Завицефта®

Завицефта®

Нет

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 2000 мг/500 мг

Один флакон содержит

активные вещества: натрия авибактам 543,5 мг (эквивалентно авибактаму свободной кислоте 500,0 мг), цефтазидима пентагидрат 2329,7 мг (эквивалентно цефтазидиму безводному 2000,0 мг);

вспомогательные вещества: натрия карбонат (безводный) стерильный

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор – прозрачный от бесцветного до желтого цвета раствор, свободный от видимых частиц.

Противоинфекционные препараты системного использования. Антибактериальные препараты системного применения. Бета-лактамные антибактериальные препараты другие. Цефалоспорины третьего поколения. Цефтазидим и ингибитор бета-лактамазы.

Код АТХ J01DD52

Фармакокинетика

Распределение

Связывание человеческого белка цефтазидимом и авибактамом составляет приблизительно 10 % и 8 %, соответственно. Объемы распределения цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии у здоровых взрослых после вводимых в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов многократных доз 2000 мг/500 мг цефтазидима и авибактама составляли примерно 22 л и 18 л, соответственно. И цефтазидим, и авибактам в одинаковой степени проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% от концентрации в плазме крови. Профили зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходны.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Концентрации цефтазидима на уровне от 4 до 20 мг/л или выше достигаются в спинномозговой жидкости (СМЖ) при развитии менингита. Проникновение через гематоэнцефалический барьер авибактама клинически не изучалось. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком.

Биотрансформация

Цефтазидим не метаболизируется. Метаболизм авибактама в препаратах печени (микросомах и гепатоцитах) не наблюдался. Основным связанным с лекарственным веществом компонентом в плазме крови и моче обнаруживался авибактам в неизмененном виде после введения меченного [14C] авибактама.

Выведение

Период полувыведения (t½) цефтазидима и авибактама составляет примерно 2 часа после внутривенного введения. Цефтазидим выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации; приблизительно 80–90 % дозы обнаруживается в моче в течение 24 ч. Авибактам выводится в неизмененном виде с мочой с почечным клиренсом приблизительно 158 мл/мин, что предполагает активную канальцевую секрецию дополнительно к клубочковой фильтрации. Приблизительно 97 % авибактама обнаруживается в моче, 95 % через 12 ч. С желчью выводится менее 1 % цефтазидима, а с калом выводится менее 0,25 % авибактама.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетические свойства цефтазидима и авибактама являются приблизительно линейными по всем исследуемым диапазонам доз (от 50 мг до 2000 мг) для однократного внутривенного введения. Значимого накопления цефтазидима или авибактама после многократного введения в виде инфузии 2000 мг/500 мг цефтазидима/авибактама каждые 8 часов на протяжении до 11 дней у здоровых взрослых с нормальной функцией почек не наблюдалось.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Выведение цефтазидима и авибактама снижено у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени. В среднем, значение AUC авибактама увеличивается в 3,8 и 7 раз у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не влияло на фармакокинетику цефтазидима у лиц, получавших внутривенно 2 г препарата каждые 8 часов на протяжении до 5 дней при условии сохраненной функции почек. Фармакокинетика цефтазидима у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не установлена. Фармакокинетика авибактама у пациентов с нарушением функции печени любой степени тяжести не изучалась.

Поскольку цефтазидим и авибактам, по-видимому, не подвергаются значительному печеночному метаболизму, значительной зависимости системного клиренса любого из этих действующих веществ от нарушения функции печени не ожидается.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Снижение клиренса цефтазидима наблюдалось у пожилых пациентов, в основном, в связи с возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. Средний период полувыведения цефтазидима находился в диапазоне от 3,5 до 4 часов после внутривенного болюсного введения препарата в дозе 2 г каждые 12 ч пожилым пациентам в возрасте от 80 лет.

После однократного внутривенного введения 500 мг авибактама в виде 30-минутной в/в инфузии у пожилых пациентов отмечался более медленный период полувыведения препарата, возможно, в связи с возрастным уменьшением почечного клиренса.

Пол и раса

Половая и расовая принадлежность не оказывают существенного влияния на фармакокинетические свойства цефтазидима/авибактама.

Фармакодинамика

Механизм действия

Цефтазидим ингибирует синтез бактериальных пептидогликанов клеточной стенки после связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к лизису и смерти бактериальных клеток. Авибактам является не бета-лактамным или бета-лактамазным ингибитором, действие которого связано с формированием ковалентных аддуктов с устойчивым к гидролизу ферментом. Он ингибирует бета-лактамазы классов A и C по классификации Амблера, а также некоторые ферменты класса D, в том числе бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы KPC и OXA-48 и ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует ферменты класса B (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие ферменты класса D.

