Дуолазид

МНН: Зидовудин, Ламивудин
Производитель: Абди Ибрахим Глобал Фарм ТОО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zidovudine and lamivudine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-3№021498
Период регистрации: 23.04.2018 - 23.04.2023
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 874.17 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Дуолазид

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Қабықпен қапталған таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар: ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий крахмалы гликоляты, магний немесе кальций стеараты, сусыз коллоидты кремний қостотығы,

қабығының құрамы: ақ опадрай Y-1-7000 (гипромеллоза, титанның қостотығы Е171, полиэтиленгликоль)

Сипаттамасы

Ақ түсті, дөңгелек пішінді, екі беткейі дөңес, бір жағында сызығы бар қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

АИТВ-инфекцияны емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар, біріктірілімдер. Зидовудин және ламивудин.

АТХ коды J05АR01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ересектер

Сіңірілуі

Ламивудин және зидовудин ішектен жақсы сіңіріледі. Ересектерде ішке қабылдағаннан кейін ламивудиннің биожетімділігі 80-85 %, зидовудиндікі - 60-70 % құрайды.

Дуолазидті ішке қабылдағаннан кейін ламивудин мен зидовудиннің ең жоғарғы концентрациялары 0,75 (0,50-2,00) сағ және 0,50 (0,25-2,00) сағ соң белгіленді және тиісінше 1,5 (1,3-1,8) мг/мл және 1,8 (1,5-2,2) мг/мл құрады. Препараттың жартылай шығарылу кезеңі және AUC көрсеткіштері тағам қабылдауға байланысты өзгермеді, алайда ламивудин мен зидовудиннің сіңірілу жылдамдығы аздап төмендеді. Осылайша, Дуолазидті тағаммен бірге немесе аш қарынға қабылдауға болады.

Суда немесе жартылай сұйық тағамда сұйылтылған таблетканың фармакокинетикасы оның толық еруі және ерітінді көлемінің 100 %-ын дереу қабылдау жағдайында тұтастай қабылданған таблетканың фармакокинетикасынан айырмашылығы жоқ. Осылайша, оны сұйылтылған формада қабылдағанда препараттың клиникалық әсеріне қатысты ықпалы күтілмейді.

Таралуы

Зидовудин мен ламивудиннің таралу көлемі тиісінше 1,3 және 1,6 л/кг құрайды. Ламивудин емдік дозадан жоғарғы дозаларды тағайындағанда дозаға тәуелді фармакокинетиканы және плазмалық альбуминдердің көпшілігімен шектелген байланысты (36 % төмен) көрсетті. Зидовудиннің плазма ақуыздарымен байланысы 34 % - 38 % құрайды. Ламивудин және зидовудин ОЖЖ және жұлын-ми сұйықтығына енеді. Пероральді қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң ламивудин мен зидовудин концентрациялары арасындағы қатынас ликворда және қан сарысуында орташа есеппен тиісінше 0,12 және 0,5 құрайды. Ламивудиннің дәл сіңірілу деңгейі және осы шаманың клиникалық тиімділікке ықпалы белгісіз.

Метаболизмі

Ламивудин организмнен өзгермеген күйде көбінесе бүйрек арқылы шығарылады. Ламивудинмен өзара әрекеттесу ықтималдылығы бауыр метаболизмі деңгейінің төмендігіне (5-10 %) және плазма ақуыздарымен аздап байланысуымен байланысты біршама төмен.

Зидовудин - 5'-глюкоронид метаболиті – қабылданған дозаның 50-80 % мөлшерінде плазмада және несепте болады және бүйрек экскрециясы арқылы шығарылады.

Шығарылуы

Ламивудиннің жартылай шығарылу кезеңі 5-7 сағ, зидовудинде - 1,1 сағ құрайды. Ламивудиннің жүйелік клиренсі катиондық тасымалдаушы жүйе арқылы басым бүйректік клиренсімен (70 %-дан артық) шамамен 0,32 л/сағ/кг құрайды. Зидовудиннің жүйелік клиренсі 1,6 л/сағ/кг құрайды. Зидовудиннің бүйректік клиренсі гломерулярлық сүзілу және белсенді тубулярлық секреция арқылы жүретін 0,34 л/сағ/кг құрайды.

Ересектер

Ламивудин мен зидовудиннің 65 жастан асқан пациенттердегі фармакокинетикасы зерттелмеді.

Балалар

Зидовудиннің 5-6 ай шамасындағы балалардағы фармакокинетикалық бейіні ересектер бейініне ұқсас. Биожетімділігі орташа есеппен 65 % (60-74 %) құрайды. Сssmax 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) 120 мг/м2 доза үшін және 7,7 микроМ (2.06 мкг/мл) 180 мг/м2 доза үшін. 40,0 hr микроМ немесе 10,7 hr мкг/мл AUC көрсеткіші балаларда тәулігіне 4 рет 180 мг/м2 қабылдағанда ересектердің тәулігіне 6 рет 200 мг (40,7 hr микроМ және 10,9 hr мкг/мл) қабылдағандағы AUC сай келеді.

