ЕЕТ
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата
ЕЕТ
Торговое название
ЕЕТ
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг/200 мг/300 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активные вещества: эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН 101), целлюлоза микрокристаллическая (РН 102), натрия кроскармеллозы, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, крахмал прежелатинизированный,
состав оболочки Opadry II 85F94172 Pink: поливиниловый спирт-парт-гидролизированый, титана диоксид (Е 171), макрогол /ПЭГ 3350 (макрогол 4000), тальк, железа (III) оксид красный (Е 172), железа (III) оксид черный (Е 172).
Описание
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «СL 81» на одной стороне, гладкие с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного применения. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз.
Код АТХ J05AR06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Для определения фармакокинетики Эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата были использованы отдельные лекарственные формы этих активных веществ, принимаемых отдельно ВИЧ-инфицированными пациентами.
Всасывание
У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови достигает через 5 часов, а стабильная концентрация устанавливается к 6-7 дню. Эмтрицитабин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1- 2 часа после приема дозы. При пероральном приеме одной дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами максимальная концентрация тенофовира достигает в течение 1 часа. Биодоступность тенофовира у ВИЧ-инфицированных пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет примерно 25%.
Влияние пищи
Влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарат не оценивалось. Прием с очень жирной пищей повышает средние значения AUC и Cmax эфавиренза на 28% и 79% соответственно, по сравнению с приемом натощак. По сравнению с приемом натощак применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сочетании либо с очень жирной пищей, либо с легкой едой повышает средние AUC и Cmax тенофовира на 35% и 15% соответственно, без влияния на параметры экспозиции эмтрицитабина. Фиксированную комбинацию эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарат в таблетках рекомендуется принимать на голодный желудок, так как пища может повысить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты побочных реакций. Ожидается, что выведение тенофовира будет примерно на 35% ниже при приеме фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарат на голодный желудок в сравнении с приемом с пищей отдельной лекарственной формы тенофовира дизопроксила фумарата. Сохраняется супрессия вируса у пациентов на комбинированной антиретровирусной терапии при переходе на фиксированную комбинацию (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), принимаемую на голодный желудок.
Распределение
Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99,5 – 99,75%), преимущественно с альбумином. У пациентов, инфицированных ВИЧ1, которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 до 1,19 % (в среднем - 0,69%) от соответствующей концентрации его в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель несвязанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови. После перорального приема эмтрицитабин широко распространяется по всему организму. Степень средней концентрации эмтрицитабина в плазме относительно концентрации в крови была равна 1.0, степень средней концентрации в сперме к концентрации в крови была равна 4.0.
In vitro связывание тенофовира с белками плазмы примерно 0.7% или 7.2% при концентрации тенофовира от 0.01 до 25 мг/мл соответственно. После внутривенного введения объем распределения тенофовира был примерно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовир равномерно распреде-ляется по всему организму.
Биотрансформация
Эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохромов P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацией этих гидроксилированных метаболитов, которые в основном неактивны в отношении ВИЧ-1. CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. Эфавиренз не ингибировал CYP2E1, ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомера (приблизительно 9% от дозы) и конъюгата с глюкуроновой кислотой - 2-О-глюкуронид (приблизительно 4% от дозы). In vitro исследования выявили, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратом для ферментов CYP450 и не ингибируются изоферментами CYP450, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглукоронилтрансферазу, отвечающую за глукуронизацию.
Выведение
Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения от 52 до 76 часов после приема однократной дозы и 40 – 55 часов после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14 – 34 % радиоактивно-меченной дозы эфавиренза и менее 1 % дозы эфавиренза в неизменном виде. Тенофовир и эмтрицитабин выводятся путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения из плазмы крови тенофовира составляет приблизительно 17 часов, эмтрицитабина - примерно 10 часов. После повторного приема дозы 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32±10% принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира одинакова у пациентов женского и мужского пола и среди расовых групп. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась.
Фармакокинетические исследования фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках не проводились у детей и подростков.
Почечная недостаточность(ПН)
Фармакокинетика фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью. Фармакокинетика эфавиренза не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, однако менее 1% эфавиренза выделяется в неизменном виде с мочой, следовательно, воздействие почечной недостаточности на выведение эфавиренза должно быть минимальным. Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированным пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности соответствовала клиренсу креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК>80 мл/мин, средняя с КК = 50-79 мл/мин, умеренная с КК = 30-49 мл/мин и тяжелая с КК = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция эмтрицитабина увеличилась с 12(25%) мкг*ч/мл до 20(6%) мкг*ч/мл, 25(23%) мкг*ч/мл и 34(6%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2,185 (12%) мкг*ч/мл до 3,064 (30%) мкг*ч/мл, 6,009 (42%) мкг*ч/мл и 15,985 (45%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Рекомендуемые дозы у больных с почечной недостаточ-ностью при увеличении интервала дозирования, как ожидается, приведут к увеличению пика концентрации в плазме и более низкому уровню минимальной концентрации (Сmin) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающихся в гемодиализе, между сеансами диализа концентрация препарата значительно увеличилась за 72 часа до 53(18%) мкг*ч/мл эмтрицитабина и за 48 часов до 42,857(29%) мкг*ч/мл тенофовира. Рекомендуется коррекция интервала между приемами фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов с клиренсом креатинина между 30 и 49 мл/мин. Фиксированная комбинация эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется пациентам с КК <30 мл/мин или пациентам, которым требуется гемодиализ.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не была изучена у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при приеме фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести и не должна назначаться пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, а также с умеренным нарушением функции печени не рекомендуется применять.