Резистентность

Механизмы бактериальной резистентности, которые могут потенциально влиять на цефтазидим/авибактам, включают мутацию или приобретение ПСБ, снижение проницаемости мембраны при воздействии любого вещества, активный отток любого вещества из ткани и рефракторную устойчивость бета-лактамазы к ингибированию авибактамом и способность гидролизировать цефтазидим.

Антибактериальная активность в сочетании с другими антибиотиками

Комбинации цефтазидима/авибактама с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином не продемонстрировали синергии или антагонизма.

Пограничные значения для определения чувствительности

Пограничные значения минимальных подавляющих концентраций (МПК), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST) для цефтазидима/авибактама, следующие:

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Было показано, что противомикробная активность цефтазидима против специфических патогенов лучше всего коррелирует с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата выше минимальной подавляющей концентрации цефтазидима/авибактама в течение периода между введениями (%fT > МПК цефтазидима/авибактама). Показатель ФК/ФД авибактама представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата выше пороговой концентрации в течение периода между введениями (% fT > CT).

Клиническая эффективность против специфических патогенов

Эффективность была продемонстрирована в отношении следующих патогенов, которые были чувствительными к цефтазидиму/авибактаму in vitro.

Осложненные инфекции брюшной полости

Грамотрицательные микроорганизмы

• Citrobacter freundii

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella oxytoca

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Enterobacter cloacae

• Pseudomonas aeruginosa

Внутрибольничная пневмония, в том числе вентиляторно-ассоциированная пневмония

Грамотрицательные микроорганизмы

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Serratia marcescens

• Pseudomonas aeruginosa

Клиническая эффективность не была установлена в отношении следующих патогенов, актуальных для одобренных показаний, несмотря на то, что предполагается их чувствительность к цефтазидиму/авибактаму в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы

• Citrobacter koseri

• Enterobacter aerogenes

• Morganella morganii

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

Данные in vitro указывают на то, что следующие виды не являются чувствительными к цефтазидиму/авибактаму.

• Staphylococcus aureus (чувствительные и резистентные к метициллину)

• Анаэробные бактерии

• Энтерококки

• Stenotrophomonas maltophilia

• Acinetobacter spp.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Завицефта® у детей и подростков (возраст < 18 лет) не установлены.

• осложненные интраабдоминальные инфекции брюшной полости (оИАИ);

• осложненная инфекция мочевыводящих путей (оИМП), включая пиелонефрит;

• внутрибольничная пневмония (ВБП), в том числе пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (ВАП).

Препарат Завицефта® также показан для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами у взрослых пациентов с ограниченными вариантами терапии.

Следует учитывать рекомендации официальных руководств по надлежащему применению антибактериальных средств.

Препарат Завицефта® вводится в виде внутривенной инфузии в течение 120 минут в инфузионном объеме 100 мл.

Перед внутривенной инфузией порошок Завицефта® следует восстанавливать водой для инъекций, а получаемый в результате концентрат должен быть сразу же разбавлен перед использованием. Восстановленный раствор представляет собой прозрачный от бесцветного до желтого цвета раствор, свободный от видимых частиц.

Приготовление и введение раствора производится по стандартным асептическим методикам.

Примечание: для обеспечения стерильности препарата важно не вставлять иглу для сброса давления через крышку флакона до полного растворения препарата.

Порошок цефтазидима/авибактама во флаконах следует восстанавливать 10 мл стерильной водой для инъекций с последующим растворением содержимого путем встряхивания. Инфузионный пакет может содержать какие-либо из следующих компонентов: раствор хлорида натрия (0,9 %) для инъекций 9 мг/мл, раствор декстрозы для инъекций 50 мг/мл (5 %), раствор хлорида натрия (4,5 мг/мл) и декстрозы (25 мг/мл) для инъекций (0,45 % раствор хлорида натрия и 2,5 % раствор декстрозы) или лактированный раствор Рингера. Исходя из необходимого для пациента объема, для приготовления инфузии можно использовать инфузионный пакет на 100 мл. Общий временной интервал между началом восстановления и завершением приготовления раствора для внутривенной инфузии не должен превышать 30 минут.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Рекомендуется применять препарат Завицефта® для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными микроорганизмами у взрослых пациентов с ограниченными вариантами терапии только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт лечения инфекционных заболеваний.

Режим дозирования

В таблице 1 показана рекомендованная внутривенная доза для пациентов с расчетным клиренсом креатинина (CrCL) ≥ 51 мл/мин.