АИТВ-жұқпа жұқтырған 2-ден 13 жасқа дейінгі балалардың қан плазмасындағы зидовудиннің фармакокинетикасын зерттеу ауруды емдеу үшін артынша тәулігіне екі рет 180 мг/м2 режимге ауысумен, ең тиімді доза тәулігіне үш рет 120 мг/м2 құрайтынын көрсетті. Мұндай дозаларда AUC және қан плазмасындағы Cmax екі реттік тағайындау кезінде үш реттік қабылдауға сай келеді.

Ламивудиннің педиатриядағы фармакокинетикасы ересектердің фармакокинетикасына ұқсас. Алайда, абсолюттік биожетімділігі (шамамен 55-65 %) 12 жастан кіші балаларда төмен болды. Жасы кіші балалардағы жүйелік клиренс үлкенірек балалардан жоғары және өсе келе, 12 жасқа таман ересектердің мәніне қарай төмендейді. Осы ерекшеліктер негізінде 6-дан 40 кг дейін 3 айдан 12 жасқа дейінгі балалар үшін ламивудиннің ұсынылған дозасы күніне 8 мг/кг құрайды. Мұндай тағайындау кезінде AUC0-12 3,800-ден 5,300 нг сағ/мл құрайды. Аз уақыт бұрынғы зерттеулер AUC көрсеткіші басқа жастағы балалармен салыстырғанда 2 жастан 6 жасқа дейінгі пациенттерде 30 % төмендеуі мүмкін екенін көрсетті, бірақ бұл препарат тиімділігінің төмендеуін болжамайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі ламивудиннің шығарылу жылдамдығының төмендеуіне әкеледі, бұл креатинин клиренсі 50 мл/мин төмен пациенттерде препарат дозасын төмендетуді талап етеді. Зидовудиннің плазмадағы концентрациялары өршіген бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ұлғаяды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр циррозы бар пациенттерден алынған шектеулі деректер глюкуронизация үдерісінің төмендеуіне байланысты бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде зидовудиннің жинақталу мүмкіндігін талап етеді. Препарат дозасы бауыр жеткіліксіздігінің ауыр дәрежесі бар пациенттерде түзетілуі тиіс.

Жүкті әйелдер

Ламивудин мен зидовудиннің фармакокинетикасы жүкті және жүкті емес әйелдерде ұқсас. Ламивудиннің плацента арқылы пассивті трансмиссия механизмін ескере отырып, соңғысының концентрациясы туу кезіндегі жаңа туған сәбилердің сарысуында және ана сарысуында/кіндік концентрациясында бірдей. Зидовудин деңгейі қан плазмасында өлшенді және нәтижелер ламивудин көрсеткіштеріне сәйкес болды.

Фармакодинамикасы

Дуолазид – біріктірілген вирусқа қарсы препарат, оның құрамына АИТВ-1 және АИТВ-2 күшті селективті тежегіші болып табылатын ламивудин және зидовудин кіреді. Ламивудин және зидовудин бірізділікпен жасушаішілік киназалармен 5М'- трифосфатқа (ТФ) дейін метаболизденеді. Ламивудин-ТФ және зидовудин-ТФ АИТВ кері транскриптазасы үшін субстрат және осы ферменттің бәсекелес тежегіштері болып табылады. Препараттың вирусқа қарсы белсенділігі көбінесе монофосфатты форманы вирустық ДНҚ тізбегіне қосумен негізделеді, оның нәтижесінде тізбектің үзілуі орын алады. Ламивудин мен зидовудиннің трифосфаттары адам жасушаларының ДНҚ- полимеразаларына ұқсастығы едәуір төмен.

Ламивудиннің жасушалар өсіріндісіндегі вирусқа қарсы белсенділігі кері транскриптазаның нуклеазидті тежегіштерімен (диданозин, эмтрицитабин, абакавир, зальцитабин, зидовудин) және кері транскриптазаның нуклеазидті емес тежегіштерімен (невирапин) немесе протеаза тежегіштерімен (ампренавир) бірге қолданған жағдайда бәсеңдемейді. Зидовудин және басқа да вирусқа қарсы препараттарды (абакавир, диданозин, невирапин, ламивудин, интерферон-альфа) тағайындағанда in vitro антагонизмінің әсері байқалмады.

In vitro ламивудин шеткергі лимфоциттерге, жетілген лимфоциттерге және моноцит- макрофагтарға, сондай-ақ сүйек кемігінің түрлі жасушаларына төмен уыттылық көрсеткенімен, соның өзінде, емдік индексі жоғары болып қалады.

Ламивудин мен зидовудин қабылдау вирустық жүктемені төмендетеді және CD4 жасушалардың санын ұлғайтады, бұл аурудың өршуін және өлім қаупін біршама төмендетеді.

Резистенттілік

АИТВ-1 ламивудинге резистенттілігі вирустық кері транскриптазаның белсенді аумағына жақын орналасқан M184V амин қышқылының өзгеруінің дамуын туындатады. M184V мутациялары ламивудинге сезімталдықты төмендетеді. Зидовудинге резистентті вирустық штаммдар ламивудинге тұрақтылықты бір уақытта иеленгенде зидовудинге сезімтал болып кетуі мүмкін. M184V RT тән айқаспалы резистенттілік антиретровирустық дәрілер – нуклеозидті тежегіштер класы шегінде шектеледі.