Фармакодинамика
Механизм действия
Эфавиренз - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена в основном за счет прямого блокирования фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренз не оказывает значительного ингибирующего действия на обратную транскриптазу вируса (ОТ) иммунодефицита человека типа 2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы человека (α, β, γ или δ).
Эмтрицитабин – это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5′-трифосфата. натуральным субстратом дезокситидин 5′-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи.
Тенофовира дизопроксила фумарат – это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозин монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активность обратной транскриптазы (ОТ) HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5′-трифосфатом и прерывая цепь ДНК после включения в ДНК.
Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами клеточных ДНК-полимераз человека, не было случаев обнаружения токсического влияния митохондрии на in vitro и in vivo.
Антивирусная активность
Эфавиренз и эмтрицитабин вместе, эфавиренз и тенофовира дизопроксила фумарат вместе и эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат вместе проявляют дополнительные синергические антивирусные эффекты.
Эфавиренз проявляет антивирусную активность против большинства изолятов не подтипа В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но имеет пониженную антивирусную активность против вирусов подтипа О.
Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность относительно культуры клеток ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, E, F и G и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2. Эмтрицитабин и тенофовир показывают длительную специфическую активность против ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В.
Тенофовира дизопроксила фумарат проявляет противовирусную активность относительно культуры клеток ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и О и показывает выборочную активность на штаммах ВИЧ-2.
Резистентность in vitro
Из культуры клеток пациентов, которые ранее не получали лечение, были выделены штаммы ВИЧ-1 с резистентностью к комбинации тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренза. Генотипический анализ этих штаммов распознал M184V/I (мутация, связанная с эмтрицитабином) и/или K65R (мутация, связанная с тенофовиром) аминокислотные замещения в вирусной обратной транскриптазе. Наиболее частая аминокислотная замена в ОТ K103N, вызывающая повышение резистентности в 18- 33 раза, наблюдалась у 90 % пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших эфавиренз, а также у пациентов с рецидивами, получавших эфавиренз в сочетании с индинавиром или зидовудином + ламивудином.
Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что мутация K103N ВИЧ-1 сопровождается потерей чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрестно резистентными к эфавирензу и содержали мутацию K103N. Третий штамм с заменой в позиции ОТ 236 не был перекрестно резистентным к эфавирензу. Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Замещения M184V/I и/или K65R также проявлялись в штаммах ВИЧ-1, выделенных у пациентов, которых недавно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Таким образом, перекрестная резистентность среди этих препаратов может проявляться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба данные аминокислотные замещения. Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказан пациентам с мутацией K65R ВИЧ-1. Оба типа мутаций K65R и M184V/I остаются чувствительными к эфавирензу.
Резистентность in vivo
Нет данных по резистентности ВИЧ у пациентов, получавших фиксированную комбинацию эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в настоящее время. Тем не менее, были выделены штаммы ВИЧ-1 у пациентов с подтвержденным ВИЧ РНК> 400 копий / мл на 144 неделе применения отдельных препаратов эфавиренза, эмтрици-табина и тенофовира дизопроксила фумарата. Наиболее часто выявлялась генотипическая устойчивость к эфавирензу, преимущественно K103N мутация (таблица 1). M184V / I мутация наблюдалась у 2/19 (10,5%) наблюдаемых пациентов в группе эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат и у 10/29 (34,5%) наблюдаемых пациентов в группе, получавшей эфавиренз и фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина (Комбивир) (р-значение = 0,021). Ни у одного пациента в каждой лечебной группе не развилась мутация K65R и ни у одного пациента в эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат группе не развились новые мутации, связанные с фенотипической устойчивостью к эмтрицитабину или тенофовиру.
Показания к применению
- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых с вирусологической супрессией РНК ВИЧ <50 копий/мл, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) в течение более трех месяцев
Перед назначением препарата, следует убедиться, что у пациентов ранее не наблюдалось неудачного вирусологического ответа на любую предшествующую КАРТ, отсутствуют мутации, сопровождающиеся выраженной резистентностью к одному из трех компонентов, содержащихся в фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Способ применения и дозы
Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ -инфекции.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата – внутрь 1 таблетка 1 раз в день, запивая достаточным количеством воды.
Рекомендуется принимать препарат натощак, так как еда может повысить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты побочных эффектов.
Чтобы улучшить переносимость эфавиренза в отношении развития побочных эффектов со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.
Дети и подростки
Препарат ЕЕТ не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.
Пожилые
Пожилым пациентам препарат ЕЕТ следует назначать с осторожностью.
Почечная недостаточность
Препарат ЕЕТ не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин). Требуется коррекция дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика препарата с фиксированной комбинацией эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не была изучена у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) можно назначать обычную рекомендованную дозу препарата ЕЕТ.
Если прекращается применение ЕЕТ пациентами с ко-инфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ), их следует тщательно наблюдать на выявление симптомов обострения гепатита.
Требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления побочных эффектов со стороны нервной системы, связанных с эфавирензем.
Рекомендации при пропуске дозы, прерывании или отмене терапии
Важно принимать препарат ЕЕТ регулярно, соблюдая режим приема дозы, избегая пропуска приема. Следует предупредить пациентов, что если они забыли принять препарат, следует принять пропущенную дозу немедленно в случае, если интервал до приема дозы следующего дня не менее 12 часов. В случае менее 12 часов следует предупредить пациентов не принимать пропущенную дозу и принять следующую дозу в обычное время. Если необходимо прервать терапию препаратом ЕЕТ, или необходима коррекция дозы, возможен прием отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Если необходимо прерывание терапии одного из компонентов препарата ЕЕТ нужно помнить, что период полувыведения эфавиренза длительный, а также длительный внутриклеточный период полувыведения тенофовира и эмтрицитабина. В связи с индивидуальной изменчивостью этих фармакокинетических параметров и возможным развитием резистентности вируса, необходима консультация врача относительно рекомендаций по антиретровирусной терапии (АРТ) с учетом всех причин для прерывания.
Если пациента вырвало в течение 1 часа после приема таблеток ЕЕТ следует принять вторую таблетку. Если пациента вырвало более часа назад с момента приема таблеток ЕЕТ, то не следует принимать вторую таблетку.
Побочные действия
Имеются сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; о психоневрологических неблагоприятных реакциях, включающие тяжелую депрессию, суицидальную смерть, психоподобные состояния, приступы судорог; о тяжелой гепатотоксичности, панкреатите и лактацидозе (иногда фатальном). Реже сообщались побочные действия со стороны почек в виде почечной недостаточности и прокисмальной почечной тубулопатии, включая синдром Фанкони, иногда сообщали о костной патологии, которая нечасто приводила к переломам. Рекомендуется контроль почечной функции у пациентов, получающих препарат ЕЕТ. Прекращение терапии препаратом ЕЕТ у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и ВГВ, может спровоцировать тяжелое обострение гепатита. Прием препарата ЕЕТ во время еды может увеличить экспозицию эфавиренза и вызвать повышение частоты неблагоприятных реакций.
Часто (> 1/100 до <1/10)
- анорексия
Нечасто (> 1/1000 до <1/100)
- сухость во рту
- смазанность речи
- повышенный аппетит
- снижение либидо
- миалгия
Побочные действия, ассоциированные с эфавирензом
Очень часто (> 1/10)
- сыпь (умеренная и тяжелая - 11.6%, все степени тяжести - 18%)
Часто (> 1/100 до <1/10)
-гипертриглицеридемия
- депрессия (тяжелая в 1,6% случаев), тревожность, нарушение сна, бессонница
- расстройства мозжечковой координации и баланса, усталость, сонливость (2%), головная боль (5,7%), нарушение внимания (3,6%), головокружение (8,5%)
- диарея, рвота, абдоминальная боль, тошнота
- повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
- зуд
Нечасто (> 1/1000 до <1/100)
- реакции гиперчувствительности
- гиперхолестеринемия
- суицидальные попытки, суицидальные мысли, психозы, мания, паранойя, галлюцинации, эйфория, аффективная лабильность, заторможенность, агрессия
- судороги, амнезия, патологическое мышление, атаксия, нарушения координации, ажитация, тремор
- нечеткость зрения, шум в ушах, вертиго, головокружение, приливы жара
- панкреатит, острый гепатит
- синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, тяжелая сыпь (< 1%)
- гинекомастия
Редко (> 1/10000 до <1/1000)
- совершенный суицид, бред, невроз
- печеночная недостаточность
- фотоаллергический дерматит
Побочные действия, ассоциированные с эмтрицитабином
Очень часто (> 1/10)
- головная боль
- диарея, тошнота
- повышение уровня креатинкиназы
Часто (> 1/100 до <1/10)
- нейтропения
- аллергические реакции
-гипертриглицеридемия, гипергликемия
- нарушение сна, бессонница, головокружение
- повышение уровня амилазы в крови, включая повышение альфа-амилазы, повышение сывороточной липазы, рвота, абдоминальная боль, диспепсия
- повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия
- сыпь, зуд, везикулобуллезная сыпь, пустуллезная сыпь, макулопапуллезная сыпь, крапивница, нарушение окраски кожи (повышенная пигментация)
- боли, астения
Нечасто (> 1/1000 до <1/100)
- анемия
- ангионевротический отек, отек Квинке
Побочные действия, ассоциированные с тенофовира дизопроксила фумаратом
Очень часто (> 1/10)
- гипофосфатемия
- головокружение
- диарея, тошнота, рвота
- сыпь
- астения
Часто (> 1/100 до <1/10)
- абдоминальная боль, вздутие живота, метеоризм
- повышение уровня трансаминазы
Нечасто (> 1/1000 до <1/100)
- панкреатит, гипокалиемия
- рабдомиолиз, мышечная слабость, острый некроз скелетных мышц
- повышение креатинина в крови, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони
Редко (> 1/10000 до <1/1000)
- лактоацидоз
- гепатит, стеатоз печени
- отек Квинке
- остеомаляция (проявляется болью в костях и может провоцировать переломы), миопатия
- острая и хроническая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.