Таблица 1. Рекомендованная внутривенная доза для пациентов с расчетным CrCL ≥ 51 мл/мин1

1 CrCL, рассчитанный по формуле Кокрофта — Голта.

2 Подлежит применению в комбинации с метронидазолом, когда известно или предполагается, что инфекция вызвана анаэробными патогенами.

3 Подлежит применению в комбинации с антибактериальным средством, активным против грамположительных микроорганизмов, когда известно или предполагается, что инфекция вызвана этими патогенами.

4 Общая указанная продолжительность может включать внутривенное введение препарата Завицефта® с последующим соответствующим пероральным приемом.

5 Опыт применения Завицефты® в течение более 14 дней очень ограничен.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетный CrCL от ≥ 51 до ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

В таблице 2 показана рекомендованная коррекция дозы для пациентов с оцениваемым CrCL ≤ 50 мл/мин.

Таблица 2. Рекомендованные внутривенные дозы для пациентов с CrCL ≤ 50 мл/мин1

1 CrCL, рассчитанный по формуле Кокрофта — Голта.

2 Дозы рекомендованы на основании моделирования фармакокинетических свойств препарата.

3 Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе. В дни гемодиализа препарат Завицефта® следует вводить после завершения гемодиализа.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозировки препарата не требуется.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

При применении препарата Завицефта® зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Очень часто

• положительная прямая проба Кумбса

Часто

• кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидозный стоматит)

• эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения

• головная боль, головокружение

• диарея, боль в животе, тошнота, рвота

• повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень щелочной фосфатазы, повышенный уровень гамма-глютамилтрансферазы, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови

• макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд

• тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, пирексия

Нечасто

• колит, вызванный Clostridium difficile, псевдомембранозный колит

• нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз

• парестезия

• дисгевзия

• повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, острая почечная недостаточность

Очень редко

• тубулоинтерстициальный нефрит

Неизвестно

• агранулоцитоз, гемолитическая анемия

• анафилактическая реакция

• желтуха

• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса —Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата.

Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.

• гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ

• гиперчувствительность к другим антибиотикам класса цефалоспоринов

• выраженная гиперчувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любым другим бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам, монобактамам или карбапенемам),

Авибактам является субстратом белков-транспортеров OAT1 и OAT3, что может способствовать активному захвату авибактама из компартамента крови и, следовательно, влиять на выведение из организма. Пробенецид (мощный ингибитор OAT) ингибирует этот захват на 56–70 % и, следовательно, имеет потенциал изменять выведение авибактама из организма. В отсутствие данных о взаимодействии пробенецида и авибактама их совместный прием не рекомендуется.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома P450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимых концентрациях не демонстрировали индукцию цитохрома P450. Авибактам и цефтазидим не ингибируют основных транспортеров почечного и печеночного захвата в клинически значимом диапазоне экспозиции, поэтому потенциал взаимодействия этих механизмов считается низким.

Было продемонстрировано отсутствие взаимодействия между авибактамом и цефтазидимом, а также авибактамом/цефтазидимом и метронидазолом.

Другие типы взаимодействия

Совместная терапия с высокими дозами цефалоспоринов и нефротоксичных лекарственных средств, например, аминогликозидами или мощными диуретиками (например, фуросемидом), может отрицательно влиять на функцию почек.

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов. Клиническая значимость этого результата неизвестна, но в связи с возможным присутствием антагонизма следует избегать совместного приема этих препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие серьезных и изредка летальных реакций гиперчувствительности. В случае развития реакций гиперчувствительности лечение препаратом Завицефта® следует незамедлительно прекратить и оказать необходимую неотложную помощь.

До начала лечения следует установить у пациента наличие реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам или любым другим β-лактамным антибиотикам в анамнезе. Следует проявлять осторожность при введении цефтазидима/авибактама пациентам с нетяжелой гиперчувствительностью к пенициллинам, монобактамам или карбапенемам в анамнезе.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

При использовании цефтазидима/авибактама регистрировались случаи Clostridium difficile-ассоциированной диареи, степень тяжести которой варьирует от легкой до жизнеугрожающей. Этот диагноз следует учитывать у пациентов, у которых во время или после получения препарата Завицефта® развивается диарея. Следует рассмотреть прекращение терапии препаратом Завицефта® и назначение терапии, специфичной к Clostridium difficile. При этом пациент не должен получать препараты, подавляющие перистальтику.

Нарушение функции почек

Цефтазидим и авибактам выводятся почками, поэтому дозу препарата следует уменьшить соответственно степени нарушения функции почек. Изредка, если не производилось уменьшение дозы цефтазидима, у пациентов с нарушением функции почек регистрировались неврологические осложнения, в том числе тремор, миоклония, эпилепсия без судорожных припадков, судороги, энцефалопатия и кома.

Рекомендуется тщательно контролировать клиренс креатинина у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов клиренс креатинина, рассчитанный по уровню креатинина в сыворотке крови, может быстро меняться, особенно на начальном этапе лечения инфекции.

Нефротоксичность

Совместная терапия с высокими дозами цефалоспоринов и нефротоксичных лекарственных средств, например, аминогликозидами или мощными диуретиками (например, фуросемидом), может отрицательно влиять на функцию почек.

Сероконверсия в прямом антиглобулиновом тесте (ПАГТ или проба Кумбса) и возможный риск гемолитической анемии.

При применении цефтазидима/авибактама возможны положительные результаты прямого антиглобулинового теста (ПАГТ или пробы Кумбса), что может влиять на результаты перекрестных проб крови и (или) вызывать лекарственную иммунную гемолитическую анемию. Несмотря на высокую частоту возникновения сероконверсии по ПАГТ у пациентов, получающих препарат Завицефта®, данные о развитии гемолиза у пациентов с положительной пробой ПАГТ при лечении препаратом отсутствовали. При этом возможность развития гемолитической анемии в связи с лечением препаратом Завицефта® исключить нельзя. Пациенты с анемией во время или после лечения препаратом Завицефта® должны обследоваться для исключения этой возможности.

Пациенты с ограниченными вариантами лечения

Применение цефтазидима и авибактама для лечения пациентов с инфекциями, вызванными грамотрицательными аэробными патогенами, с ограниченными вариантами лечения основано на опыте применения только цефтазидима и на результатах анализа связи между фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем цефтазидима/авибактама.

Спектр действия цефтазидима/авибактама

Цефтазидим почти или совсем не активен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов и анаэробов. Следует использовать дополнительные антибактериальные средства, когда известно или подозревается, что инфекция вызвана этими патогенами.

Спектр ингибирования авибактама включает многие ферменты, инактивирующие действие цефтазидима, в том числе β-лактамазы класса А и C по классификации Амблера. Авибактам не ингибирует ферменты класса B (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие ферменты класса D.

Нечувствительные организмы

В результате продолжительного использования возможен чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов (например, стрептококков, грибов), что может потребовать временного прекращения лечения или принятия других соответствующих мер.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Цефтазидим может влиять на результаты анализов, проводимых методами восстановления меди (по Бенедикту, Фелингу, Clinitest) для выявления гликозурии, приводящей к ложноположительным результатам. Цефтазидим не изменяет результаты анализов на гликозурию на основе ферментов.

Диета с контролем натрия

Каждый флакон содержит 6,44 ммоль натрия (приблизительно 148 мг), что эквивалентно 7,4% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы потребления натрия. Максимальная суточная доза этого препарата эквивалентна 22,2% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия. Это следует учитывать при введении препарата Завицефта® пациентам, соблюдающим низконатриевую контролируемую диету.

Беременность

Цефтазидим/авибактам следует применять во время беременности только, если потенциальная польза перевешивает возможный риск.

Период лактации

В небольших количествах цефтазидим попадает в грудное молоко человека. Неизвестно, выделяется ли авибактам в человеческое грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии цефтазидимом/авибактамом должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Воздействие цефтазидима/авибактама на репродуктивную функцию у людей не изучалось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Возможно проявление нежелательных эффектов (например, головокружение), которые могут повлиять на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами во время введения препарата Завицефта®.

Симптомы: передозировка цефтазидимом/авибактамом может привести к неврологическим осложнениям, в том числе энцефалопатии, судорогам и коме, связанным с компонентом цефтазидима.

Лечение: уровни цефтазидима в сыворотке крови можно уменьшить путем гемодиализа или перитонеального диализа. Во время 4-часового гемодиализа выводилось 55 % дозы авибактама.

Препарат помещают в стеклянный флакон из гидролитического стекла I класса вместимостью 20 мл, укупоренный серой бромбутиловой резиновой пробкой с фторполимерным покрытием, обжатый алюминиевым колпачком.

По 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте при температуре не выше 30 оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Условия отпуска

По рецепту

Производитель и упаковщик

ЭйСиЭс Добфар С.п.А.

Виа Алессандро Флеминг 2

Верона 37135

Италия

Держатель регистрационного удостоверения

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, Нью-Йорк, США

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Компания Pfizer Export B.V. (Пфайзер Экспорт Би.Ви.), действующая через свой Филиал в Республике Казахстан

Республика Казахстан, г.Алматы, 050000, Медеуский район, проспект Нурсултана Назарбаева, д. 100/4

тел.:  +7 (727) 250 09 16

факс:  +7 (727) 272 04 06  

электронная почта: PfizerKazakhstan@pfizer.com