Зидовудин, ставудин, абакавир құрамында тек M184V мутация бар ламивудин-резистентті АИТВ-1 қарсы өздерінің антиретровирустық әсерлерін сақтайды. M184V RT мутанттар диданозин мен зальцитабинге сезімталдығын 4 есе төмендеуін көрсетеді; аталған фактінің клиникалық мәні белгісіз.

Тимидин аналогтарына (зидовудин – осылардың бірі) резистенттіліктің дамуы АИТВ кері транскриптазасының 6 кодонында (41, 67, 70, 210, 215 және 219) спецификалық мутациялардың біртіндеп пайда болуы нәтижесінде орын алады. Вирустар мутациялардың 41 және 215 кодондарында біріктірілімі немесе 6 мутацияның кемінде 4-інде жинақталуы нәтижесінде тимидин аналогтарына фенотиптік резистенттілік иеленеді. Мутациялар басқа нуклеозидтарға айқаспалы резистенттілік туындатпайды, бұл АИТВ- инфекцияларын емдеу үшін кері транскриптазаның басқа тежегіштерін қолдануға мүмкіндік береді.

Мутацияның екі түрі көптеген дәрілік резистенттіліктің дамуына әкеледі. Бір жағдайда мутациялар АИТВ кері транскриптазасының 62, 75, 77,116 және 151 кодондарында жүреді, екінші жағдайда осы позицияға сай келетін азоттық негіздердің 6-шы жұп қалпына қоюмен T69S мутация туралы айтылады, бұл зидовудинге, сондай-ақ кері транскриптазаның басқа нуклеозидті тежегіштеріне фенотиптік резистенттіліктің пайда болуымен қатар жүреді. Бұл мутациялардың екі түрі АИТВ-инфекция кезінде емдік мүмкіндіктерді біршама шектейді.

АИТВ жанасудан кейінгі профилактикасы

АИТВ-жұқпа жұқтырылған қанның кездейсоқ әсері, мысалы, инемен шаншығанда, АИТВ-инфекциясы берілуінің профилактикасына қатысты халықаралық нұсқаулықтар әсер еткеннен кейін 1-2 сағат ішінде зидовудинмен және ламивудинмен біріктірілген емді бастауды ұсынады. Жоғары жұқтыру қаупі жағдайында емдеу режиміне протеаза тежегіштерін қосу керек. Антиретровирустық профилактиканы төрт апта бойы жалғастыру ұсынылады. Аталған ұсынымдарды қолдау бойынша бақыланатын клиникалық зерттеулер шектеулі. Антиретровирусты препараттармен тиісті емдеуге қарамастан сероконверсия орын алуы мүмкін.

Қолданылуы

- АИТВ-инфекцияларын емдеу

Қолдану тәсілі және дозалары

Пациенттерді емдеу және мониторингілеуді АИТВ-инфекцияға ем жүргізуден тәжірибесі бар дәрігер жүзеге асыруы тиіс.

Дуолазид препаратын ас қабылдауға қарамастан қабылдауға болады. Таблетканы тұтастай, шайнамастан жұту ұсынылады. Пациент таблетканы тұтастай жұта алмаса оны ұсақтауға және аздаған сұйықтықта немесе жартылай сұйық тағамда ерітуге жол беріледі. Қоспаны дайындағаннан кейін бірден қабылдау керек.

Дозаны төмендету немесе азайту немесе Дуолазид компоненттерінің (ламивудин немесе зидовудин) бірін қабылдауды тоқтату қажет болған жағдайда ламивудин мен зидовудиннің жеке препараттарын қолдану керек.

Ересектер және салмағы 30 кг-ден көп 6 жастан асқан балалар

Бір таблеткадан тәулігіне екі рет.

Салмағы 21 кг-ден 30 кг-ге дейінгі 6 жастан асқан балалар

1/2 таблеткадан таңертең және бүтін таблетканы кешке.

Егде жастағы пациенттер

Дуолазидті егде жастағы адамдарда қолдану бойынша спецификалық деректер жоқ. Алайда егде пациенттерді емдеу кезінде жасқа байланысты өзгерістерді, мысалы, гематологиялық көрсеткіштердің өзгеруін және бүйрек функциясының бұзылыстарын ескере отырып ерекше сақтықты сақтау ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігінде қолдану

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде ламивудин мен зидовудиннің қан плазмасындағы концентрациялары элиминациясының баяулауы салдарынан жоғарылаған. Бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 50 мл/мин төмен) бар пациенттерге бірқатар жағдайда ламивудин мен зидовудин дозасын жеке таңдау қажет болғандықтан оларға ламивудин мен зидовудиннің жеке препараттарын тағайындау ұсынылады.

Бауыр функциясы бұзылғанда қолдану

Бауыр жеткіліксіздігінде зидовудиннің жинақталуы оның глюкурон қышқылымен байланысуының баяулауы нәтижесінде белгіленуі мүмкін. Ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде зидовудин дозасын жеке таңдау мүмкіндігі болу үшін ламивудин мен зидовудиннің жеке препараттарын қолдану ұсынылады.