Противопоказания
- гиперчувствительность к активным компонентам или к какому-либо вспомогательному веществу
- тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью)
- почечная недостаточность с КК менее 50мл/мин
- одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, тиазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), так как конкуренция этих препаратов за цитохром Р450 (CYP) 3А4 с эфавирензом может привести к задержке метаболизма этих препаратов и развитию серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных эффектов (например, сердечная аритмия, длительный седативный эффект или угнетение дыхания)
- одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), ввиду высокого риска снижения плазменных концентраций и клинической эффективности эфавиренза
- одновременное применение с вориконазолом, так как эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме, и коррекция дозы эфавиренза невозможна в виду фиксированной дозы в комбинированном препарате ЕЕТ, таблетки
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Исследования на взаимодействие с лекарственными препаратами не проводились.
Не следует принимать совместно с другими препаратами, содержащими любой из активных веществ этой комбинации. Из-за сходства с эмтрицитабином, препарат ЕЕТ не следует применять совместно с другими аналогами цитидина, таким как ламивудин. Препарат ЕЕТ не следует назначать с адефовир дипивоксилом.
Эфавиренз является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Активные вещества, которые являются субстратами этих ферементов, могут понижать концентрацию в плазме при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; однако, ингибиция, которая наблюдалось in vitro и эффекты от совместного назначения с субстратами этих ферементов не ясны. Действие эфавиренза может меняться при совместном применении с лекарственными средствами или пищей (например, грейпфрутовым соком), которые влияют на активность CYP3A4. Фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий, проведенные in vitro и in vivo, показали низкий потенциал для CYP450 –промежуточных взаимодействий, включая эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с другими препаратами.
Одновременное применение антиретровирусных лекарственных средств
Препарат ЕЕТ не должен назначаться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как угнетение их метаболизма может привести к серьезным, угрожающим жизни, последствиям.
Вориконазол. Применение стандартной дозы эфавиренза и вориконазола противопоказано. Так как в фиксированной комбинации препарата ЕЕТ доза эфавиренза не может быть изменена, вориконазол и препарат ЕЕТ не должны применяться совместно.
Рифампицин. При совместном приеме препарата ЕЕТ с рифампицином, рекомендуется дополнительный прием эфавиренза 200 мг/день (всего 800 мг).
Не рекомендованные совместные применения
Атазанавир/ритонавир. Нет достаточных данных для рекомендации по дозированию комбинации атазанавира/ритонавира с фиксированной комбинацией эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Поэтому не рекомендуется совместное применение атазанавира/ритонавира с препаратом ЕЕТ.
Диданозин. Не рекомендуется применение фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и диданозина.
Софосбувир / велпатасвир. Одновременное применение препарата ЕЕТ и софосбувира / велпатасвира не рекомендуется.
Лекарственные средства, выводимые почками. Так как эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками, применение препарата ЕЕТ с препаратами, которые понижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или препарата, принятого одновременно. Следует избегать применения препарата ЕЕТ при одновременном или недавнем приеме с нефротоксическими препаратами, например, аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, валацикловиром, валганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2, ацикловиром, адефовира дипивоксилом.
Взаимодействия между отдельными компонентами препарата ЕЕТ и другими препаратами.
Ампренавир/Эфавиренз: применение ампренавира/ритонавира и ЕЕТ не рекомендуется.
Ампренавир/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат: взаимодействие не изучено.
Атазанавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат: совместное применение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводит к повышению выведения тенофовира. Более высокая концентрация может усилить побочные эффекты, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения. Применение атазанавира/ритонавира и ЕЕТ не рекомендуется.
Атазанавир/Ритонавир/Эфавиренз: взаимодействие эфавиренза с атазанавиром в комбинации с небольшими дозами ритонавира приводит к значительному снижению выведения атазанавира из-за индукции CYP3A4, что требует коррекции дозы атазанавира согласно инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего атазанавира. Взаимодействие эфавиренза и атазанавира в комбинации с ритонавиром может привести к повышению выделения эфавиренза, которое может ухудшить устойчивость эфавиренза.
Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин: взаимодействие не изучено.
Индинавир/Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фума-рат: нет достаточных данных, чтобы дать рекомендации по дозированию индинавира при применении с ЕЕТ. Пока не установлена клиническая значимость снижения концентрации индинавира, во время выбора режима, содержащего эфавиренз, компонент фиксированной комбинации (эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) и индинавир, должна приниматься во внимание магнитуда наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия.
Лопинавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эфавиренз: взаимодействие лопинавира/ритонавира с эфавирензом приводит к значимому снижению выведения лопинавира, требующего коррекции дозы лопинавира/ритонавира. При применении в сочетании с эфавирензом и двумя НИОТ, 533/133 мг лопинавира / ритонавира (мягкие капсулы) два раза в день получены аналогичные концентрации в плазме лопинавира по сравнению лопинавиром / ритонавиром (мягкие капсулы) 400/100мг два раза в день без эфавиренза. Обращаться к инструкции по медицинскому применению таблеток лопинавир/ритонавир для выяснения фармакокинетических данных при приеме данного состава с эфавирензом. При совместном приеме эфавиренза с ритонавиром 500мг или 600 мг дважды в день, комбинация переносится (например, появляются головокружение, рвота, парестезия и повышение активности ферментов печени). Нет достаточных данных по переносимости эфавиренза с небольшими дозами ритонавира (100мг, один или два раза в день).
Нет достаточных данных, чтобы дать рекомендации по дозированию лопинавира/ритонавира при применении с ЕЕТ. Применение лопинавира/ритонавира, ритонавира и ЕЕТ не рекомендуется. При приеме ЕЕТ в режиме, включающем небольшие дозы ритонавира, предполагается повышение риска увеличения частоты побочных эффектов, связанных с эфавирензом из-за возможности фармакодинамического взаимодействия.
Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин: взаимодействие не изучено.
Сакинавир/Эфавиренз/Тенофовира дизопроксила фумарат: не рекомен-дуется применение ЕЕТ с сакинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы.
Сакинавир/эмтрицитабин: взаимодействие не изучено.
Сакинавир/Ритонавир/Эфавиренз: нет доступных данных о потенциальных взаимодействиях эфавиренза с комбинацией сакинавира и ритонавира. Нет достаточных данных, чтобы дать рекомендации по дозированию сакинавира/ритонавира при применении с ЕЕТ. Не рекомендуется применение сакинавира /ритонавира и ЕЕТ.
НИОТ/Эфавиренз и ННИОТ/Эфавиренз: исследования специфического взаимодействия не изучено с эфавирензом и НИОТ, отличных от ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата. Не ожидаются клинически значимые взаимодействия, так как НИОТ метаболизируется различными путями и не будет конкурировать за те же самые ферменты метаболизма и пути выведения. Не рекомендуется одновременный прием ЕЕТ и другого ННИОТ в связи с тем, что применение двух ННИОТ доказывает отсутствие пользы эффективности и безопасности.
Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат: взаимодействие тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышению системного выведения диданозина, которое может вызвать риск побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда смертельных. Взаимодействие тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина при дозировке 400мг в день связано со значительным снижением количества лимфоцитов CD4, возможно из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилиро-ванный (т.е. активный) диданозин. Пониженная доза диданозина 250мг, взаимодействующая с терапией при помощи тенофовира дизопроксила фумарата, была связана с высокой степенью вирусологической ошибки во время нескольких тестовых комбинациях. Не рекомендуется применение ЕЕТ и диданозина.
Диданозин/Эфавиренз, Диданозин/Эмтрицитабин: взаимодействие не изучено.
Кларитромицин/Эфавиренз: сыпь развилась у 46% неинфицированных ВИЧ добровольцев, принимающих эфавиренз и кларитромицин. Не установлена клиническая значимость изменения комбинации кларотримицина в плазме. Можно рекомендовать альтернативу кларитромицину (например, азитромицин). Другие макролидные антибиотики, как например эритромицин, не изучались в комбинации с ЕЕТ.
Кларитромицин/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат: взаимодействие не изучено.
Рифабутин/Эфавиренз: следует увеличить ежедневную дозу рифабутина на 50% при приеме с ЕЕТ. Предполагается удваивание дозы рифабутина в режиме приема рифамбутина 2-3 раза в неделю ЕЕТ.
Рифабутин/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат: взаимодействие не изучено.
Рифампицин/Эфавиренз/ Тенофовира дизопроксила фумарат: Рекомендуется дополнительный прием 200 мг/день (всего 800 мг) эфавиренза при совместном приеме рифампицина с ЕЕТ. Не требуется коррекция дозы рифампицина при совместном приеме с ЕЕТ.
Рифампицин/ Эмтрицитабин: взаимодействие не изучено.
Противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол и др.)/ Эфавиренз: невозможно дать рекомендации по приему ЕЕТ с итраконазолом. Рекомендуется применение альтернативных противогрибковых препаратов.
Антиконвульсанты
Карбамазепин/Эфавиренз: невозможно дать рекомендации по дозированию ЕЕТ с карбамазепином. Рекомендуется применение альтернативных антиконвульсантных препаратов. Необходимо тщательно проверять уровень карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат: взаимодействие не изучено.
Фенитоин, Фенобарбитал и другие антиконвульсанты, являющиеся субстратами изоэнзимов CYP450: не изучено взаимодействие с эфавирензем, эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Есть риск снижения или повышения концентрации фенитоина, фенобарбитала и других антиконвульсантов, являющихся субстратами для изоэнзимов CYP450в плазме с эфавирензом. При взаимодействии ЕЕТ с антиконвульсантами, являющимися субстратами для изоэнзимов CYP450, требуется периодический мониторинг уровня антиконвульсантов.
Вигабатрин/Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат, Габапентин/Эфавиренз/ Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат: взаимодействие не изучено. Не ожидается клинически значимых взаимодействий, так как вигабатрин и габапентин выводятся неизменными с мочой и маловероятна конкуренция за те же самые метаболические энзимы и пути выведения эфавиренза. Возможно взаимодействие ЕЕТ и вигабатрина или габапентина без коррекции дозы.
Антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС)
Сертралин/Эфавиренз/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат: согласно клиническому отчету показаны повышение дозы сер-тралина при взаимодействии с ЕЕТ.
Пароксетин/Эфавиренз/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фума-рат: возможно применение ЕЕТ и пароксетина без коррекции дозы.
Флуоксетин/Эфавиренз/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат: возможно применение ЕЕТ и флуоксетина без коррекции дозы.
Ингибиторы кальциевых каналов
Дилтиазем/Эфавиренз: согласно клиническому запросу показаны коррекции дозировки дилтиазема при взаимодействии с ЕЕТ.
Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин: не изучено взаимодействие с эфавирензем, эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Есть риск для снижения или повышения концентрации ингибиторов кальциевых каналов в плазме при взаимодействии эфавиренза с ингибиторами кальциевых каналов, являющихся субстратами для CYP3A4 изоэнзимов. Согласно клиничес-кому отчету показаны коррекции дозы ингибиторов кальциевых каналов при применении с ЕЕТ.
Препараты, понижающие концентрацию липидов
Аторвастатин/Правастатин/Симвастатин/Эфавиренз: необходимо периоди-чески проводить мониторинг уровня холестерола при применении аторвас-татина, правастатина, или симвастатина с ЕЕТ. Возможно, потребуется коррекция дозы статинов (согласно инструкции по медицинскому применению статина).
Гормональные контрацептивы
Этинилэстрадиол/Эфавиренз/Тенофовира дизопроксила фумарат, Норгестимат/Этинилэстрадиол/Эмтрицитабин: Так как потенциальное взаимодействие эфавиренза, компонента ЕЕТ, с оральными контрацепти-вами полностью не охарактеризовано, в дополнение к оральным контрацептивам следует использовать надежные методы барьерной контрацепции.
Опиоиды
Метадон/Эфавиренз//Тенофовира дизопроксила фумарат: в исследованиях с ВИЧ-инфицированными пациентами, получающих лекарство внутривенно, взаимодействие эфавиренза с метадоном приводит к снижению концентрации метадона в плазме и признакам абстиненции опиатов. Доза метадона была увеличена в среднем на 22% для облегчения синдрома абстиненции. Пациентов, принимающих метадон и ЕЕТ, следует проверять на признаки абстиненции, доза метадона должна быть увеличена для облегчения синдрома абстиненции.
Растительные лекарственные препараты
Зверобой (Hypericum perforatum)/Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат: может быть снижена концентрация эфавиренза в плазме при сопутствующем применении со зверобоем из-за индукции метаболизирующих ферментов и/или транспортных белков при помощи зверобоя. Противопоказано применение ЕЕТ и зверобоя. Если пациент уже принимает зверобой, следует его прием прекратить, проверить вирусную нагрузку и, если возможно, концентрацию эфавиренза. Концентрация эфавиренза может повыситься при прекращении приема зверобоя. Возбуждающий эффект зверобоя может держаться не менее 2 недель после прекращения лечения.
Исследования, связанные с другими препаратами
Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эфавиренза с азитромиином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами гидроксида алюминия/магния, фамотидином или флуконазолом. Не изучен потенциал взаимодействия эфавиренза с другими противогрибковыми имидазолами, таким как кетоконазол.
Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром. Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с адефовира дизопроксилом, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.
Особые указания
Одновременное применение с другими препаратами
Поскольку препарат ЕЕТ является фиксированной комбинацией действующих веществ эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, он не может назначаться одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любые из его активных ингредиентов, а именно: эфавиренз (Стокрин, Сустива и др.), эмтрицитабин (Эмтрива, Трувада (эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат) и др.) или тенофовира дизопроксила фумарат (Виреад и др.). Из-за одинаковых свойств эмтрицитабин не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов, например, ламивудином и с препаратами, содержащими ламивудин, в том числе Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир или Зеффикс (ламивудин), Эпзиком (абакавира сульфат/ламивудин), Тризивир (абакавира сульфат/ламивудин/зидовудин).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Плазменные концентрации эфавиренза могут менять субстраты, ингибиторы и индукторы CYP3A. Эфавиренз может изменять плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Лактацидоз / тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Лактацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при применении нуклеозидных аналогов в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. В большинстве случаев указанные явления наблюдались у женщин. Факторы риска: избыточная масса тела и длительное применение нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия): симптомы со стороны органов пищеварения (тошнота, рвота, боль в животе), беспричинное недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (одышка) или неврологические симптомы (в том числе двигательная слабость).
Лактацидоз приводил к высокой смертности и мог быть связан с панкреатитом, недостаточностью функции печени или почек. Лактацидоз обычно возникал через несколько месяцев после начала лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прервано при регистрации симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро растущих уровней аминотрансфераз.
Следует с осторожностью назначать прием аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с избыточной массой тела), страдающему гепатомегалией, гепатитом или имеющему любой другой фактор риска в связи с заболеванием печени и жировым гепатозом (в том числе в результате применения определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя). Однако об указанных явлениях также сообщалось у пациентов без наличия известных факторов риска. Одновременное инфицирование гепатитом С и сопутствующее лечение альфа-интерфероном и рибавирином составляет особый риск.
Пациенты с повышенной степенью риска должны находиться под особым контролем.
Оппортунистические инфекции
Прием препарата ЕЕТ или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.
Передача ВИЧ
Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечение препаратом ЕЕТ, не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через половые контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности, что и до начала лечения.
Заболевания печени
У пациентов, страдающих серьезными заболеваниями печени, не изучалась фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата ЕЕТ. ЕЕТ противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести. В связи с тем, что эфавиренз, главным образом, метаболизируется в системе цитохрома Р450 (СYР 450), необходимо принять меры предосторожности при назначении препарата пациентам с заболеваниями печени. У этих пациентов необходимо тщательно вести мониторинг негативных реакций на эфавиренз, особенно мониторинг симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени тяжести заболевания печени с периодическими интервалами.
У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом ЕЕТ с потенциальным риском выраженной гепатотоксичности. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.
Пациентам, которые лечатся другими лекарственными препаратами, вызывающими интоксикацию печени, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.
Пациентам с известным или предположительным анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и пациентам, получавшим лечение другими препаратами, оказывающими токсическое влияние на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных со стойким повышением активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз выше верхней границы нормы пользу от продолжения лечения препаратом ЕЕТ, необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.
Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ и ВГВ или ВГС
Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам, инфицированным ВИЧ-1, рекомендуется исследование на наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С, проходившие лечение и получавшие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи обязаны обращаться к действующим нормативным документам по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального лечения болезни у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуется также обращаться к инструкциям по применению препаратов.
Безопасность и эффективность препарата ЕЕТ не изучена для лечения хронического гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ во время фармакодинамических исследований. Ограниченный клинический опыт позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат активны против ВГВ при применении их в качестве антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Осложнения гепатитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Такие осложнения наблюдали и у пациентов, инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ, причем прежде всего они определялись повышением активности АЛТ в сыворотке крови в сочетании с повторным появлением ДНК ВГВ. У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печени тяжелой степени, в том числе с недостаточностью или декомпенсацией функции печени. ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные также и ВГВ, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением, по крайней мере, в течение четырех месяцев после прерывания лечения препаратом ЕЕТ. Нет достаточных свидетельств того, что возобновление приема тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина влияет на обострение гепатита после курса лечения.
При необходимости следует рассмотреть вопрос о начале противовирусного лечения гепатита В.
Психические симптомы
Психоневрологические побочные реакции были у пациентов, проходивших лечение эфавирензом. Пациенты, у которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск таких побочных реакций. Другими факторами, которые ассоциировались с увеличением частоты психиатрических симптомов, были применения инъекционных наркотиков в анамнезе, получение препаратов для лечения психических заболеваний на момент включения в исследование.
В частности у лиц с предыдущим психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Также поступали постмаркетинговые сообщения о фатальных случаях в результате суицида, маниакальных состояниях и психозах, хотя причинная связь с применением эфавиренза не может быть установлена по данным этих сообщений. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск.
Симптомы со стороны нервной системы
Симптомы со стороны нервной системы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются на первый или второй день лечения и проходят, как правило, через две-четыре недели. Пациентов необходимо информировать о том, что если такие симптомы возникли, то они в большинстве случаев будут проходить при продолжении лечения и не появятся даже в слабой форме. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения дополнительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении этенема и алкоголя или психоактивных средств.
Судороги
Судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз, как правило, при наличии в анамнезе судорог и конвульсий. Пациенты, получающие антиконвульсанты, которые метаболизируются, главным образом, через печень, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина возрастали при одновременном приеме карбамазепина с эфавирензом. Должны быть приняты меры предосторожности для всех пациентов с приступами судорог в анамнезе.
Почечная недостаточность
Эмтрицитабин и тенофовир выделяются, в основном, почками. Эфавиренз не выделяется из организма почками. Препарат ЕЕТ не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой недостаточностью почек. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, чего нельзя достичь при назначении фиксированной комбинации. Следует избегать применения препарата ЕЕТ при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение препарата ЕЕТ и нефротоксических препаратов неизбежно (аминогликозиды, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.
Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) возникали при приеме тенфовира дизопроксила фумарата в клинической практике.
Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом ЕЕТ, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) в течение первого года терапии, а затем - каждые три месяца. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов, имеющих риск нарушения функции почек, следует принимать решение о более частом мониторинге функции почек.
Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат ЕЕТ, необходимо проводить оценку функции почек еженедельно, включая определения глюкозы в крови и моче, калия в крови (см. раздел «Побочные действия», проксимальная тубулопатия). Поскольку препарат ЕЕТ является комбинированным и изменение дозировки отдельных его компонентов невозможно, у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или со снижением уровня фосфатов в сыворотке до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) лечение препаратом ЕЕТ следует прекратить. При прекращении лечения одним из компонентов, входящих в состав препарата ЕЕТ, или при необходимости изменения дозировки возможно отдельное использование эфавиренза, тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина.
Кожные реакции
Сыпь от средней до умеренной степени была обнаружена как реакция на отдельные компоненты препарата ЕЕТ. Высыпания, вызванные эфавирензом, как правило, проходят при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. Высыпания тяжелой степени в виде пузырей, мокнущего шелушения, изъязвления возникали меньше чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Частота возникновения мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла примерно 1 %. Лечение препаратом ЕЕТ должно быть прекращено у тех пациентов, у которых развивается сыпь тяжелой степени в виде пузырей, мокнущего шелушения, изъязвления или лихорадочного состояния. Пациенты, прекратившие лечение другими ненуклеозидными ингибиторами транскриптазы по причине высыпания, имеют больший риск развития высыпаний во время лечения препаратом ЕЕТ.
Липодистрофия и нарушения метаболизма
Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспре-делением/накоплением жировой ткани тела (липодистрофия), включая висцеральное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), потеря жировой ткани на конечностях, увеличение молочных желез и кушингоидный тип ожирения) у пациентов, инфицированных ВИЧ. Отдаленные последствия этих событий в настоящее время неизвестны.
Связь между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липодистрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы является гипотетичной. Высокий риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами: пожилой возраст, факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов, например, большая продолжительность антиретровирусного лечения и связанные с ним метаболические нарушения. Клиническое наблюдение должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует принять решение о контроле уровня глюкозы и липидов в сыворотки крови натощак. Нарушение жирового обмена следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.
Влияние приема пищи
Прием препарата ЕЕТ одновременно с пищей может привести к повышению концентрации эфавиренза и увеличению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или аггравации симптомов. В основном такие реакции наблюдаются при назначении КАРТ в первые несколько недель или месяцев терапии. Важным примером являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов иммунная система может реагировать развитием воспалительного процесса на неактивные или условно-патогенные (оппортунистические) инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез). Любые симптомы воспаления должны быть при необходимости оценены, и назначено соответствующее лечение.
Остеонекроз
Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительного КАРТ. Пациенты должны быть предупреждены о том, что нужно обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, ощущении скованности в суставах или затруднении движения.
Костная система. Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) необходимо мониторировать у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с патологическим переломом в анамнезе или риском остеопении. Хотя эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D не изучалась, применение этих препаратов может быть полезным для всех пациентов. Если есть подозрение на побочную реакцию со стороны костей, необходимо обратиться за соответствующей консультацией. При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о снижении МПКТ в области поясничного отдела позвоночника и бедра, клинически значимых переломах (за исключением пальцев рук и ног), выраженном повышении уровня биохимических маркеров костного метаболизма (сывороточная костно-специфическая щелочная фосфатаза, сывороточный остеокальцин, сывороточный С-телопептид, N-телопептид мочи), увеличении уровня паратиреоидного гормона и 1,25- дигидрокси витамина D в сыворотке. Были сообщения о случаях остеомаляции (ассоциированные с проксимальной почечной тубулопатией) при применении тенофовира дизопроксила фумарата.
Исследования взаимодействия с каннабиноидами
Эфавиренз не влияет на рецепторы каннабиноидов.
Пациенты с мутациями ВИЧ-1
Следует избегать назначения препарата ЕЕТ пациентам, инфицированными штаммами ВИЧ-1 с мутациями K65R, M184V/І или K103N.
Пациенты пожилого возраста.
Препарат ЕЕТ следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая возрастающую частоту нарушения печеночной, почечной или сердечной функций, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.
Дети и подростки
Препарат ЕЕТ не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.
Контрацепция
Женщины детородного возраста, принимающие препарат ЕЕТ, должны предохраняться от беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата ЕЕТ (например, гормональные контрацептивные средства). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полураспада, необходимо применять соответствующие меры контрацепции в течение по крайней мере 12 недель после прекращения приема препарата. Женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата ЕЕТ.
Беременность и период лактации
Не рекомендуется прием препарата ЕЕТ во время беременности в виду отсутствия адекватных и хорошо контролирумых исследований эффективности и безопасности фиксированной комбинации действующих веществ эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и его компонентов у беременных женщин.
Поскольку существует двойной риск передачи ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния активных компонентов препарата на младенца, матерей следует информировать о недопустимости кормления грудью при применении препарата ЕЕТ.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и управлению механизмами.
Никаких исследований о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы, что наблюдалось головокружение во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Эфавиренз может вызвать головокружение, нарушение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы, что если они испытывают эти симптомы, они должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.
Передозировка
Симптомы: усиление побочных явлений со стороны нервной системы.
Лечение: мониторинг пациента в отношении признаков токсичности и при необходимости – поддерживающая терапия. Можно применять введение активированного угля, чтобы способствовать удалению неабсорбированного эфавиренза. Специальный антидот для лечения передозировки эфавирензом отсутствует. Гемодиализ может вывести эмтрицитабин (30 % дозы) и тенофовир (54 % дозы), но вряд ли существенно удалит эфавиренз из крови.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира можно удалить с помощью гемодиализа. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир перитонеальным диализом.
Форма выпуска и упаковка
По 30, 90 или 180 таблеток помещают в контейнер из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой.
По одному контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом защищённом от света месте при температуре не выше 30 С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/ Держатель регистрационного удостоверения
Маcleods Pharmaceuticals Limited, Индия
304, Atlanta Arcade, Marol Church Road, Andheri (East), Mumbai – 400 059
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей притензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
Филиал КОО «Macleods Pharmaceuticals Limited», Республика Казахстан
г. Алматы, ул. Тулебаева 38/61, 5 этаж
Тел./факс. +7 727 2734593
E-mail: regulatorykazakh@macleodspharma.com Департамента
специализированной экспертизы ЛС Дерябин П.Н.