Дралитем® (250 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Дралитем®

Международное непатентованное название

Темозоломид

Лекарственная форма

Капсулы по 20 мг, 100 мг и 250 мг

Состав

Одна капсула содержит

активного вещества: темозоломид 20.0 мг, 100.0 мг, 250.0 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, натрия крахмала гликолят, кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, краситель: титана диоксид (Е171).

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 1 (для дозировки 20 мг), № 0 (для дозировки 100 мг), № 00 (для дозировки 250 мг) с матовым белым корпусом и матовой белой крышкой.

Содержимое капсул: мелкий порошок белого или почти белого цвета со слегка розовым или светло-коричневым оттенком (для дозировок 20 мг, 100 мг и 250 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты прочие.

Код АТХ L01AХ03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь темозоломид быстро и полно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме в течение первого часа. Пища снижает выраженность и скорость всасывания темозоломида.

В случае приема препарата после завтрака, богатого жирами, максимальная плазменная концентрация и показатель AUC снижаются на 32% и 9% (соответственно), а показатель Tmax увеличивается вдвое (с 1,1 до 2,25 часов).

При физиологическом pН темозоломид подвергается спонтанному гидролизу с образованием активных веществ: 3-метил- (триазен- 1-ил) имидазол-4-карбозамида (MTIC) и кислотного метаболита темозоломида. В свою очередь, MTIC гидролизуется с образованием 5-амино-имидазол4-карбоксамида (AIC). Ферменты цитохрома P450 играют второстепенную роль в метаболизме темозоломида и MTIC. По сравнению с показатель AUC темозоломида экспозиция MTIC и AIC составляет 2,4% и 23%, соответственно. Через 7 дней выводится примерно 38 % от общей дозы радиоактивного темозоломида: 37,7 % — с мочой и 0,8 % — с калом.

Большая часть радиоактивности выводится с мочой в форме неизменного темозоломида (5,6 %), AIC (12 %), кислотного метаболита темозоломида (2,3 %) и полярных метаболитов без дополнительного уточнения их структуры (17 %). Общий клиренс темозоломида составляет около 5,5 л/ч/м2.

Фармакодинамика

Дралитем ®- это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения – монометил-триазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

При воздействии на опухоли темозоломид (в дозе 40-100 мг/кг/сут) примерно на 50% увеличивал выживаемость с лейкозом и лимфомой. Кроме того, препарат обладает противоопухолевым действием в отношении солидных опухолей, включая саркому, плазмоцитому, меланому и рак легкого Льюиса. Было показано, что темозоломид влияет на протеинкиназу С, которая отвечает за фосфорилирование связывающих молекул альфа-6-интегрина. Этот эффект снижает выраженность связывания фосфорилированного интегрина опухолевых клеток с эндотелием, что минимизирует развитие отдаленных метастазов.

По данным клинических исследований эффект препарата был отмечен у пациентов с многоформной глиобластомой, прогрессирующей или рецидивирующей после операции и лучевой терапии, а также у пациентов с анапластической астроцитомой и метастазирующей меланомой.

Показания к применению

- впервые выявленная мультиформная глиобластома (МФГБ) – комбинированное лечение с лучевой терапией, затем – адъювантная терапия

- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии

Способ применения и дозы

Твердые капсулы Дралитема® должны назначать только те врачи, которые имеют опыт в лечении опухолей головного мозга.

Дозу Дралитема® необходимо скорректировать в соответствии с минимальным уровнем нейтрофилов и тромбоцитов на протяжении предыдущего цикла, а также количества нейтрофилов и тромбоцитов в момент начала следующего цикла (см. таблицу 1).

Для расчета дозы Дралитема® в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) см. таблицу 5.

Для снижения выраженности тошноты и рвоты Дралитема® следует принимать на голодный желудок. Можно рекомендовать принимать препарат на ночь. До и/или после введения Дралитема®можно назначать противорвотную терапию.

Капсулы Дралитема® не следует вскрывать или разжевывать. Их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Если капсулы оказались случайно вскрыты или повреждены, следует предпринять меры предосторожности, чтобы предупредить контакт препарата с кожей и слизистыми оболочками, либо ингаляционное поступление препарата.

Пациенты со впервые диагностированной глиомой высокой степени

злокачественности:

Фаза сопутствующего лечения. Дралитем® ежедневно назначают в дозе 75 мг/м2 на протяжении 42 дней одновременно с фокальной лучевой терапией (60 Гр в виде 30 фракций), после чего назначают поддерживающее лечение Дралитемом® на протяжении 6 циклов. Фокальная ЛТ включает опухолевое ложе или зону резекции с захватом 2-3 см по краям. Во время фазы сопутствующего лечения снижение дозы не требуется; вместе с тем, на основании токсичности возможно временное или окончательное прекращение лечения. В случае соблюдения перечисленных ниже условий лечение Дралитемом® следует продолжать в течение 42-дневного сопутствующего периода, до 49 дней: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ≥100 × 109/л, (CTC) негематологическая токсичность по критериям общей токсичности (CTC) ≤ 1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно выполнять общий анализ крови. В соответствии с критериям гематологической и негематологической токсичности, отмеченными в таблице 1, лечение Дралитемом® должны быть временно или окончательно прекращено. Во время сопутствующего введения темозоломида и лучевой терапии необходимо выполнять профилактику пневмоцистной пневмонии. У пациентов с лимфопенией эту профилактику следует проводить до восстановления уровня лимфоцитов (до соответствия критериям общей токсичности CTC ≤1-й степени).

Фаза поддерживающей терапии. 1-й цикл: Через 4 недели после завершения фазы лечения Дралитемом® + лучевой терапии Дралитем® назначают на протяжении 6 дополнительных циклов для поддерживающего лечения. Доза в 1-м цикле поддерживающей терапии составляет 150 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 дней с последующими 23 днями без лечения. 2–6-й циклы: В начале 2-го цикла дозу можно увеличить до 200 мг/м2, при условии развития во время 1-го цикла негематологической токсичности не более 2-й степени по критериям СТС (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥1,5 × 109/л, а количества тромбоцитов ≥100 × 109/л. При отсутствии токсичности дозу поддерживают на уровне 200 мг/м2/сут на протяжении первых 5 дней каждого последующего цикла. При отсутствии повышения дозы на 2-м цикле ее не следует повышать в последующем. Снижение дозы во время фазы поддерживающей терапии проводят в соответствии с данными таблиц 2 и 3. Полный анализ крови во время лечения следует выполнить на 22-й день (через 21 день после первой дозы Дралитема®) или в течение 48 часов после дозы, а затем еженедельно до тех пор, пока АЧН не составит более 1,5 × 109/л (1500/мкл), а количество тромбоцитов не превысит 100 × 109/л (100 000/мкл). Следующий цикл лечения Дралитемом® не следует начинать до тех пор, пока АЧН и количество тромбоцитов не превысит указанные уровни. Снижение дозы во время следующего цикла должно основываться на наименьших показателях общего анализа крови и наихудшем проявлении не гематологической токсичности на протяжении предыдущего цикла. Снижение дозы или отмену лечения во время фазы поддерживающей терапии проводят в соответствии с данными таблиц 2 и 3.

Пациенты с устойчивой к лечению анапластической астроцитомой: Начальная доза для взрослых пациентов составляет 150 мг/м2 один раз в день на протяжении 5 последовательных дней 28-дневного цикла лечения. Если у взрослых пациентов минимальный уровень АЧН, а также АЧН в день лечения (29-й день, 1-й день следующего цикла) составляет ≥1,5 × 109/л (1500/мкл), а минимальное количество тромбоцитов и количество тромбоцитов в 29-й день (1-й день следующего цикла) составляет ≥100 × 109/л (100 000/мкл), дозу Дралитема® можно увеличить до 200 мг/м2/сут на протяжении 5 последовательных дней 28-дневного цикла лечения. Полный анализ крови во время лечения следует выполнить на 22-й день (через 21 день после первой дозы темозоломида) или в течение 48 часов после дозы, а затем еженедельно до тех пор, пока АЧН не составит более 1,5 × 109/л (1500/мкл), а количество тромбоцитов не превысит 100 × 109/л (100 000/мкл). Следующий цикл лечения Дралитемом® не следует начинать до тех пор, пока АЧН и количество тромбоцитов не превысит указанные уровни. Если АЧН снижается <1,0 × 109/л (1000/мкл) или количество тромбоцитов во время любого цикла составило <50 × 109/л (50 000/мкл), дозу для следующего цикла следует снизить на 50 мг/м2, но не менее 100 мг/м2, наименьшей рекомендованной дозы (см. таблицу 4). Лечение Дралитемом® можно продолжить до прогрессирования заболевания. В клинических исследованиях лечение может продолжаться не более 2 лет, однако оптимальная длительность лечения неизвестна.

ТАБЛИЦА 4: Изменение дозы при устойчивой к лечению анапластической астроцитоме

Побочные действия.

Очень часто (>10%)

- анорексия

- головная боль, судороги

- тошнота, рвота, запор

- кожные высыпания, облысение

- утомляемость, усталость

Часто (>1% <10%)

- инфекции, в том числе раневая инфекция, фарингит, кандидозный стоматит

- лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, анемия

- гипергликемия, потеря массы тела

- беспокойство, депрессивный синдром, эмоциональная неустойчивость, бессонница

- ослабление сознания, спутанность сознания, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, невропатия, парестезия, нарушение речи, тремор, сонливость, нарушение равновесия, головокружение, гемипарез, афазия, дисфазия

- дефект поля зрения, нерезкое зрение, диплопия

- нарушение слуха, звон в ушах

- кровотечение, тромбоз глубоких вен, отек нижних конечностей

- затруднение дыхания, кашель

- стоматит, сухость во рту, дисфагия, боли в области живота, диспепсия, расстройство пищеварения, диарея

- сухость кожи, зуд, дерматит, эритема

- мышечная слабость, артралгия, скелетно-мышечные боли, миалгия

- недержание мочи, частое мочеиспускание

- аллергические реакции, лихорадка, лучевое поражение, боли, отек лица, искажение вкуса

- повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Нечасто (>0.1% <1%)

- простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы

- кушингоидный синдром

- увеличение массы тела, гипокалиемия, увеличение щелочной фосфатазы

- возбуждение, апатия, поведенческие нарушения, депрессивный синдром, потеря памяти, галлюцинации

- эпилептическое состояние, экстрапирамидные нарушения, атаксия, нарушенная познавательная способность, нарушение походки, гиперестезия, ослабление ощущений, неврологические нарушения, односторонний паралич, сенсорные нарушения

- отит среднего уха, звон в ушах, повышенная острота слуха, боль в ухе, глухота

- сердцебиение

- кровоизлияние в мозг, повышение артериального давления, периферический отек

- пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, заложенность носа

- расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, вздутие живота, непроизвольный стул

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся дозолимитирующим побочным эффектом большинства цитотоксических средств, отмечена и при применении Дралитема. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома

Очень часто (≥10%)

- нейтропения, лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4)

- анорексия

- головная боль

- тошнота, рвота, запор

- утомление, усталость

Часто (≥1% <10%)

- снижение массы тела

- затруднение дыхания

- боли в животе, диспепсия, расстройства пищеварения, диарея

- кожные высыпания, зуд, облысение

- лихорадка, астения, общая слабость, озноб, дрожь, искажение вкуса

- сонливость, головокружение, парестезия

Нечасто (≥0.1% <1%)

- панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения

Очень редко (<0.01%)

- полиморфная эритема, эритродермия, крапивница, лихорадка, экзантема

- аллергические реакции, включая анафилактические реакции, отек Квинке

Лабораторные показатели. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации или прерыванию лечения Дралитемом® в 8% и 4% случаев соответственно. Подавление функций костного мозга было предсказуемым уже на ранних стадиях (обычно в течение нескольких начальных циклов с самым пиком падения между 22 и 28 днями с

быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель. Свидетельств о накоплении миелосупрессии не отмечалось.

Результаты постмаркетинговых исследований.

Очень редко (<0.01%)

- развитие миелодиспластического синдрома

- развитие вторичных злокачественных новообразований, включая миелоидную лейкемию

- длительная панцитопения, апластическая анемия

- токсический эпидермальный некролиз

- интерстициальный пневмонит

- гепатотоксичность, включающая повышение уровня печеночных энзимов, гипербилирубинемию, холестаз, гепатит

Противопоказания

- повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата

- повышенная чувствительность к дакарбазину

- тяжелая степень подавления функции костного мозга

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Прием Дралитема® совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, дифенином (фенитоином), карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой повлек за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Дралитем совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Особые указания

Лечение Дралитемом® должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Фармакокинетические свойства Дралитема® аналогичны у пациентов с нормальной функцией печени или незначительной дисфункцией печени. На настоящий момент нет данных о применении Дралитем®а для лечения пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно то, что потребуется снижение дозировки при лечении пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать Дралитем® данной группе пациентов следует с осторожностью.

Пожилые пациенты.

Было установлено, что выведение Дралитема® не зависит от возраста. Тем не менее у пожилых пациентов старше 70 лет возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Мужчины.

Мужчинам, которым назначается лечение Дралитемом®, следует объяснить необходимость воздержания от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата, а также предложить обратиться за консультацией по возможности замораживания спермы перед началом лечения.

Пневмоцистная пневмония.

Все пациенты, получающие комбинированное лечение с использованием Дралитема® и лучевой терапии по 42-х дневной схеме (максимально допустимая продолжительность лечения 49 дней) нуждаются в профилактических мероприятиях по предупреждению пневмоцистной пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические мероприятия следует продолжать до тех пор, пока уровень лейкопении не будет превышать 1 степени.

Противорвотная терапия.

Противорвотная терапия может проводиться как перед, так и после введения Дралитема®.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.

Если на фоне лечения Дралитемом® возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Дралитема®. Однако, если рвота развилась в первые 2 часа после приема Дралитема®, повторять прием препарата в тот же день не следует.

Лабораторные показатели.

Прежде чем приступать к лечению Дралитемом®, необходимо убедиться в том, что лабораторные показатели пациента соответствуют приведенным ниже нормам:

абсолютное число нейтрофилов ≥1,5 х 109/л

число тромбоцитов ≥100 х 109/л

Полный анализ крови проводится на 22 день терапии (через 21 день после введения первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня, а также еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не составит ≥1,5 х 109/л, число тромбоцитов ≥100 х 109/л. В случаях, когда в течение любого цикла абсолютное число нейтрофилов снижается до <1,0 х 109/л, или число тромбоцитов до <50 х 109/л, дозировка на следующий цикл должна быть снижена на один уровень (табл.3). Уровни дозировки включают дозы 100 мг/м², 150 мг/м², 200 мг/м². Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Непереносимость лактозы и недостаточность лактозы.

Дралитем® содержит лактозу. Поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лапландской лактозной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но была более выражена при более высоких дозах.

Лечение: рекомендуется гематологический контроль и при необходимости – симптоматическая терапия

Форма выпуска и упаковка

Капсулы по 20 мг, 100 мг и 250 мг.

По 5 капсул в пластиковый флакон белого цвета с завинчивающимся колпачком и защитой от детей.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Монте Верде С.А., Аргентина

Адрес: 5427 Республика Аргентина, провинция Сан Хуан, Вилла Аберастаин Город Посито, Рута Насиональ № 40, проезд 7 и 8

Владелец регистрационного удостоверения

Толмар, Корп., Панама

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

ТОО «Стофарм», 110007, г. Костанай, ул. Уральская, 14

Тел./факс 8 (7142) 28-01-80

VPPopova@kst.stopharm.kz