Гематологиялық жағымсыз әсерлері бар пациенттерде қолдану

Айқын анемияда (гемоглобин деңгейі 9 г/дл немесе 5,59 ммоль/л төмен) немесе нейтропенияда (нейтрофилдер саны 1,0х109/л төмен) зидовудин дозасын түзету талап етіледі. Осы жағымсыз әсерлердің даму ықтималдылығы ем басталғанға дейін сүйек кемігінің қоры төмен пациенттерде, әсіресе АИТВ-инфекциясы асқынған пациенттерде жоғары. Дуолазидті қолдану кезінде ламивудин мен зидовудин дозаларын жеке таңдау мүмкін болмағандықтан бұл препараттарды жеке-жеке қолдану ұсынылады.

Жағымсыз әсерлер

АИТВ емдеу үдерісінде жағымсыз реакциялар Дуолазид препаратын тағайындағанда және ламивудин мен зидовудинді жеке-жеке тағайындалғанда анықталған. Аталған жағымсыз реакциялар ламивудинге/зидовудинге тікелей қатысты ма немесе АИТВ емдеу үшін пайдаланылатын препараттардың кең спектрін қолдану нәтижесі немесе аурудың өзінің салдары болып табыла ма, анық емес. Ламивудин/зидовудин біріктірілімін тағайындаудағы аддитивті уыттылық жоқ.

Пайда болу жиілігіне сәйкес жағымсыз реакциялар төмендегідей анықталады: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (>1/10, 000 және <1/1000), өте сирек (<1/10, 000).

Ламивудинге реакциялар

Жиі

  • бас ауыруы

  • гиперлактатемия

  • жүрек айнуы, құсу, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, диарея

  • бөртпе, алопеция

  • артралгия, бұлшықет бұзылыстары

  • әлсіздік, шаршағыштық, қызба

  • Жиі емес

  • анемия, нейтропения, тромбоцитопения

  • бауыр ферменттері (АСТ, АЛТ) белсенділігінің транзиторлық жоғарылауы

Сирек

  • сүт қышқылды ацидоз

  • май шелінің қайта таралуы/жинақталуы (мультифакторлық этиологиясы бар, вирусқа қарсы препараттармен біріктірілген емді қоса)

  • сарысулық амилаза белсенділігінің жоғарылауы, панкреатит (препарат қабылдаумен байланысы анықталмаған)

  • рабдомиолиз Өте сирек

  • эритроцитарлық аплазия

  • шеткері нейропатия, парестезия (жүргізілетін еммен байланыс анықталмаған)

Зидовудинге реакциялар

Өте жиі

  • жүрек айнуы, бас ауыруы

Жиі

  • анемия (гемотрансфузия талап етуі мүмкін), нейтропения және лейкопения; бұл жағдайлар зидовудиннің жоғарғы дозаларын (1200-1500 мг/тәул.) қолданғанда және ауыр дәрежедегі АИТВ-инфекциясы бар пациенттерде (әсіресе ем басталғанға дейін сүйек кемігінің қоры төмен пациенттерде) дамиды, көбінесе CD4 жасушалары санының 100/мм3 деңгейінен төмендеуі кезінде; бұл жағдайларда препарат дозасын төмендету немесе оны қолдануды тоқтату талап етілуі мүмкін. Нейтропенияның даму жиілігі нейтрофилдер санының, гемоглобин мен B12 витаминінің ем басында сарысудағы мөлшерінің төмендеуі байқалған пациенттерде өседі.

  • гиперлактатемия

  • бас айналуы

  • құсу, іш аумағының ауыруы, диарея

  • бауыр ферменттері мен билирубин белсенділігінің жоғарылауы

  • миалгия

  • дімкәстік

Жиі емес

  • тромбоцитопения, панцитопения (сүйек кемігінің гипоплазиясы)

  • диспноэ

  • метеоризм

  • бөртпе, қышыну

  • миопатия

  • қышыну, жайылған ауырулар, астения

Сирек

  • эритроцитарлық аплазия

  • сүт қышқылды ацидоз

- май шелінің қайта таралуы/жинақталуы (мультифакторлық этиологиясы бар, вирусқа қарсы препараттармен біріктірілген емді қоса)

  • мазасыздық, депрессия

  • ұйқысыздық, парестезия, ұйқышылдық, ойлау жылдамдығының төмендеуі, құрысулар

  • кардиомиопатия

  • жөтел

  • ауыз қуысы шырышты қабығының пигментациясы, дәмнің бұзылуы

  • панкреатит

  • айқын гепатомегалия, стеатозбен

  • тырнақ пен тері жабындарының пигментациясы

  • есекжем

  • қатты тершеңдік

  • несеп шығарудың жиілеуі

  • гинекомастия

  • суық тию, кеуде жасушасының ауыруы, тұмауға ұқсас симптомдар

Өте сирек

  • апластикалық анемия

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • ламивудинге, зидовудинге немесе препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

  • нейтропенияның (нейтрофилдер саны 0,75х109/л төмен) немесе анемияның (гемоглобин деңгейі 7,5 г/дл немесе 4,65 ммоль/л төмен) ауыр деңгейі

  • 6 жасқа дейінгі және дене салмағы 21 кг-ден төмен балалар

  • лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Дуолазидтің құрамында ламивудин мен зидовудин болғандықтан ол оның әрбір компоненттеріне тән кез келген әрекеттесулерге түсуі мүмкін. Төменде көрсетілген өзара әрекеттесулер түбегейлі емес, алайда тағайындау кезінде сақтықты талап ететін өнімдер тобы болып табылады.

Ламивудиннің қатысуымен болатын өзара әрекеттесулер

Ламивудинмен метаболизмдік әрекеттесулер ықтималдылығы үлкен емес, өйткені енгізілген препараттың аз бөлігі ғана метаболизмге ұшырайды және плазма ақуыздарымен байланысады, ал препарат толық дерлік бүйрек арқылы шығарылады, бұл метаболизм жолдары бірдей препараттар (триметоприм) қатар тағайындағанда есте ұстау керек. Ранитидин, циметидин ламивудин фармакокинетикасына ықпал етпейді.

Триметоприммен

Триметоприм-сульфаметоксазол 160 мг/800 мг (ко- тримоксазол) дозада тағайындау ламивудин экспозициясының 40 %-ға жоғарылауын туындатады. Егер бүйрек функциясы бұзылмаса ламивудин дозасын ешқандай түзету талап етілмейді. Ламивудин триметопримнің немесе сульфаметоксазолдың фармакокинетикасына ықпал етпейді. Ламивудинді пневмоцисттік пневмонияны және токсоплазмозды емдеу үшін ко-тримоксазолдың жоғары дозаларымен қолдану әсері зерттелмеді.

Зальцитабинмен

Ламивудин зальцитабиннің жасушаішілік фосфорлануын басуы мүмкін. Дуолазид препаратын зальцитабинмен бірге қолдану ұсынылмайды.

Эмтрицитабинмен

Аталған препараттарды бірге қолданғанда, ламивудин эмтрицитабиннің жасушаішілік фосфорилденуін бәсеңдетуі мүмкін. Сондай-ақ, екі препарат үшін де вирустық резистенттіліктің вирустық транскриптаза генінің (M184V) бірдей бөліктерінің мутациялануы жолымен даму механизмі, сәйкесінше аталған өнімдердің емдік тиімділігі оларды біріктіріп пайдаланған кезде шектеулі болуы мүмкін. Ламивудинді эмтрицитабинмен немесе құрамында эмтрицитабиннің бекітілген дозалары бар препараттармен бірге қолдану ұсынылмайды.

Зидовудиннің қатысуымен өзара әрекеттесулері

Зидовудин көбінесе бауырлық метаболизм жолымен белсенді емес метаболит түрінде шығарылатындықтан, әсер ету механизмі (глюкорондану) ұқсас препараттар Дуолазид метаболизмін бәсеңдетуі мүмкін.

Атоваквон: зидовудин атоваквонның фармакокинетикасын бұзбайды. Алайда, фармакокинетикасының мәліметтері, атоваквон зидовудиннің метаболиті 5'-глюкуронидке метаболизмінің жылдамдығын төмендететінін көрсетеді (зидовудиннің көзделген концентрацияларына жеткен кездегі AUC 33%-ға артқан, глюкуронидтің ең жоғарғы плазмалық концентрациясы 19%-ға төмендеген). Зидовудинді тәулігіне 500 немесе 600 мг дозада қолданғанда, жедел пневмоцисттік пневмонияны емдеу үшін атоваквонмен бір мезгілде үш апта бойы емдеудің зидовудиннің плазмадағы жоғары концентрацияларымен байланысты жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына алып келу мүмкіндігінің ықтималдығы аз. Атоваквонмен ұзақ уақыт емдеу аясында аса сақтық таныту керек.

Кларитромицин: кларитромицин таблеткалары зидовудиннің сіңуін төмендетеді. Оны зидовудин мен кларитромицинді кемінде екі сағат аралықпен бөлек қабылдау арқылы жол бермеуге болады.

Ламивудин: ламивудинмен бірге тағайындағанда зидовудин үшін Сmax (28%) орташа артқаны байқалады, алайда, бұл кезде жалпы экспозициясы (AUC) бұзылмайды. Зидовудин ламивудиннің фармакокинетикасына әсер етпейді.

Фенитоин: қандағы фенитоин концентрациясын төмендетеді (фенитоин концентрациясының бірен-саран артқан жағдайлары байқалған), бұл Дуолазидпен бір мезгілде тағайындағанда, фенитоиннің қандағы деңгейін бақылауда ұстауды қажет етеді.

Пробеницид: аздаған мәліметтер зидовудиннің глюкурондануының төмендеуін және жартылай шығарылуының орташа кезеңі мен AUC артуын болжап отыр. Пробеницид бар кезде глюкуронид пен зидовудиннің өзінің бүйректік экскрециясы төмендейді.

Рифампицин: рифампицинмен біріктірілімі жөніндегі шектеулі мәліметтер зидовудин үшін AUC 48%±34%-ға төмендеуін болжап отыр, алайда, бұл өзгерістің клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Ставудин: зидовудин ставудиннің жасушаішілік фосфорилденуін бәсеңдетуі мүмкін, соған байланысты препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды.

Басқалары: аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин сияқты дәрілік заттар, глюкурондануын бәсекелесе тежеу немесе бауырдағы микросомалық метаболизмін тікелей бәсеңдету арқылы, зидовудиннің метаболизмін бұзуы мүмкін. Бұл препараттардың Дуолазид препаратымен біріктіріп, әсіресе ұзақ уақыт емдеу үшін қолданылу мүмкіндігіне сақтықпен қарау керек.

Дуолазид препаратының нефроуыттылығы және миелоуыттылығы зор препараттармен біріктірілімі (мысалы, пентамидинмен, дапсонмен, пириметаминмен, ко-тримоксазолмен, амфотерицинмен, флюцитозинмен, ганцикловирмен, интерферонмен, винкристинмен, винбластинмен, доксорубицинмен), әсіресе жедел жағдайларды емдеу кезінде, Дуолазид препаратына жағымсыз реакциялардың даму қаупін арттырады. Бүйрек функциясы мен қан көрсеткіштерін бақылауға алу және егер қажет болса, препараттардың дозасын төмендету қажет.

Оппортунистік инфекцияларды ко-тримоксазол, аэрозоль түріндегі пентамидин, пириметамин және ацикловир препараттарымен емдеу Дуолазид препаратының жағымсыз реакциялары жиілігінің артуының елеулі қаупімен қатар жүрмейді.

Айрықша нұсқаулар

Аталған нұсқаулар препараттың екі белсенді компонентіне – ламивудин мен зидовудинге қатысты.

Компоненттерінің біреуін түзету/тоқтату қажет болған жағдайда, аталған компоненттерін бөлек-бөлек тағайындау ұсынылады; бұл жағдайда мұндай препараттарды қолданар алдында оларды қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу керек.

Пациенттер Дуолазидпен емдеу кезінде, дәрілік препараттарды өздігінен тағайындаудан сақтандырылуы тиіс.

Пациенттерге Дуолазид препаратымен емдеуді қоса, қазіргі заманғы АИТВ емі, АИТВ жыныстық қатынас кезінде берілуінің немесе қанмен жұғуының алдын ала алмайтыны, соған байланысты сәйкесінше сақтық шараларын ұстану қажеттілігіне ескертілуі тиіс.

Дуолазидті немесе антиретровирустық басқа препараттарды қолданып жүрген пациенттерде шартты-патогенді микроорганизмдерден туындайтын инфекциялар мен басқа да АИТВ-инфекциясының асқынулары дамуы мүмкін, сондықтан пациенттер АИТВ-инфекциясын емдеуде тәжірибесі бар дәрігерлердің тұрақты түрде қадағалауында болуы тиіс.

Қан тарапынан жағымсыз реакциялар

Анемия, нейтропения және лейкопения (әдетте нейтропениядан кейін жүретін) АИТВ инфекциясының клиникалық көрінісі ауқымды, Дуолазидті, әсіресе жоғары дозаларда (тәулігіне 1200 мг - 1500 мг) қабылдап жүрген, және емдеу басталғанға дейін сүйек кемігі қанының түзілуінің төмендеуі бар пациенттерде кездесуі мүмкін, соған байланысты, Дуолазид препаратымен емдеу кезінде қан көрсеткіштерін бақылауға алу қатаң түрде ұсынылады.

Әдетте жағымсыз әсерлерінің симптомдары препаратты қабылдауды бастағаннан 6 аптадан ерте байқалмайды. АИТВ- инфекциясының клиникалық көрінісі ауқымды пациенттерде Дуолазидті қабылдау кезінде қан талдауларын емдеудің алғашқы 3 айы бойына екі аптада бір реттен сиретпей, содан кейін кемінде ай сайын бақылап отыру қажет. ЖИТС бастапқы сатысында (сүйек кемігі қанының түзілуі әлі де қалып шегінде болғанда) қан тарапынан болатын жағымсыз реакциялар сирек дамиды, сондықтан қан талдаулары сирек, пациенттің жалпы жағдайына байланысты, 1-3 айда бір рет жасалады.

Дуолазидті қабылдау аясындағы ауыр анемия немесе миелосупрессия жағдайында зидовудиннің дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Егер гемоглобин мөлшері 9 г/л (5,59 ммоль/л) дейін азайса, нейрофилдер мөлшері 1,0x109/л дейін төмендейді.

Дуолазид препаратының құрамындағы зидовудиннің дозасын өзгерту мүмкін болмағандықтан, зидовудин мен ламивудиннің жекелеген препараттарын қолдану керек.

Панкреатит

Ламивудин мен зидовудинді қабылдап жүрген пациенттерде, панкреатит дамыған жағдайлар сирек сипатталған. Алайда, бұл асқынудың дәрілік препараттардан немесе АИТВ- инфекциясының өзінен туындаған-туындамағаны анықталмаған. Панкреатиттің дамуын көрсететін клиникалық симптомдар немесе зертханалық мәліметтер (іш тұсының ауыруы, жүрек айнуы, құсу, биохимиялық меркерлер деңгейінің жоғарылауы) пайда болса, Дуолазид препаратымен емдеуді дереу, диагноз толығымен жоққа шығарылғанша тоқтата тұру қажет.

Сүтқышқылды ацидоз және стеатозбен жүретін айқын гепатомегалия

Сүтқышқылды ацидоз бен айқын бауырдың майлы дистрофиясымен жүретін, соның ішінде, өліммен аяқталатын гепатомегалия, нуклеозидтердің антиретровирустық аналогтарын монотерапия режимінде де, Дуолазид препаратын қоса, біріктіріп те қолданған кезде тіркелген. Аталған асқынулардың даму қаупі әйелдерде арта түседі. Сүтқышқылды ацидоз дамуының клиникалық симптомдары жалпы әлсіздік, анорексия, кенеттен болған және түсініксіз салмақ жоғалту, гастроинтестинальді симптомдар, ентігу, тахипноэ болуы мүмкін.

Дуолазид препаратын бауыр жеткіліксіздігінің дамуы үшін қауіп факторлары белгілі пациенттерге тағайындауда сақ болу қажет. Гепатиттің бар немесе жоқ болуымен жүретін (бұған гепатомегалия мен стеатоз кіруі мүмкін, тіпті маркер-трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы болмаған жағдайда да) сүтқышқылды ацидоздың клиникалық немесе зертханалық белгілер бар пациенттерде Дуолазид препаратын қабылдауды тоқтату керек.

Жиналған майлардың қайта таралуы

Жиналған майлардың қайта таралуы /жинақталуы, орталықтық семіруді, дорсоцервикальді типі бойынша семіздікті (буйвол өркеші), шеткергі жиналғандарды қоса, бет аймағын қоса, гинекомастия және қандағы липидтер мен глюкоза деңгейінің жоғарылауы антиретровирустық біріктіріп ем қабылдап жүрген кейбір пациенттерде бөлек немесе бірге байқалған.

Протеазалар тежегіштері мен кері нуклеозидтранскриптаза тежегіштері тобының барлық препараттары жоғарыда атап келтірілген липодистрофияның жалпы синдромына біріктірілген жағымсыз құбылыстардың біреуінің немесе бірнешеуінің туындауымен астасатын болғандықтан, мәліметтер сәйкесінше емдік кластары арасындағы пациенттердің жекелеген топтарындағы липодистрофияның туындау қаупіндегі айырмашылықтарын көрсетеді.

Бұдан өзге, липодистрофия синдромының табиғаты мультифакторлық болып келеді: АИТВ-ауруының сатысы, жас ұлғаюы және антиретровирустық ем қабылдаудың ұзақтығы, бұлар жинақтала келе синергиялық рөл атқаруы мүмкін.

Бұл құбылыстардың ұзаққа созылатын салдарлары қазіргі кезде белгісіз.

Клиникалық зерттеуге майдың қайта тарау белгілеріне физикальді баға беру кірістірілуі тиіс. Сарысу липидтері мен қандағы глюкоза деңгейлерін анықтау мәселесін шешіп алу керек. Липидтер деңгейінің бұзылулары сәйкесінше клиникалық амалды табуды қажет етеді.

Иммунитеттің қалпына келу синдромы

Антиретровирустық емдеудің (АРЕ) басында елеулі иммун тапшылығы бар АИТВ-жұқтырған пациенттерде симптомсыз немесе қалдықтық шартты-патогендік инфекцияға қабыну реакциясы қатарлас аурулардың клиникалық симптомдарының нашарлауын туғызуы мүмкін. Әдетте АРЕ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше апта немесе ай бойына цитомегаловирустық ринит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекциялар және пневмоцистік пневмония байқалып отырған. Кез-келген қабыну симптомдарын дер кезінде анықтау және қажет болса сәйкесінше қабынуға қарсы ем тағайындау қажет. Иммунитеттің қалпына келуінің қабыну синдромы кезінде аутоиммундық бұзылулар (полимиозит, Джуллиан-Барр синдромы, диффуздық уытты зоб) туындаған жағдайлар хабарланған алайда, аурулардың басталу уақыты айтарлықтай ауытқымалы – емдеу басталғаннан кейін бірнеше айға дейін және типтік емес симптомдармен қатар жүруі мүмкін.

Қатарлас В вирустық гепатиті бар пациенттер

Қатарлас вирустық B гепатиті (HBV) бар кейбір пациенттерде ламивудинді қабылдау тоқтатылғаннан кейін, гепатит рецидивінің клиникалық немесе зертханалық белгілері пайда болуы мүмкін, бұл өз кезегінде, бауырдың декомпенсацияланған ауруы бар пациенттерде анағұрлым ауыр салдарларға әкеп соқтыруы мүмкін. Егер Дуолазид препараты қатарлас вирустық B гепатиті бар пациенттерде тоқтатылса, бауырдың функционалдық сынамаларының көрсеткіштерін бақылап отыру және HBV репликациясы маркерлері деңгейін ұдайы түрде анықтап отыру керек.

С гепатиті вирусының қатарлас инфекциясы бар пациенттер

Рибавиринді қабылдаумен байланысты анемияның өршуі АИТВ емдеу кезінде АРЕ құрамында Дуолазидпен үйлестіріп емдеу аясында байқалған; өзара әрекеттесуінің дәл механизмі анықталмаған. Рибавирин мен Дуолазидті бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды, сонымен қатар, АРЕ режимі бар кезде соның құрамындағы зидовудинді алмастыру жөніндегі мәселені шешу керек. Бұл әсіресе, сыртартқысында зидовудинмен емдеу аясында анемия болған пациенттерде маңызды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Фертильділігі

Дуолазид препаратының әйелдердегі бала туу функциясына ықпалы туралы деректер жоқ. Еркектерде зидовудин қабылдау сперма құрамына, сперматозоидтардың морфологиясына және қозғалғыштығына ықпал етпейді.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде ламивудинді пайдаланудың қауіпсіздігі анықталмаған. Жүкті әйелдерді зидовудинмен емдеу және бұл препаратты кейіннен жаңа туған сәбилерге енгізу АИТВ анасынан шаранаға берілу жиілігін төмендетеді. Ламивудинге қатысты мұндай мәліметтер жоқ. Ламивудин мен зидовудин плацента арқылы өтеді. Егер анасы үшін күтілетін пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен аспайтын болса, Дуолазидті жүктіліктің алғашқы триместрінде қолдану ұсынылмайды.

Аналары антиретровирустық ем қабылдап жүрген жаңа туған сәбилерде сүт қышқылы деңгейінің аздаған өтпелі артуы анықталған, бұл митохондрий дисфункциясымен байланысты болуы мүмкін. Бұл фактінің клиникалық маңызы белгісіз. Даму тежелісі, құрысулар және басқа неврологиялық ауытқулардың сирек жағдайлары анықталған, алайда, құрсақішілік даму кезеңінде осы жағдайлар мен антиретровирустық препараттарды қабылдау арасындағы байланыс анықталмаған. Бұл фактілер инфекцияның вертикальді берілуін болдырмас үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық препараттарды қолдану жөніндегі қолданыстағы ұсынымдарға әсер етпейді.

Лактация

АИТВ емшек сүтіне өтетіндіктен, вирустың берілуін болдырмас үшін, әйелдерге бала емізу ұсынылмайды. Егер жасанды жолмен тамақтандыру мүмкін болмаса, антиретровирустық емдеудің аясында бала емізу жөніндегі жергілікті ресми ұсынымдарды қарау қажет.

Ламивудинді 150-300 мг дозада тәулігіне екі рет тағайындағанда, оның плазмадағы концентрациясы емшек сүтіндегі концентрациясына (0,5-8,2 мкг/мл) ұқсас болған.

Зидовудинді 200 мг дозада қабылдағанда, оның емшек сүтіндегі концентрациясы плазма сарысуындағы осындайға сәйкес.

150 мг ламивудин мен 300 мг зидовудинді күніне екі рет қайталап қолданғанда бұл препараттардың ананың плазмасы мен емшек сүтіндегі концентрацияларының арақатынасы зидовудин үшін 0,4-3,2 және ламивудин үшін 0,6-3,3 құраған.

Ламивудиннің жаңа туған нәрестелердің сарысуындағы деңгейінің орташа көрсеткіштері 18-28 нг/мл құраған (сезімталдық шегі – 7 нг/мл).

Зидовудин трифосфаты мен ламивудин трифосфатының (зидовудин мен ламивудиннің белсенді метаболиттерінің) жасушаішілік құрамы анықталмағандықтан, аталған заттардың сарысудағы концентрацияларының клиникалық мәні белгісіз.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Дуолазидтің автокөлік басқару және техникамен жұмыс жасау қабілетіне әсеріне арнайы зерттеу жүргізілмеген. Препараттың фармакологиялық қасиеттері ондай әсерінің ықтималдылығы төмен екендігін көрсетеді. Дегенмен, пациенттің клиникалық жағдайын, сондай-ақ жағымсыз әсерлерінің сипатын назарда ұстау керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: Дуолазидпен артық дозаланған жағдайлар туралы мәліметтер жоқ. Сонымен қатар, ламивудин мен зидовудиннің жедел артық дозалануының салдарлары туралы аздаған мәліметтер бар. Бұл жағдайлардың бірде-біреуі өліммен аяқталмаған және барлық пациенттердің жағдайы қалыпқа түскен. Қандай-да бір спецификалық белгілері немесе симптомдары сипатталмаған.

Емі: уыттану белгілерін дер кезінде анықтау үшін пациенттің жағдайын бақылауда ұстау және стандартты демеуші ем жүргізу ұсынылады. Ламивудин диализдің көмегімен шығарылатындықтан, артық дозаланған кезде үздіксіз гемодиализді қолдануға болады. Зидовудинді организмнен шығару кезінде гемодиализ бен перитонеальді диализдің тиімділігі аз, бірақ оның метаболитінің (глюкуронидтің) элиминациясын жеделдетеді. Толығырақ ақпарат алу үшін компоненттерінің әрқайсысын бөлек-бөлек қолдану жөніндегі нұсқаулықты қарау керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған.

6 пішінді ұяшықты қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықтармен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Абди Ибрахим Глобал Фарм» ЖШС

Қазақстан Республикасы, Алматы обл., Іле ауданы, Өндірістік аймақ 282

тел.: +7 (727) 232-44-85

Тіркеу куәлігінің иесі

«Абди Ибрахим Глобал Фарм» ЖШС

Қазақстан Республикасы

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдар (ұсыныстар) қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігін тіркеуден кейінгі қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Абди Ибрахим Глобал Фарм» ЖШС, Қазақстан Республикасы, Алматы қ-сы, Іле ауданы, Өндірістік аймақ 282, тел.: +7 (727) 232-44-85,

адрес электронной почты: info@aigp.kz

Прикрепленные файлы

011925651477976433_ru.doc 125 кб
133061571477977701_kz.doc 81.24 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники