткіштері бойынша талдау орындалды. Жалпы тіршілік қабілетінің қауіптер арақатынасы (95% СА) ШБОТ 0 критерийлері бойынша жалпы жағдай статусы үшін 0,77 (0,64-тен 0,93 дейін) және ШБОТ 1 критерийлері бойынша жалпы жағдай статусы үшін 0,87 (0,71-ден 1,06 дейін) құрады. Аурудың үдеуінсіз тіршілік қабілетінің қауіптер арақатынасы (95% СА) ШБОТ 0 критерийлері бойынша жалпы жағдай статусы үшін 0,76 (0,63-тен 0,91 дейін) және ШБОТ 1 критерийлері бойынша жалпы жағдай статусы үшін 0,75 (0,61-ден 0,92 дейін) құрады.

Басқа қосалқы топтардың талдауы жас шамасына (< 65; ≥ 65), жыныс ерекшелігіне, бауырда тек метастаздардың болуына, алдыңғы гипертензия тарихына және іске тартылған ағзалар санына сәйкес жалпы тіршілік қабілеті мен ауру үдеуінсіз тіршілік қабілеті бойынша емдеу әсерінің, FOLFIRI-мен біріктірілген плацебомен салыстырғанда, FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраптың® пайдасына болғанын көрсетті.

Қосалқы топтың жалпы тіршілік қабілетін талдауда жалпы қауыммен салыстырмалы пайдасы Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған < 65 жастағы емделушілерде және ≥ 65 жастағы емделушілерде байқалды.

Қолданылуы

- иринотекан/5-фторурацил/фолин қышқылымен (FOLFIRI) химиялық емдеумен біріктірілімде құрамында оксалиплатин бар химиялық ем режимінен кейін төзімділік немесе үдеу белгілерімен метастазды колоректальді обырға (МКРО) шалдыққан ересектерге тағайындалады

Қолдану тәсілі және дозалары

Залтрап® ісікке қарсы дәрілік заттар қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен енгізілу керек.

Дозалануы

1 сағат бойы көктамырішілік инфузия арқылы қолданылатын Залтраптың ұсынылатын дозасы дене салмағына 4 мг/кг құрап, кейіннен FOLFIRI емдеу режимін қолдануға ұласады. Бір емдеу курсы ретінде қарастырылады.

FOLFIRI режимі Y-портпен инфузиялық жүйе пайдаланылатын 1-ші күні бір мезгілде 90 минут бойы 180 мг/м2 иринотеканның көктамырішілік инфузиясын және 2 сағат бойы 400 мг/м2 фолин қышқылының (dl-(рацемиялық)) көктамырішілік инфузиясын қамтиды, кейіннен 400 мг/м2 5-фторурацилдің (5-ФУ) көктамырішілік болюсімен, соңы 46 сағат бойы үздіксіз 2 400 мг/м2 5-ФУ көктамырішілік инфузиясына ұласады.

Емдеу курсы әр 2 аптада қайталанады.

Ауру үдеген немесе қолайсыз уыттылық дамыған жағдайда Залтраппен емдеуді тоқтату қажет.

Дозаны модификациялау

Залтрап қолдану мына себептерде тоқтатылу қажет («Айрықша нұсқауларын» қараңыз):

- қатты қан кету

- гастроинтестинальді тесілу

- жыланкөздердің түзілуі

- гипотензиялық еммен жеткілікті шамада бақыланбайтын гипертензия, гипертониялық криздің немесе гипертензиялық энцефалопатияның пайда болуы

- артериялық тромбоэмболия оқиғалары

- 4 дәрежелі көктамырлық тромбоэмболия оқиғалары (өкпе артериясының эмболиясын қоса)

- нефротикалық синдром немесе тромбоздық микроангиопатия (ТМА)

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- медициналық араласуды талап ететін жарақаттардың нашар жазылуы

- қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) (қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС) ретінде белгілі)

Элективті операрациялық араласуға дейін, кем дегенде, 4 апта бойы Залтрап қолдануды уақытша тоқтату қажет («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен емдеуді тоқтату немесе дозаны модификациялау

Нейтропения немесе тромбоцитопения («Айрықша нұсқаулары» мен «Жағымсыз әсерлерін» қараңыз)

FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен ем қолдануды нейтрофильдер саны > 1,5 x 109/л құрайтын немесе тромбоциттер саны > 75 x 109/л құрайтын уақытқа дейін тоқтата тұру қажет.

Фебрильді нейтропения немесе нейтропениялық сепсис

Емдеудің кейінгі курстарында иринотекан дозасын 15-20% азайту қажет.

Қайталану жағдайында, емдеудің кейінгі курстарында 5-ФУ болюсі мен инфузиясының дозасын қосымша 20% азайту қажет.

Иринотекан мен 5-ФУ дозаларын азайтқан соң қайталану жағдайында, Залтрап дозасын 2 мг/кг дейін азайтуды қарастыруға болады.

Гранулоцитарлық колониястимуляциялаушы фактор (Г-КСФ) қолдануды қарастыруға болады.

Залтрапқа жеңілден орташаға дейінгі дәрежедегі аса жоғары сезімталдық реакциялары (терінің қызаруын, бөртпені, есекжем мен қышынуды қоса) («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Реакция басылғанша, инфузия қолдануды уақытша тоқтату қажет. Клиникалық көрсетілімдер болса, кортикостероидтар және/немесе антигистаминдік препараттар тағайындауға болады.

Емдеудің кейінгі курстарында кортикостероидтармен және/немесе антигистаминдік препараттармен алдын ала емдеуді қарастыруға болады.

Аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары (бронх түйілуін, диспноэ, ангионевротикалық ісіну мен анафилаксияны қоса) («Қолдануға болмайтын жағдайларын» және («Айрықша нұсқауларын» қараңыз)

FOLFIRI-мен біріктіріп Залтраппен емдеуді тоқтатып, тиісті дәрілік ем қолдану қажет.

Залтраппен емдеуді тоқтату немесе дозаны модификациялау

Гипертензия («Айрықша нұсқауларын» қараңыз)

Гипертензияның бақылануына жететін уақытқа дейін Залтрап қолдануды уақытша тоқтату қажет.

Оңтайлы емге қарамастан дамитын елеулі немесе ауыр гипертензияның қайталануында гипертензияның бақылануына жеткенше Залтрап® препаратын қолдану тоқтатылуы тиіс, ал кейінгі емдеу курстарында доза 2 мг/кг дейін азайтылуы тиіс.

Протеинурия («Айрықша нұсқауларын» қараңыз)

Егер протеинурия 24 сағат ішінде > 2 грамм құраса, Залтрап қолдануды тоқтатып, ал протеинурия 24 сағат ішінде < 2 грамм құраған кезде жаңғырту қажет.

Қайталану жағдайында, деңгей 24 сағат ішінде < 2 грамм құрайтын уақытқа дейін ем тоқтатылуы тиіс, ал артынан доза 2 мг/кг дейін азайтылады.

Залтраппен біріктіріп емдеу кезінде FOLFIRI дозасын модификациялау

Ауыр стоматит және алақан-табанның эритродизестезия синдромы

5-ФУ болюсі дозасын және инфузия дозасын 20% азайту қажет.

Ауыр диарея

Иринотекан дозасын 15-20% азайту қажет.

Егер ауыр диарея емдеудің кейінгі курсында қайталанса, 5-ФУ болюсі дозасын және инфузия дозасын 20% азайту қажет.

Егер екі препараттың да дозасын азайтуда ауыр диарея жалғасса, FOLFIRI-мен емдеуді тоқтату қажет.

Егер қажет болса, диареяға қарсы препараттармен ем қолдануға және регидратация жүргізуге болады.

Иринотеканмен, 5-ФУ немесе фолин қышқылымен байланысты уыттану туралы ақпарат алу үшін дәрілік заттың қолда бар тиісті қысқаша сипаттамасын қараңыз.

Тұрғын халықтың ерекше топтары

Егде жастағы емделушілер

Метастазды колоректальді обырдың (МКРО) базалық зерттеуінде 28,2% емделуші ≥ 65 жаста және < 75 жаста болды, ал 5,4% емделуші ≥ 75 жаста болды. Егде жастағы емделушілерде Залтрап дозасын түзету талап етілмеді.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы бұзылған емделушілердің қатысуымен Залтрап қолданылған формальді зерттеулер жүргізілмеген («Фармакокинетикасын» қараңыз). Клиникалық деректер бауыр функциясы жеңілден орташа дәрежеге дейін бұзылған емделушілерде афлиберцепт дозасын өзгерту қажет еместігін жорамалдауға мүмкіндік береді. Бауыр функциясы ауыр бұзылған емделушілерде афлиберцепт қолдануға қатысты деректер жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілердің қатысуымен Залтрап қолданылған формальді зерттеулер жүргізілмеген («Фармакокинетикасын» қараңыз). Клиникалық деректер бүйрек функциясы жеңілден орташа дәрежеге дейін бұзылған емделушілерде афлиберцептің бастапқы дозасын өзгерту қажет еместігін жорамалдауға мүмкіндік береді. Бүйрек функциясы ауыр бұзылған емделушілерде афлиберцепт қолдануға қатысты шектеулі деректер бар, сондықтан, ондай емделушілерді сақтықпен емдеу қажет.

Педиатриялық қауым

Педиатриялық қауымда метастазды колоректальді обыр көрсетілімдері бойынша Залтрап пайдаланудың тиісті тәжірибесі жоқ.

Енгізу тәсілі

Залтрап® 1 сағат бойы көктамырішілік инфузия түрінде ғана қолдануға арналған. Залтрап® концентратының гиперосмоляльдігі (1 000 мОсмоль/кг) себепті, сұйылтылмаған Залтрап® концентраты көктамырішілік сорғалатып енгізу немесе болюс түрінде енгізілмейді. Залтрап® интравитреальді инъекция түрінде қолданылмайды («Қолдануға болмайтын жағдайларын» және («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентраттың әр құтысы тек бір рет пайдалануға арналған (бір реттік доза).

Сұйылтылған Залтрап ерітінділерін 0,2 микрон полиэфирсульфонды сүзгісі бар инфузияға арналған жинақтар арқылы енгізу керек.

Инфузиялық жинақтар мына материалдардан жасалу керек:

- құрамында бис(2-этилгексил)фталат (диэтилгексилфтолат ДЭГФ) бар поливинилхлорид (ПВХ),

- құрамында триоктилтримеллитат (TOTM) бар ДЭГФ-сіз ПВХ

- полипропилен

- қабығы ПВХ полиэтилен

- полиуретан

Поливинилиденфторидтен (ПВДФ) немесе нейлоннан жасалған сүзгілер пайдаланылмайды.

Үйлесімділігі

Үйлесімділігінің зерттеуі болмаса, «Сақтандыру шараларында» аталғандарын қоспағанда, дәрілік зат басқа да дәрілік заттармен немесе еріткіштермен араластыруға жатпайды.

Дәрілік затты қолдану және онымен жұмыс істеу алдында қабылданатын алдын ала сақтану шаралары

Залтрап® консерванттарсыз стерильді және апирогенді концентрат түрінде болады, осыған орай, инфузияға арналған ерітіндіні жұмыс істеудің қауіпсіз шараларын және асептика әдістерін пайдаланумен денсаулық сақтау саласының маманы дайындауы тиіс.

Залтраппен жұмыс істегенде, соның ішінде тұмшаланған бұйымдармен жұмыс істегенде, жеке қорғағыш құралдар (мысалы, қолғап) қолданғанда және дайындау шаралары кезінде сақтық таныту керек.

Инфузия үшін ерітінді дайындау

- Пайдаланар алдында Залтрап бар құтыны қарап тексереді. Ерітінді дайындауға арналған концентрат мөлдір болуы тиіс және қатты бөлшектері болмауы тиіс.

- Емделуші үшін қажетті доза есебінде, құтыдан Залтрап® концентратының қажетті көлемін сорып алады. Инфузияға арналған ерітінді дайындау үшін бір құтыдан да көп керек болуы мүмкін.

- Инфузияға арналған 9 мг/мл (0,9%) натрий хлориді ерітіндісімен немесе 5% глюкоза ерітіндісімен енгізуге қажетті көлемге дейін сұйылтады. Көктамырішілік инфузияға арналған дайын Залтрап® ерітіндісінің концентрациясы 0,6 мг/мл-ден 8 мг/мл дейінгі афлиберцепт шегінде қалуы тиіс.

- Құрамында ДЭГФ бар ПВХ-дан жасалған инфузиялық қалталар немесе полиолефиннен жасалған инфузиялық қалталар қолданылады.

- Қолданар алдында сұйылтылған ерітіндіні қатты бөлшектері мен түс өзгерісінің бар-жоғы тұрғысынан қарап тексеру қажет. Егер қандай да бір түс өзгерісі немесе қатты бөлшектерінің болуы байқалса, қалпына келтірілген ерітіндіні төгіп тастау қажет.

- Залтрап бар құты бір рет пайдалануға арналған. Құтыны бастапқы тесуден кейін оған инені қайталап енгізбеген жөн. Кез келген пайдаланылмаған ерітіндіні төгіп тастау қажет.

Жойылуы

Кез келген пайдаланылмаған дәрілік зат немесе қалдықтар жергілікті талаптарға сай жойылуы тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейінінің қысқаша сипаттамасы

III фаза зерттеуінде FOLFIRI-мен біріктірілген Залтрап қауіпсіздігі бұрын метастазды колоректальді обыр себебімен ем алған 1 216 емделушіде бағаланды, олардан 611 емделуші әр екі апта сайын (бір емдеу курсы) 4 мг/кг Залтраппен ем алды және 605 емделуші FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алды.

Емделушілер FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен, орта есеппен, 9 емдеу курсын алған.

FOLFIRI-мен біріктірілген плацебомен салыстырғанда, FOLFIRI-мен біріктірілген Залтрап режимінде, кем дегенде, 2% жиірек хабарланған ең көп таралған жағымсыз реакциялар (барлық дәрежелері, пайда болу жиілігі ≥ 20%) мыналар болды (пайда болу жиілігінің кему тәртібімен): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, аспартатаминотрансфераза (АСТ) жоғарылауы, стоматит, қажу, тромбоцитопения, аланинаминотрансфераза (АЛТ) жоғарылауы, гипертензия, салмақ жоғалту, тәбеттің төмендеуі, мұрыннан қан кету, абдоминальді ауыру, дисфония, қан сарысуында креатинин көрсеткішінің жоғарылауы және бас ауыру (1 кестені қараңыз).

FOLFIRI-мен біріктірілген плацебомен салыстырғанда, FOLFIRI-мен біріктірілген Залтрап режимінде, кем дегенде, 2% жиірек хабарланған ең көп таралған 3-4 дәрежелі жағымсыз реакциялар (пайда болу жиілігі ≥ 5%) мыналар болды (пайда болу жиілігінің кему тәртібімен): нейтропения, диарея, гипертензия, лейкопения, стоматит, қажу, протеинурия және астения (1 кестені қараңыз).

Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған ≥ 1% емделушіде емнің толық тоқтатылуына алып келген ең жиі жағымсыз реакциялар гипертензия (2,3%), жұқпаны (3,4%), астения/қажуды (1,6%; 2,1%), диарея (2,3%), сусыздануды (1%), стоматит (1,1%), нейтропения (1,1%), протеинурия (1,5%) және өкпе артериясының эмболиясын (1,1%) қоса, тамырлар тарапынан бұзылулар (3,8%) болды.

Жағымсыз реакциялардың кесте түріндегі тізімі

FOLFIRI-мен біріктірілген плацебо алған емделушілермен салыстырылып, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған емделушілерде хабарланған жағымсыз реакциялар және зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқулар Медициналық нормативтік-құқықтық қызмет сөздігінің ағзалар жүйесі класына және пайда болу жиілігі санаттарына сәйкес 1 кестеде тізбеленген. 1 кестедегі жағымсыз реакциялар МКРО зерттеулеріндегі плацебо емдік тобымен салыстырғанда, афлиберцепт қолданылған емдік топта ≥ 2% көбірек (барлық дәрежелерінде) жиілікпен пайда болған не жағымсыз клиникалық реакция ретінде, не зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқуы ретінде анықталды, бұған осы шекке сәйкес келмейтін, бірақ тамырлар эндотелийінің өсу факторының тежегішін бөгейтін және афлиберцепт қолданылған кез келген зерттеуде байқалған дәрілік заттар класымен салыстырылған реакциялар да жатады. Жағымсыз реакциялардың айқындылық дәрежесі Ұлттық обырды зерттеу институтының уыттылықтың жалпы критерийлерін бағалау шкаласының 3.0 нұсқасына (≥ 3 = G ≥ 3 дәрежедегі) сәйкес анықталады. Пайда болу жиілігі барлық дәрежеде негізін қалайды және өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1 000-нан <1/100 дейін); сирек (≥ 1/10 000-нан <1/1 000 дейін); өте сирек <1/10 000); белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағалау мүмкін емес) пайда болуымен анықталады.

МКРО зерттеуінде Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде хабарланған жағымсыз реакциялар

1 кесте

Ағзалар жүйесі класы

Жағымсыз реакция

Пайда болу жиілігінің санаты

Барлық дәрежелер

≥ 3 дәреже

Жұқпалы және паразиттік аурулар

Өте жиі

Жұқпа (1)

Жұқпа (1)

Жиі

Нейтропениялық жұқпа/сепсис (1)

Несеп шығару жолдарының жұқпасы

Назофарингит

Нейтропениялық жұқпа/сепсис (1)

Жиі емес

 

Несеп шығару жолдарының жұқпасы

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Лейкопения (2)

Нейтропения (1), (2)

Тромбоцитопения (2)

Лейкопения (2)

Нейтропения (2)

Жиі

Фебрильді нейтропения

Фебрильді нейтропения

Тромбоцитопения (2)

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

Жиі

Аса жоғары сезімталдық (1)

 

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Тәбеттің төмендеуі

Салмақ жоғалту

 

Жиі

Сусыздану (1)

Сусыздану (1)

Тәбеттің төмендеуі

Салмақ жоғалту

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Бас ауыру

 

Жиі

 

Бас ауыру

Жиі емес

ҚАЭС (1), (4)

ҚАЭС (1), (4)

Тамырлар тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Гипертензия (1)

Қан кету (1)

Гипертензия

Жиі

Артериялық тромбоэмболия (1)

Көктамырлық тромбоэмболия (1)

Артериялық тромбоэмболия (1)

Көктамырлық тромбоэмболия (1)

Қан кету (1)

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Диспноэ

Мұрыннан қан кету

Дисфония

 

Жиі

Орофарингеальді ауыру

Ринорея

 

Жиі емес

 

Диспноэ

Мұрыннан қан кету

Дисфония

Орофарингеальді ауыру

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Диарея (1)

Стоматит

Абдоминальді ауыру Іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы

Диарея (1)

Стоматит

Жиі

Ректальді қан кету

Жыланкөз (1)

Афтозды стоматит

Геморрой

Прокталгия

Тіс ауыру

Абдоминальді ауыру

Іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы

Жиі емес

Гастроинтестинальді тесілу (1)

Гастроинтестинальді тесілу (1)

Ректальді қан кету

Жыланкөз (1)

Афтозды стоматит

Прокталгия

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Өте жиі

АСТ деңгейінің жоғарылауы (2)

АЛТ деңгейінің жоғарылауы (2)

 

Жиі

 

АСТ деңгейінің жоғарылауы (2)

АЛТ деңгейінің жоғарылауы (2)

Тері және теріасты тіндері тарапынан болатын бұзылулар

Өте жиі

Алақан-табанның эритродизестезия синдромы

 

Жиі

Терінің гиперпигментациясы

Алақан-табанның эритродизестезия синдромы

Жиі емес

Жарақаттардың нашар жазылуы (1)

Жарақаттардың нашар жазылуы (1)

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Протеинурия (1), (3)

Қан сарысуында креатининнің көтерілуі

 

Жиі

 

Протеинурия (1), (3)

Жиі емес

Нефротикалық синдром (1)

Тромбоздық микроангиопатия (1)

Нефротикалық синдром (1)

Тромбоздық микроангиопатия (1)

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар

Өте жиі

Астениялық ахуал

Астениялық ахуал

Ескертпе: Жағымсыз реакциялар Медициналық нормативтік-құқықтық қызмет сөздігінің MEDDRA13.1 нұсқасын пайдаланумен көрсетілген және Ұлттық обырды зерттеу институтының 3.0. нұсқадағы Уыттылықтың жалпы критерийлерін бағалау шкаласымен сәйкес дәрежелері бойынша орналасқан.

(1) Осы бөлімдегі «Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасын» қараңыз

(2) Зертханалық көрсеткіштер негізінде (пайыздар зертханалық зерттеулерге қатысқан емделушілер бойынша келтірілген)

(3) Клиникалық және зертханалық деректерді жинау

(4) МКРО зерттеуінде хабарланбайды; дегенмен де, ҚАЭС монотерапияда және FOLFIRI-нен ерекшеленетін химиялық ем түрлерімен біріктірілген афлиберцептпен ем алған басқа зерттеулердегі емделушілерде хабарланған.

МКРО базалық зерттеуінде анемия, жүрек айну, құсу, іш қату, алопеция, сілтілік фосфатаза көрсеткішінің жоғарылауы және гипербилирубинемия ≥ 20% емделушіде пайда болды. Олар топтардың арасында салыстырмалы болды. Топтар арасындағы айырмашылық FOLFIRI-мен біріктірілген Залтрап® режимінде ≥ 2% пайда болу жиілігінен аспаған.

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Қан кету

Залтрап® алатын емделушілерде ауыр, ал кейде өлімге де ұшырататын геморрагиялық құбылыстарды қоса, жоғары қан кету қаупі бар. МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде қан кету/қан құйылу көріністері (барлық дәрежелері), FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алған 19,0% емделушімен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 37,8% емделушіде хабарланды. Ең жиі хабарланған қан кету құбылысы Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 27,7% емделушіде пайда болған мұрыннан елеусіз қан кету (1-2 дәреже) болды. 3-4 дәрежелі қан кету, гастроинтестинальді қан кетумен, гематурия мен операциядан кейінгі қан кетумен қоса, FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алған 1,7% емделушімен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 2,9% емделушіде хабарланды. Басқа зерттеулерде Залтрап® алған емделушілерде, өліммен аяқталуларды қоса, ауыр бассүйекішілік қан құйылу және өкпеден қан кету/қан түкіру пайда болды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Гастроинтестинальді тесілу

Залтрап® алатын емделушілерде, өлімге соқтыратын гастроинтестинальді тесілуді қоса, гастроинтестинальді тесілу хабарланды. МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде гастроинтестинальді тесілу (барлық дәрежелері) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 611 емделушінің 3-де (0,5%) және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алған 605 емделушінің 3-де (0,5%) хабарланды. 3-4 дәрежелі гастроинтестинальді тесілу құбылыстары Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 3 емделушінің (0,5%) және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алған 2 емделушінің (0,3%) бәрінде пайда болды. III фазадағы барлық плацебо-бақыланатын клиникалық үш зерттеуде (колоректальді обырға, ұйқы безі обырына және өкпе обырына шалдыққан тұрғындар топтары) гастроинтестинальді тесілудің пайда болу жиілігі (барлық дәрежелері) Залтрап® алған емделушілерде 0,8% және плацебо алған емделушілерде 0,3% құрады. 3-4 дәрежелі гастроинтестинальді тесілу құбылыстары Залтрап® алатын 0,8% емделушіде және плацебо алатын 0,2% емделушіде пайда болды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Жыланкөздердің түзілуі

Залтрап® алатын емделушілерде жыланкөздер, соның ішінде гастроинтестинальді түрлері және одан өзгешелері түзілді. МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде жыланкөздер (анальді, ішек-қуық, ішек-тері, тоқ ішек-қынап, ішек бөлімдерінің жыланкөздері) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 611 емделушінің 9-да (1,5%) және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алған 605 емделушінің 3-де (0,5%) хабарланды. 3 дәрежелі гастроинтестинальді жыланкөз Залтрап® алатын 2 емделушіде (0,3%) және плацебо алатын 1 емделушіде (0,2%) түзілді. III фазадағы барлық плацебо-бақыланатын клиникалық үш зерттеуде (колоректальді обырға, ұйқы безінің обырына және өкпе обырына шалдыққан тұрғындар топтары) жыланкөздер түзілу жиілігі (барлық дәрежелері) Залтрап® алатын емделушілерде 1,1% және плацебо алатын емделушілерде 0,2% құрады. 3-4 дәрежелі жыланкөздер Залтрап® алатын 0,2% емделушіде және плацебо алатын 0,1% емделушіде пайда болды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Гипертензия

МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде гипертензия (барлық дәрежеде) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 41,2% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алған 10,7% емделушіде хабарланды. 3-4 дәрежелі гипертензия (гипертензия мен гипертониялық аурудың бір жағдайын қоса) қаупінің жоғарылауы Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған емделушілерде байқалды. 3 дәрежелі гипертензия (бұрынғы гипотензиялық емді немесе біреуден де көп дәрілік зат қолдануды талап ететін) FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алған 1,5% емделушіде және Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 19,1% емделушіде хабарланды. 4 дәрежелі гипертензия (гипертониялық криз) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған 1 емделушіде (0,2%) хабарланды.

3-4 дәрежелі гипертензия дамитын Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған емделушілер арасында 54% бөлігінде гипертензия алғашқы екі емдеу курсы кезінде пайда болды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Тромбоздық және эмболиялық оқиғалар

Артериялық тромбоэмболиялық оқиғалар (АТО)

МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде АТО туралы (транзиторлы ишемиялық шабуыл, ми қан айналымының жедел бұзылуын, стенокардия, көктамырлық тромб, миокард инфарктісін, артериялық эмболия мен ишемиялық колитті қоса) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 2,6% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 1,5% емделушіде хабарланды. 3-4 дәрежелі оқиғалар Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 11 емделушіде (1,8%) және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 3 емделушіде (0,5%) пайда болды. III фазадағы барлық плацебо-бақыланатын клиникалық үш зерттеуде (колоректальді обырға, ұйқы безінің обырына және өкпе обырына шалдыққан тұрғындар топтары) АТО (барлық дәрежедегі) пайда болу жиілігі Залтрап® алатын емделушілерде 2,3% және плацебо алатын емделушілерде 1,7% құрады. 3-4 дәрежелі АТО Залтрап® алатын 1,7% емделушіде және плацебо алатын 1,0% емделушіде пайда болды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Көктамырлық тромбоэмболия оқиғалары

Көктамырлық тромбоэмболия оқиғалары (КТО) тереңдегі көктамырлар тромбозын және өкпе артериясының эмболиясын қамтиды. МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде барлық дәрежедегі АТО Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 9,3% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 7,3% емделушіде пайда болды. 3-4 дәрежелі АТО Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 7,9% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 6,3% емделушіде пайда болды. Өкпе артериясының эмболиясы Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 4,6% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 3,5% емделушіде пайда болды. III фазадағы барлық плацебо-бақыланатын клиникалық үш зерттеуде (колоректальді обырға, ұйқы безінің обырына және өкпе обырына шалдыққан тұрғындар топтары) АТО (барлық дәрежедегі) пайда болу жиілігі Залтрап® алатын емделушілерде 2,3% және плацебо алатын емделушілерде 7,1% құрады.

Протеинурия

МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде протеинурия (клиникалық және зертханалық деректерге сүйенгенде), FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 40,7% емделушімен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 62,2% емделушіде хабарланды. 3-4 дәрежелі протеинурия FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 1,2% емделушімен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 7,9% емделушіде пайда болды. Нефротикалық синдром FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын емделушілердегі осындаймен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 2 емделушіде (0,5%) пайда болды. FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен® ем алатын, протеинурия мен гипертензия көріністері бар бір емделушіде тромбоздық микроангиопатия (ТМА) диагнозы қойылды. III фазадағы барлық плацебо-бақыланатын клиникалық үш зерттеуде (колоректальді обырға, ұйқы безінің обырына және өкпе обырына шалдыққан тұрғындар топтары) нефротикалық синдромның пайда болу жиілігі Залтрап® алатын емделушілерде 0,5% және плацебо алатын емделушілерде 0,1% құрады («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Нейтропения және нейтропениялық асқынулар

МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде нейтропения (барлық дәрежеде) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 67,8% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 3% емделушіде хабарланды. 3-4 дәрежелі нейтропения, FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 29,5% емделушімен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 36,7% емделушіде байқалды. Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 4,3% емделушідегі ең жиі 3-4 дәрежелі нейтропениялық асқыну, FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 1,7% емделушімен салыстырғанда, фебрильді нейтропенияның туындауы болды. 3-4 дәрежелі нейтропениялық жұқпалар/сепсис Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 1,5% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 1,2% емделушіде пайда болды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Жұқпалар

Жұқпалар, несеп шығару жолдарының жұқпаларын, назофарингит, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпаларын, пневмония, катетер орнатқан жердегі жұқпаны және тіс жұқпасын қоса, FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын емделушілердегіден (32,7%, барлық дәрежелері; 6,9%, 3-4 дәреже) көп жиілікте Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде (46,2%, барлық дәрежелері; 12,3%, 3-4 дәреже) пайда болды.

Диарея және сусыздану

МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде диарея (барлық дәрежеде) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 69,2% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 56,5% емделушіде байқалды. Сусыздану (барлық дәрежедегі) FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 9,0% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 3,0% емделушіде байқалған. 3-4 дәрежелі диарея, FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 7,8% емделушімен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 19,3% емделушіде хабарланды. 3-4 дәрежелі сусыздану, FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 1,3% емделушімен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 4,3% емделушіде хабарланған («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары Залтрапты FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 0,3% емделушіде және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 0,5% емделушіде хабарланған («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Жарақаттардың нашар жазылуы

Залтраппен емдеу жарақаттардың нашар жазылу мүмкіндігімен (жарақаттардың ажырап кетуі, анастомоздың жетілмеуі) байланысты. МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 3 емделушіде (0,5%) және FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын 5 емделушіде (0,8%) хабарланған. 3 дәрежелі жарақаттардың нашар жазылуы Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын 2 емделушіде (0,3%) және ондайдың болмауы FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын емделушілерде хабарланған. III фазадағы барлық плацебо-бақыланатын клиникалық үш зерттеуде (колоректальді обырға, ұйқы безінің обырына және өкпе обырына шалдыққан тұрғындар топтары) жарақаттардың нашар жазылуының (барлық дәрежедегі) пайда болу жиілігі Залтрап® алатын емделушілерде 0,5% және плацебо алатын емделушілерде 0,4% құрады.

3-4 дәрежелі жарақаттардың нашар жазылуы Залтрап® алатын 0,2% емделушіде туындаған және плацебо алатын емделушілерде болмаған («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)

МКРО бар емделушілер қатысқан III фазадағы базалық зерттеуде ҚАЭС хабарланбаған. Басқа зерттеулерде ҚАЭС туралы Залтрапты® монотерапияда (0,5%) және химиялық емнің басқа түрлерімен біріктіріп алған емделушілерде хабарланған («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде, FOLFIRI-мен біріктірілген плацебомен салыстырғанда, ≥ 5% (барлық дәреже) айырмашылықпен хабарланатын зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқулары және қосымша жағымсыз реакциялар

FOLFIRI-мен біріктіріп плацебомен салыстырғанда, Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде ≥ 5% айырмашылықпен (барлық дәрежеде) мынадай жағымсыз реакциялар мен зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқулары хабарланды (пайда болу жиілігінің кему тәртібімен): лейкопения (барлық дәрежедегі 72,4%-бен салыстырғанда 78,3%; 3-4 дәрежедегі 12,2%-бен салыстырғанда 15,6%), АСТ деңгейінің жоғарылауы (барлық дәрежедегі 50,2%-бен салыстырғанда 57,5%; 3-4 дәрежедегі 1,7%-бен салыстырғанда 3,1%), стоматит (барлық дәрежедегі 32,9%-бен салыстырғанда 50,1%; 3-4 дәрежедегі 4,6%-мен салыстырғанда12,8%), қажу (барлық дәрежедегі 39,0%-бен салыстырғанда 47,8%; 3-4 дәрежедегі 7,8%-бен салыстырғанда 12,6%), тромбоцитопения (барлық дәрежедегі 33,8%-бен салыстырғанда 47,4%; 3-4 дәрежедегі 1,7%-бен салыстырғанда 3,3%), АЛТ деңгейінің жоғарылауы (барлық дәрежедегі 37,1%-бен салыстырғанда 47,3%; 3-4 дәрежедегі 2,2%-бен салыстырғанда 2,7%), тәбеттің төмендеуі (барлық дәрежедегі 23,8%-бен салыстырғанда 31,9%; 3-4 дәрежедегі 1,8%-бен салыстырғанда 3,4%), салмақ жоғалту (барлық дәрежедегі 14,4%-бен салыстырғанда 31,9%; 3-4 дәрежедегі 0,8%-бен салыстырғанда 2,6%), дисфония (барлық дәрежедегі 3,3%-бен салыстырғанда 25,4%; 3-4 дәрежедегі 0-мен салыстырғанда 0,5%), бас ауыру (барлық дәрежедегі 8,8%-бен салыстырғанда 22,3%; 3-4 дәрежедегі 0,3%-бен салыстырғанда1,6%), астения (барлық дәрежедегі 13,2%-бен салыстырғанда 18,3%; 3-4 дәрежедегі 3,0%-бен салыстырғанда 5,1%), алақан-табанның эритродизестезия синдромы (барлық дәрежедегі 4,3%-бен салыстырғанда 11,0%; 3-4 дәрежедегі 0,5%-бен салыстырғанда 2,8%) және тері гиперпигментациясы (барлық дәрежедегі 2,8%-бен салыстырғанда 8,2%; 3-4 дәрежедегі 0-мен салыстырғанда 0).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- афлиберцептке немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- Залтраптың гиперосмостық қасиеттеріне орай, офтальмологиялық/интравитреальді қолдану («Айрықша нұсқауларын» қараңыз)

- FOLFIRI компоненттерімен (иринотекан, 5-ФУ және фолин қышқылы) байланысты қарсы көрсе тілімдеріне қатысты дәрілік заттың ағымдағы тиісті нұсқаулығын қараңыз

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Қауымның фармакокинетикалық талдауы мен зерттеулер арасындағы салыстыруларда афлиберцепт пен FOLFIRI режимі арасындағы қандай да бір фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталмаған.

Айрықша нұсқаулар

Қан кету

Афлиберцепт алатын емделушілерде хабарланған ауыр, ал кейде өлімге де ұшырататын геморрагиялық оқиғаларды қоса, қан кету қаупі жоғары («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Гастроинтестинальді қан кету белгілері мен симптомдарын анықтау үшін емделушілерге мониторинг өткізу қажет.

Ауыр қан кеткен емделушілерде афлиберцепт қолдануға болмайды («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде тромбоцитопения туралы хабарланды.

Афлиберцептпен емделудің әр курсын бастар алдында және клиникалық көрсетілімдер бойынша бастапқы деңгейде тромбоциттерді есептеумен жалпы қан талдауын тексеру ұсынылады. FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен емдеуді тромбоциттер саны > 75 х 109/л құрайтын сәтке дейін кідірту керек («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Гастроинтестинальді тесілу

Афлиберцептпен ем алатын емделушілерде, өлімге соқтыратын гастроинтестинальді тесілуді қоса, гастроинтестинальді тесілу құбылыстары хабарланды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Гастроинтестинальді тесілу белгілері мен симптомдарын анықтау үшін емделушілерге мониторинг өткізу қажет. Гастроинтестинальді тесілуден зардап шегетін емделушілерде афлиберцептпен ем тоқтатылуы тиіс («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Жыланкөздердің түзілуі

Афлиберцепт алатын емделушілерде жыланкөздер, соның ішінде гастроинтестинальді түрлері мен одан өзгешелері түзілді («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Жыланкөздер түзілген емделушілерде афлиберцептпен емдеу тоқтатылуы тиіс («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Гипертензия

3-4 дәрежелі гипертензия қаупінің жоғарылауы (гипертензия мен гипертониялық аурудың бір жағдайын қоса) Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде байқалды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Афлиберцепт қолдану басталғанша алдыңғы гипертензия тиісті үлгіде бақылануы тиіс. Егер гипертензияны талапқа сай бақылау мүмкін болмаса, афлиберцептпен емдеу бастамасына жол берілмеуі тиіс. Афлиберцепт қолданылатын ем кезінде дәрілік затты әр қолдануға дейінгі кезеңдерді қоса әр екі апта сайын немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша артериялық қысымды бақылап отыру ұсынылады. Афлиберцептпен емделу кезіндегі гипертензия жағдайында тиісті гипотензиялық ем қолданумен артериялық қысымға мониторинг жүргізген жөн және артериялық қысым ұдайы бақылануы тиіс. Медициналық тұрғыда мәні зор қайталану жағдайында немесе оңтайлы емге қарамастан дамитын ауыр гипертензияда афлиберцептпен емді гипертензияның бақылануына жеткенше тоқтату керек және кейінгі емдеу циклдарында афлиберцепт дозасы 2 мг/кг дейін азайтылуы тиіс. Егер талапқа сай гипотензиялық ем қолданумен гипертензияны тиісті үлгіде бақылау мүмкін болмаса, гипертониялық криз немесе гипертониялық энцефалопатия туындағанда афлиберцепт қолдануды толық тоқтату қажет («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Гипертензия негізгі жүрек-қантамыр ауруын өршітуі мүмкін. Сыртартқысында ишемиялық жүрек ауруы немесе созылмалы жүрек жеткіліксіздігі сияқты клиникалық мәнді жүрек-қантамыр ауруы бар емделушілерді Залтраппен емдегенде сақтық таныту қажет. Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының (NYHA) созылмалы жүрек жеткіліксіздігі жіктемесіне сәйкес III немесе IV функционалдық класты созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерді Залтраппен емдеуге рұқсат етілмейді.

Тромбоздық және эмболиялық оқиғалар

Артериялық тромбоэмболия оқиғалары (АТО)

АТО (транзиторлы ишемиялық шабуылды, ми қан айналымының жедел бұзылуын, стенокардия, жүрекішілік тромб, миокард инфарктісін, артериялық эмболия мен ишемиялық колитті қоса) афлиберцепт қолданумен ем алған емделушілерде байқалды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

АТО өткерген емделушілерде афлиберцептпен емдеу тоқтатылуы тиіс («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Көктамырлық тромбоэмболия оқиғалары (КТО)

Тереңдегі көктамырлар тромбозын (ТКТ) және өкпе артериясының эмболиясын (сирек жағдайларда өлімге ұшырататын) қамтитын АТО афлиберцепт қолданумен ем алған емделушілерде хабарланды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Өмірге қатерлі (4 дәреже) тромбоэмболиялық оқиғалары (өкпе артериясының эмболиясын қоса) бар емделушілерде Залтрап қолдануды тоқтату қажет («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз). Клиникалық көрсетілімдер бойынша 3 дәрежелі ТКТ бар емделушілерде антикоагулянттар қолданылатын ем жүргізу қажет, осы орайда афлиберцептпен емдеу жалғасуы тиіс. Қайталану жағдайында, тиісті антикоагуляцияға қарамастан, афлиберцептпен емдеуді тоқтату қажет. 3 дәрежелі тромбоэмболиялық оқиғалары бар емделушілерді мұқият мониторингтен өткізу қажет.

Протеинурия

Афлиберцептпен ем алатын емделушілерде ауыр протеинурия, нефротикалық синдром және тромбоздық микроангиопатия (ТМА) байқалды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Әрбір афлиберцепт қолданудың алдында протеинурияның өтуі немесе нашарлауы тұрғысынан тест-жолақтар және/немесе ақуыз/креатинин арақатынасын пайдаланылатын несеп талдауының көмегімен протеинурияны бақылап отыру қажет. Протеинурияны бақылауға арналған тест-жолақтың ≥ 2+ нәтижесімен немесе > 1 ақуыз/креатинин арақатынасындағы емделушілерде тәуліктік (24 сағаттық) несеп талдауы орындалуы тиіс.

Афлиберцепт қолдануды, егер протеинурия 24 сағатта ≥ 2 грамм құраса тоқтатып, ал егер протеинурия 24 сағатта < 2 грамм құраса, жаңғырту қажет. Қайталану жағдайында 24 сағатта < 2 грамм көрсеткіші алынатын сәтке дейін қолдану тоқтатылып, ал доза 2 мг/кг дейін азайтылуы тиіс. Нефротикалық синдром немесе ТМА дамитын емделушілерде афлиберцептпен емдеуді тоқтату қажет («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Нейтропения және нейтропениялық асқынулар

Нейтропениялық асқынулар (фебрильді нейтропения және нейтропениялық жұқпа) пайда болуының көбірек саны Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған емделушілерде байқалды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Афлиберцептпен емдеудің әр курсын бастар алдында және бастапқы деңгейде лейкоциттердің есептелуімен жалпы қан талдауын бақылау ұсынылады. FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен ем қолдануды нейтрофильдер саны > 1,5 x 109/л құрайтын сәтке дейін тоқтату қажет («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз). Нейтропениялық асқынулар қаупі жоғарылайтын емделушілерде ≥ 3 дәрежедегі нейтропения алғаш білінгенде емдік мақсатта Г-КСФ қолдануды және екіншілік алдын алуды қарастыруға болады.

Диарея және сусыздану

Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде ауыр диареяның үлкен жиілікте пайда болуы байқалды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Қажет болған жағдайда FOLFIRI режимінің дозасын модификациялау («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз), диареяға қарсы дәрілік заттар қолдану және регидратация жасау жүргізіледі.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

МКРО бар емделушілер қатысқан базалық зерттеуде Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алатын емделушілерде аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары хабарланды («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциясы (бронх түйілуін, диспноэ, ангионевротикалық ісіну және анафилаксияны қоса) жағдайында афлиберцепт қолдануды тоқтатып, тиісті емдік шаралар қабылдау қажет («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Залтрапқа аса жоғары сезімталдық реакциясы (әлсізден орташаға дейін, терінің қызаруын, бөртпе, есекжем және қышынуды қоса) жағдайында реакция басылғанша афлиберцепт қолдануды уақытша тоқтату қажет.

Клиникалық көрсетілімдер болғанда кортикостероидтармен және/немесе антигистаминдік препараттармен емдеуді бастауға болады.

Емдеудің кейінгі курстарында кортикостероидтармен және/немесе антигистаминдік препараттармен алдын ала емдеуді қарастыруға болады.

(«Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз). Бұрын аса жоғары сезімталдық реакциялары болған емделушілерді қайталап емдегенде сақтық таныту қажет, өйткені, кортикостероидтар қамтылған алдын алу еміне қарамастан, кейбір емделушілерде аса жоғары сезімталдықтың қайталану реакциялары байқалды.

Жарақаттардың нашар жазылуы

Жануарлар үлгілерінде афлиберцепт жарақаттардың жазылуын баяулатты.

Афлиберцепт қолдануды, кем дегенде, элективті операциялық араласуға дейін 4 апта бұрын тоқтату қажет.

Жалпы хирургиялық араласудан кейін, кем дегенде, 4 апта бойы және операциядан кейінгі жарақат толық жазылғанша афлиберцепт қолдануды бастау ұсынылмайды. Орталық көктамырға жетудің порт-жүйесін орнату, биопсия және тіс жұлу сияқты шағын хирургиялық араласуларда, операциялық жара жазылған бойда афлиберцепт қолдануды бастауға/жаңғыртуға болады. Медициналық араласу талап етілетін жарақаттар жазылуы нашарлаған емделушілерде афлиберцепт қолдануды тоқтату керек («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)

ҚАЭС өзгеріске түскен психикалық күй, эпилепсиялық ұстамалар, жүрек айну, құсу, бас ауыру немесе көрудің нашарлауы түрінде болады. ҚАЭС диагнозы магнитті-резонанстық томография (МРТ) арқылы расталады.

ҚАЭС дамитын емделушілерде афлиберцепт қолдануды тоқтату керек («Қолдануға болмайтын жағдайларын» қараңыз).

Бүйрек функциясының бұзылуы

Афлиберцептпен ем алатын бүйрек функциясы ауыр бұзылған емделушілерге қатысты ұсынылған өте шектеулі деректер бар.

Афлиберцепт дозасын түзету талап етілмейді («Қолдану тәсілі және дозаларын», «Жағымсыз әсерлерін» және «Фармакокинетикасын» қараңыз»).

Жалпы жағдай және қатарлас аурулар

Шығыс біріккен онкологиялық тобының (ШБОТ) бағалау шкаласы бойынша жалпы жай-күйі ≥ 2 немесе қатар жүретін маңызды аурулары бар емделушілер клиникалық елеусіз нәтижелерге қатысты үлкен қауіпке ұшырауы мүмкін, ондай емделушілерге мерзімінен бұрын клиникалық нашарлау жағдайында мұқият мониторинг өткізу қажет.

Дәрілік затты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілмеген интравитреальді қолдану

Залтрап® - көзішілік ортамен өзара әрекеттесуге арналмаған гиперосмостық ерітінді. Залтрап® интравитреальді инъекция түрінде қолданылмауы тиіс («Қолдануға болмайтын жағдайларын» қараңыз).

Педиатриялық қауым

Балалардағы қауіпсіздігі анықталмаған.

Басқа да ерекше қауымдар

Егде жастағы емделушілер

Залтрапты® FOLFIRI-мен біріктіріп алған МКРО бар 611 емделушінің базалық зерттеуінде 172-сі (28,2%) ≥ 65 жаста және < 75 жаста болды, ал 33-і (5,4%) ≥ 75 жаста болды. Аса ықтималдықпен, егде жастағы (≥ 65 жастағы) емделушілерде жағымсыз реакциялардың даму мүмкіндігі зор. Егде жастағы емделушілерде диарея, бас айналу, астения, салмақ кемуінің және сусызданудың пайда болу жиілігі, жасырақ емделушілермен салыстырғанда, ≥ 5% жоғары болды. Егде жастағы емделушілерде диарея мен әлеуетті сусызданудың дамуын анықтау үшін мониторинг аса тиянақты өткізілуі тиіс («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Бүйрек функциясының бұзылуы

III фазадағы плацебо-бақыланатын үш клиникалық зерттеуде Залтрап® алатын бастапқы деңгейдегі (N = 352) бүйрек функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған емделушілерде жағымсыз реакциялар бүйрек жеткіліксіздігі жоқ (N = 642) емделушілердің реакцияларымен салыстырмалы болды. Бастапқы деңгейдегі (N = 49) бүйрек функциясының орташа/ауыр бұзылуы бар емделушілердің шектеулі саны Залтраппен ем алған. Осы емделушілерде бүйректік емес оқиғалар, негізінен, сусыздану құбылыстарының (барлық дәрежедегі) > 10% үлкен жиілікте пайда болуын қоспағанда, бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде және бүйрек функциясының бұзылуынан зардап шекпейтін емделушілерде салыстырмалы болды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Иммуногенділік

Барлық емдік ақуыздарды қолдану кезіндегідей, Залтрап қолданылғанда иммуногенділіктің пайда болу мүмкіндігі бар.

Жалпы клиникалық онкологиялық зерттеулердің бәрінде препаратқа антиденелер (ПАД) талдауында төмен ПАД титрінің ұқсас жиілігі (бастапқы деңгейден кейін) плацебо алатын емделушілерде де, Залтрап® алатын емделушілерде де (тиісінше, 3,3% және 3,8%) байқалды. Бір де бір емделушіде афлиберцептке антиденелердің жоғары титрлері анықталмаған. Залтрап® алатын он жеті (17) емделушіде (1,6 %) және плацебо алатын екі (2) емделушіде (0,2%) бейтараптандыратын антиденелер талдауында да оң жауап анықталған. МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде де ПАД талдауына оң жауаптар FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын емделушілерде [18/526 (3,4%)] FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен емделу кезіндегіден [8/521 (1,5%)] едәуір жоғары деңгейлерде болды. МКРО бар емделушілердің базалық зерттеуінде де бейтараптандырушы антиденелер талдауына оң жауаптар FOLFIRI-мен біріктіріп плацебо алатын емделушілерде [2/526 (0,38%)] FOLFIRI-мен біріктірілген Залтраппен емделу кезіндегіден [1/521 (0,19%)] едәуір жоғары деңгейлерде болды. Жауабы оң емделушілерде иммуногенділік талдауында афлиберцепт фармакокинетикалық бейініне ықпал етуі білінбеген.

Залтрап® немесе плацебо алатын емделушілерде ПАД талдауының ұқсас нәтижелерін ескеріп, осы талдаулар негізінде Залтрап қолдану кезінде иммуногенділіктің нақтылы пайда болу жиілігі, сірә, қайта бағаланады.

Иммуногенділік деректері көп шамада сезімталдыққа және талдаудың спецификалық сипатына байланысты. Бұдан басқа, талдауда байқалатын антиденелерге оң жауап жиілігіне үлгілерді өңдеу, үлгілерді жинау уақытын таңдау, қатарлас дәрілік препараттар және негізгі ауру сияқты бірнеше факторлар ықпал етуі мүмкін. Осы себептер бойынша Залтрапқа антиденелердің пайда болу жиілігін басқа препараттарға антиденелердің пайда болу жиілігімен салыстыру сенімді болмауы мүмкін.

Бала туу жасындағы әйелдер/ерлер мен әйелдердегі контрацепция

Бала туу жасындағы әйелдерге Залтрап қолдану кезінде жүкті болмау жөнінде кеңес беріп, оларды ұрыққа төнетін зор қатерден хабардар ету қажет. Бала туу жасындағы әйелдер мен фертильді ерлер емделу кезеңінде және дозаны соңғы рет қолданудан кейін кемінде 6 ай бойы контрацепцияның тиімді құралдарын қолдануы тиіс.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде афлиберцепт қолдану жөнінде деректер жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулер репродуктивтік уыттануды көрсеткен. Ұрықтың дамуы үшін ангиогенездің маңызы аса зор болғандықтан, Залтрап қолданудан кейінгі ангиогенез кідірісі жүктілік кезіндегі жағымсыз құбылыстарға әкелуі мүмкін.

Егер жүктілік кезінде әлеуетті пайда зор қауіпті ақтайтын болса ғана Залтрап® қолданылуы тиіс. Егер емделуші әйел Залтрап қолдану кезінде жүкті болып қалса, ол ұрыққа төнетін зор қатерден хабардар болуы тиіс.

Лактация

Залтраптың сүт өндірілуіне, оның сүтке өтуіне әсерін немесе оның емшек жасындағы сәбиге ықпалын бағалау бойынша зерттеулер жүргізілмеген.

Афлиберцептің адам сүтіне өтуі белгісіз. Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қаупін жоққа шығару мүмкін емес. Залтрап қолдануды тоқтату/Залтраппен емделуден бас тартуға қатысты шешім сәби үшін емшекпен қоректенудің пайдасы мен әйел үшін емнің пайдасын ескере отырып, қабылдануы тиіс.

Фертильділік

Клиникаға дейінгі зерттеулер негізінде афлиберцептпен емделу кезінде еркек пен әйелдің фертильділігі, ықтималды түрде, қатерге ұшырайды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Залтрап® көлік құралы мен механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етпейді немесе мардымсыз ықпал етеді. Егер емделушілер көруге, зейін шоғырландыруға немесе олардың реакция беру қабілетіне әсер ететін симптомдар сезінсе, оларға көлік құралын және механизмдерді басқармауға кеңес беру керек («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Артық дозалануы

Әр 2 аптада 7 мг/кг немесе әр 3 аптада 9 мг/кг асып кететін дозаларда тағайындалатын афлиберцепт қауіпсіздігі жөнінде ақпарат жоқ. Мұндай дозаларда ең жиі байқалатын жағымсыз реакциялар емдік дозасы тұсында байқалғандарымен ұқсас болды.

Залтраппен артық дозалану кезінде қолданылатын арнайы у қайтарғысы жоқ. Артық дозаланған жағдайларда тиісті демеуші шаралар, атап айтқанда, мониторинг қолданылуы және гипертензия мен протеинурия емделуі тиіс. Емделушілер кез келген жағымсыз реакцияларды қадағалау үшін дәрігердің мұқият бақылауында болуы тиіс («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Шығарылу түрі және қаптамасы

4.0 мл препараттан жабындалған Flurotec® (PTFE), қондырылатын тығыздағыш дискімен және жұлып алынатын көгілдір түсті қақпақпен, алтын түстес фланц қалпақшамен жабдықталған сыйымдылығы 5 мл мөлдір шыны құтыларға құйылады (100 мг/4.0 мл шығарылу түрі үшін).

8.0 мл препараттан жабындалған Flurotec® (PTFE), қондырылатын тығыздағыш дискімен және жұлып алынатын қызыл-сары түсті қақпақпен, алтын түстес фланц қалпақшамен жабдықталған сыйымдылығы 10 мл мөлдір шыны құтыларға құйылады (200 мг/8.0 мл шығарылу түрі үшін).

1 құты медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.

Сақтау шарттары

2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Жарықтан қорғау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Сақтау мерзімі

Ашылмаған құты

3 жыл

Инфузиялық қалтада сұйылтудан соң

Қолдану кезінде 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 24 сағат бойы және 25 °C температурада 8 сағат бойы химиялық және физикалық тұрақтылығы байқалды.

Микробиологиялық тұрғыдан, инфузияға арналған ерітінді бірден қолданылуы тиіс. Егер дәрі бірден қолданылмаса, қолдану кезіндегі сақталу мерзімі және пайдаланылатын сәтке дейінгі жағдайлар үшін жауапкершілік тұтынушыға жүктеледі. Ондай уақыт, әдетте, сұйылту бақыланатын және валидацияланған асептикалық жағдайларда атқарылатын жағдайлардан басқа, 2 °C-ден 8 °C-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырылмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші/Қаптаушы

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия

Орналасқан мекенжайы: Bruningstrasse 50, D-65926  Frankfurt am Main, Germany 

Тіркеу куәлігінің иесі

Санофи-авентис групп, Франция

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар)

сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Санофи-авентис Қазақстан» ЖШС

Қазақстан Республикасы, 050016, Алматы қ., Қонаев к-сі 21Б

телефон: +7 (727) 244-50-96

факс: +7 (727) 258-25-96

e-mail: quality.info@sanofi.com

 

Прикрепленные файлы

216436221477976642_ru.doc 258.5 кб
711158491477977784_kz.doc 343.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники