Доцетаксел Сандоз® (20 мг/2 мл)

МНН: Доцетаксел
Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Docetaxel
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021203
Период регистрации: 19.02.2015 - 19.02.2020

Инструкция

Саудалық атауы

Доцетаксел Сандоз®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Доцетаксел

Дәрілік түрі

20 мг/2 мл, 80 мг/8 мл, 160 мг/16 мл инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат

Сипаттамасы

Түссізден бозғылт-сары түске дейінгі мөлдір ерітінді

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат - 20.0 мг, 80.0 мг немесе 160 мг доцетаксел.

қосымша заттар: сусыз лимон қышқылы, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96%, азот.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Өсімдік тектес алкалоидтар. Таксандар. Доцетаксел.

АТХ коды L01CD02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Доцетаксел фармакокинетикасы пациенттің жасы мен жынысына тәуелсіз.

Сіңуі

Доцетаксел фармакокинетикасы I фаза зерттеулері кезінде 20-115 мг/м2 препарат енгізгеннен кейін онкологиялық аурулары бар пациенттерде емдегенде бағаланды. Доцетакселдің кинетикалық бейіні дозаға тәуелді емес және үш камералы фармакокинетикалық модельге сәйкес, жартылай шығарылу кезеңі келесідей: T1 / 2α = 4 мин, T1 / 2β = 36 мин және T1 / 2γ = 11,1 сағат. Соңғы фазасы ішінара доцетакселдің шеткергі камерадан салыстырмалы түрде баяу шығарылуымен шартталған.

Таралуы

100 мг/м2 препараттың 1 сағаттық инфузия түрінде енгізілуінен кейін Cmax3,7 мкг/мл және AUC 4,6 мкг/мл/сағат құрады. Бастапқы күрт төмендеуі шеткергі камералардан таралуына және фазаның соңында ішінара шеткергі бөлімдерден салыстырмалы түрде баяу қайтуына байланысты. Жалпы клиренсінің және таралу көлемінің қанығу сатысындағы орташа көрсеткіштері тиісінше 21 л/сағат/м2 және 113 л құрады. Жалпы клиренс көрсеткішінің жеке-дара аралық ауытқушылығы 50% жуықты құрады. Доцетакселдің 95% астамы плазма ақуыздарымен байланысқа түседі.

Организмнен шығарылуы

Цитохром Р450 арқылы трет-бутил-эфир тобының тотығуынан кейін доцетаксел 7 күн бойына несеппен және нәжіс массаларымен шығарылды, онда енгізілген радиобелсенділіктің (14С-доцетаксел) тиісінше 6% және 75% анықталды. Нәжіс массаларында анықталған радиобелсенділіктің 80%-ға жуығы негізгі белсенді емес бір метаболит және екінші дәрежелі белсенді емес 3 метаболит түрінде, сондай-ақ өте аз мөлшердегі өзгермеген дәрілік зат түрінде алғашқы 48 сағат ішінде бөлініп шыққан.

Ерекше топтар

Жасы және жынысы

Тұрғын халықтың доцетакселмен фармакокинетикалық талдауы 577 пациентке жүргізілген. Модельмен бағаланған фармакокинетикалық параметрлер I фаза зерттеулерінің бағалауына өте жуық болды. Доцетаксел фармакокинетикасы пациенттің жасы мен жынысына тәуелді емес.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа дәрежелі ауырлығын көрсететін (қалыптың жоғары шегінің ≥ 2,5 сілтілік фосфотаза деңгейінде АЛТ, АСТ ≥ 1,5 қалыптың жоғары шегі) клиникалық зертханалық талдаулар көрсеткіші бар науқастардың аздаған санында жалпы клиренс орташа алғанда 27%-ға төмендеген.

Сұйықтық іркілуі

Доцетаксел клиренсі жеңіл немесе орташа дәрежелі ауырлығындағы іркілісте өзгермеген, сұйықтық іркілісінің ауыр түрі бар науқастар туралы деректер жоқ.

Біріктірілген ем

ДоксорубицинДоцетаксел біріктірілімін тағайындағанда доксорубицин клиренсіне және доксорубицинолдың (доксорубицин метаболиті) плазмалық деңгейіне әсер етпейді. Доцетакселдің, доксорубициннің және циклофосфамидтің фармакокинеткалық параметрлері оларды бір мезгілде тағайындағанда өзгермеген.

Капецитабин Капецитабинің доцетаксел фармакокинетикасына және керісінше әсерін бағалайтын I фаза зерттеулері капецитабинің доцетаксел фармакокинетикасына (Cmax және AUC) ешбір әсері болмайтынын және доцетакселдің капецитабиннің 5`-ДФУР (5`-DFUR) маңызды метаболитінің фармакокинетикасына әсері жоқтығын көрсетті.

ЦисплатинЦисплатинмен біріктірілген емде қолданғанда доцетаксел клиренсі монотерапияда бақыланған клиренске ұқсас болды. Доцетаксел инфузиясынан кейін жедел енгізілген цисплатин фармакокинетикасының бейіні цисплатиннің монотерапиясында бақыланған бейінге ұқсас болды.

Цисплатин және 5-фторурацил

Ауқымды ісігі бар науқастарға доцетакселді, цисплатинды және 5-фторурацилді біріктірілімде тағайындағанда бұл дәрілік препараттардың ешбірінің фармакокинеткасына әсер етпейді.

Преднизолон және дексаметазон

Преднизолондың дексаметазонмен стандартты премедикацияда енгізілген доцетаксел фармакокинеткасына әсері 42 науқаста зерттелді.

Преднизон Преднизонның доцетаксел фармакокинеткасына әсері бақыланбаған.

Фармакодинамикасы

Доцетаксел - ісікке қарсы препарат. Тубулиннен тұрақты ұсақ түтікшелердің түзілуіне ықпал етіп, олардың ыдырауын бәсеңдетеді, бұл бос тубулин концентрациясының айқын төмендеуіне әкеледі. Доцетакселдің ұсақ түтікшелермен байланысуы протофиламенттер санына әсер етпейді.

Іn vitro зерттеулерінде доцетакселдің жасушалардағы микротубулярлы желіні зақымдауы анықталған, осылайша интерфаза және митоз сатыларында жасуша функциялары бұзылады.

Фармакодинамикалық қасиеттері

Іn vitro зерттеулері көрсеткендей, доцетаксел әртүрлі жасуша желілеріне қатысты, сондай-ақ клоногенді талдауларда жаңа ғана бөлінген адамның ісік жасушаларына цитоуытты әсерін көрсетеді. Доцетакселдің жасушаішілік концентрациялары жоғары деңгейге жетеді және ұзақ уақыт бойы сақталады. Бұдан басқа, доцетаксел көптеген төзімділік генімен кодталатын P-гликопротеин гиперэкспрессиясы бар, бәрі болмаса да, кейбір жасуша желілеріне қатысты белсенді. In vivo доцетакселдің тышқандардағы жайылып кеткен ісіктерге және адамдағы егілген ісіктерге қатысты ісікке қарсы белсенділік ауқымы кең (қолдану сызбасына байланыссыз).

Қолданылуы

Сүт безінің обыры

- Доцетаксел Сандоз доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктіріліп мына пациенттердің адъювантты емінде пайдаланылады

  • лимфа түйіндерінің зақымдануымен сүт безі обырының операция жасалатын түрлері бар

  • лимфа түйіндерінің зақымдануынсыз сүт безі обырының операция жасалатын түрлері бар

Лимфа түйіндерінің зақымдануы болмайтын сүт безі обырының операция жасалатын түрлері бар пациенттерге, егер ондай пациенттер сүт безі обырының ерте сатысындағы бастапқы емнің қолданымдағы халықаралық критерийлерімен сәйкес химиялық ем алатын болса, адъювантты ем тағайындауға болмайды.

- Доцетаксел Сандоз доксорубицинмен біріктірілген химиялық емде бұрын осы ахуал себебінен цитоуытты химиялық ем алмаған сүт безінің жергілікті жайылған немесе метастаздық обырына шалдыққан пациенттерде пайдаланылады.

- Доцетаксел Сандоз монотерапияда антрациклин немесе алкилдеуші препараттар қамтылған алдыңғы цитоуытты химиялық ем тиімсіз болған жағдайда сүт безінің жергілікті жайылған немесе метастаздық обырына шалдыққан пациенттерпациенттерде пайдаланылады.

- Доцетаксел Сандоз трастузумабпен біріктірілген химиялық емде бұрын метастаздар себебінен химиялық ем алмаған онкоген HER-2 гиперэкспрессиясы бар сүт безінің метастаздық обырына шалдыққан пациенттерде пайдаланылады.

- Доцетаксел Сандоз капецитабинмен біріктірілген химиялық емде антрациклин қамтылған алдыңғы цитоуытты химиялық ем тиімсіз болған жағдайда сүт безінің жергілікті жайылған немесе метастаздық обырына шалдыққан пациенттерде пайдаланылады.

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры

- Доцетаксел Сандоз монотерапияда алдыңғы химиялық ем тиімсіз болған жағдайда өкпенің жергілікті жайылған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обырына шалдыққан пациенттерде пайдаланылады.

- Доцетаксел Сандоз цисплатинмен біріктірілген химиялық емде бұрын осы ахуал себебінен химиялық ем алмаған өкпенің операция жасалмайтын, жергілікті жайылған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес обырына шалдыққан пациенттерде пайдаланылады.

Қуық асты безінің обыры

- Доцетаксел Сандоз преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілген емде қуық асты безінің гормонға төзімді метастаздық обырына шалдыққан пациенттерде пайдаланылады.

Асқазан аденокарциномасы

- Доцетаксел Сандоз цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілген емде бұрын метастаздар себебінен химиялық ем алмаған асқазан метастаздық аденокарциномасы, соның ішінде гастро-эзофагеальді бөлім аденокарциномасы бар пациенттерде пайдаланылады.

Бас және мойын обыры

- Доцетаксел Сандоз цисплатинмен және 5-фторурацилмен индукциялық емде бас және мойынның жергілікті жайылған сквамозды-жасушалы карциномасы бар пациенттерде пайдаланылады.

Қолдану тәсілі және дозалары

Доцетаксел Сандозды пайдалану цитоуытты химиялық ем тағайындалғанда көрсетілген препарат концентрацияларымен шектелуі тиіс және ісікке қарсы химиялық емді пайдалану тәжірибесі бар дәрігер бақылауымен ғана атқарылуы тиіс.

Ұсынылатын доза

Сүт безінің обыры, өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры, асқазан обыры, сондай-ақ бас және мойын обырына шалдыққан пациенттерге қарсы көрсетілімдері болмаса, жағымсыз әсерлер жиілігі мен ауырлығын төмендету мақсатында, Доцетаксел Сандоз препаратының енгізілуінен бір күн бұрын бастап, кортикостероидтармен, мысалы, қарсы көрсетілімдері болмағанда 3 тәулік бойы тәулігіне 16 мг дозадағы (тәулігіне 2 рет 8 мг) дексаметазонмен ішуге арналған премедикация тағайындауға болады. Гематологиялық уыттанудың алдын алу мақсатында гранулоцитарлық колония-стимуляциялаушы факторды (Г-КСФ) қолдануға болады.

Преднизонмен немесе преднизолонмен тиісті ем алатын қуық асты безінің обыры бар пациенттерге Доцетаксел Сандоз препаратын енгізуден 12 сағат, 3 сағат және 1 сағат бұрын 8 мг дозадағы дексаметазонмен ішуге арналған премедикация ұсынылады.

Доцетаксел Сандоз препараты үш апталық аралықпен бір сағаттық инфузия түрінде енгізіледі.

Сүт безінің обыры

Лимфа түйіндерінің зақымдануымен және лимфа түйіндерінің зақымдануынсыз сүт безінің операция жасалатын обырының адъювантты емінде Доцетаксел Сандоз препаратын дене беткейіне 75 мг/м2 дозада дене беткейіне 50 мг/м2 дозадағы доксорубицин және 500 мг/м2 дозадағы циклофосфамид енгізілгеннен кейін 1 сағаттан соң енгізу ұсынылады. Емдеу курстары 3 апталық мерзімділікпен қайталанады, барлығы 6 курс өткізіледі (емдеу үдерісінде дозаларды түзетуге қатысты нұсқауларды да қараңыз).

Сүт безінің жергілікті жайылған немесе метастаздық обырының монотерапиясында Доцетаксел Сандоз препаратын дене беткейіне 100 мг/м2 дозада енгізу ұсынылады. Сүт безінің жергілікті жайылған немесе метастаздық обырының бірінші желідегі емінде дене беткейіне 75 мг/м2 дозадағы Доцетаксел Сандоз препараты доксорубицинмен біріктіріліп (дене беткейіне 50 мг/м2) қолданылады.

Трастузумабпен біріктірілген Доцетаксел Сандоз препаратын әр 3 аптада дене беткейіне 100 мг/м2 дозада, ал трастузумабты апта сайын енгізу ұсынылады. Доцетаксел Сандоз препаратының алғашқы инфузиясы трастузумабтың бірінші дозасын енгізуден кейінгі келесі тәуліктерде жүргізіледі. Әрі қарай Доцетаксел Сандоз препараты, трастузумабтың алдыңғы дозасының қалыпты көтерімділігі жағдайында, трастузумаб инфузиясы аяқталған соң бірден енгізіледі. Трастузумаб дозалары мен енгізу тәсіліне қатысты ұсынымдар препараттың қолданылуы жөніндегі тиісті нұсқаулықтарда берілген.

Капецитабинмен біріктірілген Доцетаксел Сандоз препаратын әр 3 аптада дене беткейіне 75 мг/м2 дозада, ал капецитабинді әрі қарай 1 апталық үзіліспен 2 апта бойы тәулігіне 2 рет дене беткейіне 1250 мг/м2 дозада (ас ішуден соң 30 мин өткенде) енгізу ұсынылады. Пациенттің дене беткейі ауданын ескерумен капецитабин дозаларын есептеуге қатысты ұсынымдар капецитабиннің қолданылуы жөніндегі нұсқаулықта берілген.

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обырының бірінші желідегі химиялық емінде Доцетаксел Сандоз препаратын дене беткейіне 75 мг/м2 дозада енгізу ұсынылады, одан кейін бірден 30-60 минутқа созылатын көктамырішілік инфузия арқылы дене беткейіне 75 мг/м2 дозада цисплатин енгізіледі. Платина препараттарымен алдыңғы химиялық ем тиімсіз болғанда Доцетаксел Сандоз препараты дене беткейіне 75 мг/м2 дозада монотерапия түрінде қолданылады.

Қуық асты безінің обыры

Доцетаксел Сандоз препаратын дене беткейіне 75 мг/м2 дозада тәулігіне 2 рет ішуге арналған 5 мг преднизонмен немесе преднизолонмен біріктіріп ұзақ уақыт қолдану ұсынылады.

Асқазан аденокарциномасы

Доцетаксел Сандоз препаратын 1 сағатқа созылатын көктамырішілік инфузия арқылы дене беткейіне 75 мг/м2 дозада енгізу ұсынылады, одан кейін 1-3 сағатқа созылатын көктамырішілік инфузия арқылы дене беткейіне 75 мг/м2 дозада цисплатин (екі препарат та курстың бірінші күні енгізіледі), ал артынан цисплатин инфузиясы аяқталған сәттен бастап, 5 тәулікке созылатын 24-сағаттық үздіксіз инфузия арқылы дене беткейіне тәуліктік 75 мг/м2 дозада 5-фторурацил енгізіледі. Емдеу курстары үш апталық мерзімділікпен қайталанады. Цисплатин енгізілуіне байланысты, құсуға қарсы дәрілермен премедикация және тиісінше гидратация жүргізу қажет. Гематологиялық уыттанудың алдын алу мақсатында Г-КСФ қолдану қажет (емдеу үдерісінде дозаларды түзетуге қатысты нұсқауларды да қараңыз).

Бас және мойын обыры

Құсуға қарсы дәрілермен премедикация және тиісінше гидратация (цисплатин енгізілуіне дейін және одан кейін) жүргізу қажет. Гематологиялық уыттанудың алдын алу мақсатында Г-КСФ қолдану қажет. Зерттеулер кезінде Доцетаксел Сандоз препаратын алған барлық пациенттерде антибиотиктермен алдын алу шарасы қолданылды.

  • Сәулемен емдеуге ұласатын бастапқы химиялық ем. Бас және мойынның жергілікті таралған сквамозды-жасушалы операция жасалмайтын карциномасының индукциялық емінде Доцетаксел Сандоз препаратын 1 сағатқа созылатын көктамырішілік инфузия арқылы дене беткейіне 75 мг/м2 дозада енгізу ұсынылады, одан кейін 1 сағатқа созылатын көктамырішілік инфузия арқылы дене беткейіне 75 мг/м2 дозада цисплатин (екі препарат та курстың бірінші күні енгізіледі), ал артынан 5 тәулікке созылатын үздіксіз инфузия арқылы дене беткейіне тәуліктік 750 мг/м2 дозада 5-фторурацил енгізіледі. Үш апталық мерзімділікпен барлығы төрт емдеу курсы жүргізіледі. Химиялық ем аяқталған соң пациенттерге сәулемен емдеу жүргізіледі.

  • Әрі қарай химиялық-сәулемен емдеуге ұласатын индукциялық химиялық ем (TAX 324 сызбасы)

Бас және мойынның жергілікті таралған (операция жасалмайтын, ағзаларды сақтап қалу мақсатында хирургиялық жолмен емделу ықтималдығы төмен) сквамозды-жасушалы карциномасының индукциялық емінде Доцетаксел Сандоз препаратын курстың бірінші күні 1 сағатқа созылатын көктамырішілік инфузия арқылы дене беткейіне 75 мг/м2 дозада енгізу ұсынылады, одан кейін 30 минуттан 3 сағатқа дейін созылатын көктамырішілік инфузия арқылы дене беткейіне 100 мг/м2 дозада цисплатин, ал артынан 1-ші күннен бастап 4-ші күнді қоса 24-сағаттық үздіксіз инфузия арқылы тәулігіне дене беткейіне 1000 мг/м2 дозада 5-фторурацил енгізіледі. Үш апталық мерзімділікпен барлығы үш емдеу курсы жүргізіледі. Химиялық ем аяқталған соң пациенттерге химиялық-сәулемен емдеу жүргізіледі.

Цисплатин және 5-фторурацил дозаларын түзетуге қатысты ұсынымдар препараттарды қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықтарда берілген.

Емдеу үдерісінде дозаларды түзету

Жалпы нұсқаулар

Доцетаксел Сандоз препаратын шеткергі қандағы нейтрофильдер саны 1500 жасушадан/мм3 асып кеткен жағдайда ғана қолдануға болады. Доцетаксел Сандоз препаратымен емделу кезінде фебрильді нейтропения дамыған жағдайда, бір аптадан аса ұзаққа созылатын нейтропения (<500 жасуша/мм3), терінің ауыр немесе жинақталатын реакциялары немесе ауыр шеткергі нейропатия кезінде доцетаксел дозасын дене беткейіне 100 мг/м2 мөлшерінен 75 мг/м2 дейін немесе дене беткейіне 75 мг/м2 мөлшерінен 60 мг/м2 дейін төмендетеді. Егер жоғарыда аталған әсерлер препаратты дене беткейіне 60 мг/м2 дозада қолданған кезде білінсе, препарат тоқтатылады.

Сүт безі обырының адъювантты емі

Доцетаксел, доксорубицин және циклофосфамид (ТАС) қабылдайтын пациенттерде бастапқы Г-КСФ профилактикасы сүт безі обырының адъювантты емі үшін қарастырылуы тиіс. Фебрильді нейтропения және/немесе нейтропениялық инфекция байқалған пациенттерде доцетаксел кейінгі циклдардың бәрінде 60 мг / м2 дейін азайтылған дозада қолданылуы тиіс. 3–4-ші дәрежедегі стоматит дамыған жағдайда дене беткейіне қарай дозаны 60 мг/м2 дейін азайту керек.

Цисплатинмен біріктірілген ем

Егер Доцетаксел Сандоз препаратын дене беткейіне 75 мг/м2 бастапқы дозадан цисплатинмен біріктіріп енгізгеннен кейін тромбоциттер саны <25 000 жасушаға/мм3 дейін азайса немесе пациентте фебрильді нейтропения немесе күрделі гематологиялық емес уытты әсерлер дамыса, әрі қарайғы емдеу курстарында Доцетаксел Сандоз препаратының дозасын дене беткейіне 65 мг/м2 дейін азайтады. Цисплатин дозаларын түзетуге қатысты ұсынымдар цисплатинді қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген.

Капецитабинмен біріктірілген ем

  • Капецитабин дозаларын түзетуге қатысты ұсынымдар капецитабинді қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген.

  • Доцетаксел мен капецитабиннің келесі жоспарлы енгізу тұсында сақталған 2-ші дәрежелі уытты әсерлердің алғашқы көрінісі пайда болғанда, емдеуді уыттылық деңгейі 0-1-ші дәрежеге дейін төмендегенше кейінге қалдырып, одан кейін Доцетаксел Сандоз препаратын бастапқы дозада енгізеді.

  • Уыттану әсерлерінің 2-ші дәрежелі екінші көрінісі немесе 3-ші дәрежелі бірінші көрінісі пайда болғанда (емдік курстың кез келген сатысында) емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге дейін төмендегенше кейінге қалдырды, одан кейін Доцетаксел Сандоз препаратын дене беткейіне 55 мг/м2 дозада енгізеді.

  • Уыттану әсерлерінің қайталанатын көріністері немесе 4-ші дәрежелі уыттанудың кез келген көріністерінде Доцетаксел Сандоз препаратымен емдеу тоқтатылады.

Трастузумаб дозаларын түзетуге қатысты қосымша ақпарат трастузумабты қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген.

Цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілген ем

Егер Г-КСФ еміне қарамастан пациентте фебрильді нейтропения, ұзаққа созылатын нейтропения немесе нейтропениялық жұқпа дамыса, Доцетаксел Сандоз препаратының дозасын дене беткейіне 75 мг/м2 мөлшерінен 60 мг/м2 дейін азайтады. Асқынған нейтропенияның қайталанатын көріністерінде доцетаксел дозасын дене беткейіне 60 мг/м2 мөлшерден 45 мг/м2 дейін азайтады. 4-ші дәрежедегі тромбоцитопения дамуында доцетаксел дозасын дене беткейіне 75 мг/м2 мөлшерден 60 мг/м2 дейін азайтады. Емдеудің келесі курсын нейтрофильдер саны >1500 жасуша/мм3, ал тромбоциттер >100 000 жасуша/мм3 деңгейіне дейін қалпына келген соң ғана бастауға болады. Ұзаққа созылатын уыттану көріністерінде Доцетаксел Сандоз препараты тоқтатылады.

Төмендегі кестеде Доцетаксел Сандоз препаратының цисплатинмен және 5-фторурацилмен (5-ФУ) біріктірілген емінде дозаларды түзетуге қатысты нұсқаулар берілген:

Уыттылығы

Дозаларды түзету

3 дәрежедегі диарея

1 көрініс: 5-ФУ дозасын 20% азайту.

2 көрініс: Доцетаксел Сандоз препаратының дозасын 20% азайту.

4 дәрежедегі диарея

1 көрініс: Доцетаксел Сандоз препаратының және 5-ФУ дозасын 20% азайту.

2 көрініс: емдеуді тоқтату.

3 дәрежелі стоматит/ мукозит

1 көрініс: 5-ФУ дозасын 20% азайту.

2 көрініс: кейінгі емдеу курстарының бәрінде тек 5-ФУ алып тасталады.

3 көрініс: Доцетаксел Сандоз препаратының дозасын 20% азайту.

4 дәрежедегі стоматит/ мукозит

1 көрініс: кейінгі емдеу курстарының бәрінде тек 5-ФУ алып тасталады.

2 көрініс: Доцетаксел Сандоз препаратының дозасын 20% азайту.

Цисплатин және 5-фторурацил дозаларын түзетуге қатысты ұсынымдар препараттарды қолдануға қатысты тиісті нұсқаулықтарда берілген. Базалық клиникалық зерттеу кезінде бас пен мойынның жалпақ жасушалы карциномасына шалдыққан пациенттерде нейтропения асқынуы дамығанда (атап айтқанда, ұзаққа созылатын нейтропения, фебрильді нейтропения немесе инфекциялық асқынулар) профилактика мақсатында кейінгі емдеу курстарының бәрінде (мысалы, әр курстың 6-шы күнінен бастап 15-ші күнін қоса) Г-КСФ тағайындауды ұсынуға болады.

Пациенттердің ерекше топтары:

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер

Монотерапия түріндегі 100 мг / м доцетаксел дозасының фармакокинетикалық деректері негізінде екі трансаминазаның (АЛТ және / немесе АСТ) да деңгейі жоғарғы қалып диапазоны шегінен (ЖҚШ) 1,5 еседен астам жоғары және сілтілік фосфатазасы ЖҚШ 2,5 есе астам жоғары пациенттер үшін доцетакселдің ұсынылатын дозасы 75 мг / м2 құрайды (4.4 және 5.2 бөлімдерін қараңыз).

Билирубин деңгейі > ЖҚШ және / немесе АЛТ және АСТ - 3,5 есе> ЖҚШ, сілтілік фосфатазаға байланысты > 6 есе ЖҚШ пациенттер үшін доза төмендету ұсынылуы мүмкін емес, егер қатаң көрсетілімдер болмаса, доцетаксел пайдалануға болмайды.

Асқазан аденокарциномасы бар науқастарды цисплатин және 5-фторурацил біріктірілімінде емдеудің шешуші клиникалық зерттеулері АЛТ және/немесе АСТ>1,5 есе ЖҚШ, сілтілік фосфатазаға байланысты > 2,5 есе ЖҚШ және билирубин > 1 есе ЖҚШ пациенттерді қоспайды; бұл пациенттер үшін доза төмендету ұсынылуы мүмкін емес, егер қатаң көрсетілімдер болмаса, доцетаксел пайдалануға болмайды.

Басқа көрсетілімдермен біріктірілімдерде доцетакселмен емделген, бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер туралы қол жетімді деректер жоқ.

Балалар және егде жастағы пациенттер

1 айдан 18 жасқа дейінгі жастағы балаларда мұрын-жұтқыншақ карциномасында доцетакселдің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмады.Мұрын-жұтқыншақ обырының аз дифференцацияланған II және III типті обырын қоспағанда, сүт безінің обырын, өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын, қуық асты безінің обырын, асқазан обырын және бас және мойын обырын балаларда емдегенде доцетаксел қолданудың нақты пайдасы жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Қауымдық фармакокинетикалық талдауға сүйенгенде, егде жастағы пациенттерде Доцетаксел Сандоз препаратымен емдеуге қатысты арнаулы нұсқаулар жоқ. Капецитабинмен қосып біріктірілген химиялық емде 60 жастан асқан пациенттер үшін капецитабиннің бастапқы дозасын 75% дейін азайту ұсынылады (капецитабиннің қолдану жөніндегі нұсқаулығын қараңыз).

Доцетаксел Сандоз препаратының инфузиясы үшін ерітінді дайындау

Пайдаланар алдында концентратты сұйылту қажет.

Инфузияға арналған ерітінділер Доцетаксел Сандоз концентратын не 0.9% натрий хлориді ерітіндісімен немесе 5% глюкоза ерітіндісімен сұйылту жолымен дайындалады және көктамырішілік инфузия түрінде енгізіледі.

Құтының алғашқы ашылуынан кейін және сұйылтудан соң

Доцетаксел Сандоз препаратының әр құтысы тек бір рет қолдануға арналған және ашылған соң дереу пайдаланылуы тиіс. Микробиологиялық көзқарас тұрғысынан, инфузияға арналған ерітінділерді дереу пайдалану, яғни дайындалғаннан кейін бірден енгізу керек. Құты дереу пайдаланылмаған жағдайда, сақтау шарттары мен ұзақтығы үшін жауапкершілік пайдаланушыға жүктеледі.

Сұйылтудан кейінгі химиялық және физикалық тұрақтылығы

Егер концентрат 5% глюкоза ерітіндісінде немесе 0.9% натрий хлориді ерітіндісінде (0.30 мг/мл және 0.74 мг/мл) сұйылтылған болса, жарықтан қорғалған жердегі 2 С-ден 8С дейінгі температурада немесе жарықтан қорғалмаған жердегі 25 °C-ден аспайтын температурада 4 сағат бойы химиялық және физикалық тұрақтылығы анықталған.

Құтылар тоңазытқышта сақталғанда, ерітінді бөлме температурасына дейін жылығанша инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған Доцетаксел Сандоз препараты концентратының қажетті мөлшерін 25 °С-ден төмен температурада қалдырыңыз.

Ерітіндінің қажетті көлемін тікелей құтыдан алуға болады.

Кейбір жағдайларда пациентке қажетті дозаны алу үшін бір құтыдан көбірек қажет болуы мүмкін. Пациентке қажетті мг-мен белгіленген дозаның негізінде асептика ережелерінің қадағалануымен, инесі бар градуирленген еккішті пайдаланып, құрамында 10 мг/мл доцетаксел бар қажетті көлемін шығарып алыңыз. Мысалы, 140 мг доцетаксел дозасын дайындау үшін инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 14 мл доцетаксел концентраты қажет болады.

Асептика ережелерін қадағалаумен құтыдан (құтылардан) инесі бар градуирленген еккіш көмегімен Доцетаксел Сандоз препаратының қажетті мөлшерін сорып алады, сосын оны құрамында 250 мл 5% глюкоза ерітіндісі немесе 0,9% натрий хлориді ерітіндісі бар инфузиялық қалтаға немесе құтыға енгізіп, ерітіндіні тербете қозғалтумен араластырады.

Доцетакселдің 200 мг-ден асып кететін дозаларында доцетаксел концентрациясы 0,74 мг/мл-ден асып кетпес үшін тасымалдағыш-ерітінділер көп мөлшерде пайдаланылады.

Инфузиялық қалтаның немесе құтының ішіндегісін, көпіріп кетпес үшін абайлап төңкеріп және айналдыра отырып қолыңызда араластырыңыз. Пациентке енгізуге даярлау және тасымалдау кезінде шайқап алмау және қарқынмен араластырмау керек.

Инфузия үшін алынған ерітінді сақталуы мен пациентке жасалатын бір сағаттық инфузияны қосқанда 4 сағат ішінде пайдаланылуы тиіс. Ол асептика ережелерінің қадағалануымен бөлме температурасындағы (25 °C-ден төмен) және қалыпты жарықтандырылған бір сағаттық көктамырішілік инфузия арқылы енгізіледі.

Инфузияға арналған ерітінді - Доцетаксел Сандоз препараты аса қанықтырылған ерітінді болып табылады және соған сәйкес біраз уақыттан кейін кристалдануы/шөгуі мүмкін. Доцетаксел Сандоз препаратын пайдаланар алдында инфузияға арналған ерітіндіні мұқият қарап тексеру қажет. Егер инфузияға арналған ерітінді мөлдір болмаса немесе шөгіндісі бар болса, оны жойып жіберу қажет.

Доцетаксел Сандоз препаратымен жұмыс істегенде инфузияға арналған пластиктелген поливинилхлоридті (ПВХ) пакеттерден немесе жинақтардан ДЭГП [ди-(2-гексил)фталат] экстракциясын жоққа тән азайту мақсатында құрамында ПВХ-дан жасалған бөліктер бар құрылғыны пайдалану ұсынылады. Доцетаксел Сандоз препаратының соңғы сұйылтылған ерітіндісін бөтелкелерде немесе пластик пакеттерде сақтап (полипропилен, полиолефин), инфузияға арналған полиэтилен жүйелер арқылы енгізу керек.

Инфузияға арналған ерітіндіде шөгінді түзілу мүмкіндігін әбден азайту мақсатында пакеттер пайдалану ұсынылады. Шыны бөтелкелерді пайдалану ұсынылмайды.

Доцетаксел Сандоз препаратының соңғы сұйылтылған ерітіндісіндегі pH және осмоляльдік:

  • 5% глюкоза ерітіндісінде 0.3 мг/мл: pH 3.6; 517 миллиосмоль/кг.

  • 0.9% натрий хлориді ерітіндісінде 0.74 мг/мл: pH 3.3 – 3.6; 849 миллиосмоль /кг.

Жағымсыз әсерлері

Жиілігі мына үлгіде белгіленген: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100, < 1/10); жиі емес (≥ 1/1,000, < 1/100); сирек (≥ 1/10,000, < 1/1,000); өте сирек (< 1/10,000).

Доцетакселмен емделгенде нейтропения (қайтымды және кумулятивті емес; нейтрофильдер саны, препаратты енгізгеннен кейін, орта есеппен, 7 күннен соң өте төмен азаяды, ал ауыр нейтропенияның орташа ұзақтығы (<500 жасуша/мм3) 7 күн құрайды), анемия, алопеция, жүрек айну, құсу, стоматит, диарея және астения сияқты жағымсыз әсерлер бәрінен жиі білінеді. Жағымсыз реакциялар ауырлығы доцетакселді басқа да химиялық ем дәрілерімен біріктіріп тағайындағанда арта түсуі мүмкін.

Трастузумабпен препараттың біріктіріліміне қатысты, ≥ 10% пациенттерде кездесетін жағымсыз әсерлері (барлық дәрежедегі) көрсетіледі. Доцетаксел монотерапиясымен салыстырғанда препаратты трастузумабпен біріктірілімде пайдаланғанда күрделі жағымсыз әсерлерінің (31% қарсы 40%) және 4-ші дәрежедегі (23% қарсы 34% ) жағымсыз әсерлерінің артуы анықталды.

Препараттың капецитабинмен біріктіріліміне қатысты, антрациклинмен сәтсіз емделуден кейін сүт безінің обыры бар пациенттерді III фазада зерттеу кезінде тіркелген препаратпен емдеуге байланысты ең жиі (≥ 5%) кездесетін жағымсыз әсерлері аталады (капецитабиннің қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз).

Доцетаксел қолданумен байланысты келесі жиі кездесетін жағымсыз әсерлері тіркелген:

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

Аса жоғары сезімталдық реакциялары (әдетте әлсіз немесе орташа ауырлықтағы), әдетте, доцетаксел енгізу басталғаннан кейін бірнеше минут ішінде дамиды. Гиперемия және бөрту (қышынумен немесе онсыз), кеуденің ауырлығы, арқаның ауыруы, ентігу, қызба, қалтырау сияқты симптомдар бәрінен жиірек білінеді. Кейде АҚ төмендеуімен және бронх түйілуімен және/немесе жайылған бөртулер/эритемамен сипатталатын ауыр реакциялар байқалады.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Ауыр шеткергі нейроуытты әсерлер дамығанда доцетаксел дозасын азайту қажет. Жеңіл немесе орташа нейросенсорлы бұзылулар парестезиялар, дизестезиялар, сондай-ақ ауыру немесе ашытуды сезіну түрінде көрініс береді. Нейромоторлы бұзылулар көбінесе әлсіздікпен сипатталады.

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Доцетакселмен емделу кезінде, әдетте, ауырлығы жеңіл немесе орташа қайтымсыз тері реакциялары білінеді. Бәрінен жиірек тері реакциялары бөртулер, атап айтқанда, алақан мен табан терісінде шоғырланған эритема түрінде (соның ішінде ауыр алақан-табан синдромымен) көрініс береді, дегенмен бөрту кейде білектер, бет және кеуде аумағында байқалады. Олар қышынумен жиі қатар жүреді. Бөртулер, әдетте, доцетаксел енгізгеннен кейін бір апта ішінде жоғалып кетеді. Алайда, кейде ауыр көріністері, атап айтқанда, бірлі-жарым жағдайларда доцетакселмен емдеуді тоқтата тұруға немесе тоқтатуға себеп болатын десквамацияға ұласатын бөртулер пайда болады. Тырнақтардың ауыр өзгерістері, әдетте, гипо- немесе гиперпигментация түрінде көрініс береді, ал кейбір жағдайларда ауырумен және онихолизиспен қатар жүреді.

Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізген жердегі реакциялар

Доцетаксел енгізілген жердегі реакциялар, әдетте, жеңіл болып келеді және гиперпигментация, қабыну, қызару немесе терінің құрғауымен, флебит немесе экстравазация және ісінумен көрініс береді. Организмдегі сұйықтық іркілісі шеткергі ісінулермен немесе, сирек түрде плевралық немесе перикардиальді жалқық, асцит және денеге салмақ қосумен көрініс береді. Шеткергі ісінулердің дамуы, әдетте, аяқтардан басталады және денеге 3 кг және одан көп салмақ қосумен жайылған түрге ұласуы мүмкін. Организмде сұйықтықтың іркілуі осы жағымсыз әсердің жиілігі мен ауырлығы тұрғысынан жинақталған сипатта болады.

Сүт безі обырында 100 мг/м2 дозадағы доцетакселмен монотерапия кезіндегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- инфекциялар (сепсис пен пневмонияны қоса, 5,7% пациенттегі 1,7% жағдайда өліммен аяқталатын 3-4 дәрежесі)

- нейтропения

- анемия

- фебрильді нейтропения

- аса жоғары сезімталдық,

- анорексия

- шеткергі сенсорлы нейропатия

- шеткергі моторлы нейропатия

- дәм сезудің бұзылуы

- ентігу

- стоматит, диарея, жүрек айнуы, құсу

- алопеция, тері реакциялары, тырнақтардың өзгеруі

- миалгия

- организмдегі сұйықтық іркілісі

- астения

- ауыру

Жиі

- 4-ші дәрежедегі нейтропениямен астасқан инфекциялар

- тромбоцитопения

- аритмия

- артериялық гипотензия, гипертензия

- қан кетулер

- іш қатуы, іштің ауыруы, асқазан-ішектен қан кету

- артралгия

- енгізген жердегі реакциялар;

- шығу тегі кардиальді емес кеуденің ауыруы

- қандағы билирубин деңгейінің 3-4 дәрежедегі жоғарылауы (< 5%);

- қанда сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы

- АсАТ, АлАТ деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес

- жүрек жеткіліксіздігі

- эзофагит

Доцетакселмен 100 мг/м² монотерапияда кеуде обырын емдегендегі селективті жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Сирек: 3-4 дәрежедегі тромбоцитопениямен астасқан жекелеген қан кету көріністері.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Дене беткейіне 100 мг/м2 дозадағы доцетакселмен монотерапиядан кейін 35,3% пациентте нейроуытты әсерлер дамуы жөнінде деректер бар. Аталған нейроуытты әсерлер 3 ай ішінде өздігінен басылды.

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Өте сирек: қайтымсыз алопеция дамыған бір жағдай анықталды. Терінің 73% реакциясы 21 күн ішінде қайтымды болды.

Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізген жердегі реакциялар

Емделу кезеңіндегі доцетакселдің орташа жинақталу дозасы дене беткейіне 1000 мг/м2 шамасынан артық құрады, ал организмде сұйықтықтың іркілуі жойылғанша өтетін орташа уақыт аралығы - 16,4 апта (0-ден 42 аптаға дейінгі диапазон). Премедикация алған пациенттерде сұйықтықтың орташа және ауыр іркілісі, премедикация алмаған пациенттермен (489,7 мг/м2 орташа кумулятивті дозасында) салыстырғанда, кешірек (818,9 мг/м2 орташа кумулятивті дозасында) дамыды. Алайда кейбір пациенттерде организмдегі сұйықтық іркілісі емнің алғашқы курстарында-ақ дамыған.

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обырының доцетакселмен 75 мг/м2 дозада монотерапиясы кезіндегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения

- анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- шеткергі сенсорлық нейропатия

- жүрек айнуы, құсу, диарея, стоматит

- алопеция

- тері реакциялары

- астения

- организмде сұйықтық іркілуі

- ауыру

Жиі

- фебрильді нейтропения

- аса жоғары сезімталдық (ауыр емес)

- шеткергі моторлық невропатия

- аритмия (ауыр емес)

- артериялық гипотензия

- іш қатуы

- тырнақтардың өзгеруі

- миалгия

- қандағы билирубин деңгейінің 3-4 дәрежеде жоғарылауы (< 2%)

Доксорубицинмен біріктіріп кеуде обырын 75 мг/м2 дозадағы доцетакселмен емдеудегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения, фебрильді нейтропения

- анемия, тромбоцитопения

- шеткергі сенсорлық нейропатия

- жүрек айнуы, құсу, диарея, іш қатуы, стоматит

- алопеция, тырнақтардың өзгеруі, тері реакциялары (ауыр емес).

- астения

- организмдегі сұйықтық іркілісі

- ауыру

Жиі

- аса жоғары сезімталдық

- анорексия

- шеткергі моторлық нейропатия

- жүрек жеткіліксіздігі, аритмия (ауыр емес)

- миалгия

- енгізген жердегі реакциялар

- қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатазаның артуы

Жиі емес

- артериялық гипотензия.

- АсАТ, АлАТ деңгейінің жоғарылауы

Өкпенің ұсақ жасушалы емес обырын цисплатинмен біріктірілімде 75 мг/м2 дозадағы доцетакселмен емдеу кезіндегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения

- анемия, тромбоцитопения

- аса жоғары сезімталдық

- анорексия

- шеткергі сенсорлық нейропатия, шеткергі моторлық нейропатия

- жүрек айнуы, құсу, диарея, стоматит

- алопеция, тырнақтардың өзгеруі, тері реакциялары

- миалгия

- астения

- организмдегі сұйықтық іркілісі

- қызба

Жиі

- фебрильді нейтропения

- аритмия

- артериялық гипотензия

- іш қатуы

- енгізу орнындағы реакциялар

- ауыру

- қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, АлАТ деңгейінің артуы

Жиі емес

- жүрек жеткіліксіздігі

- АсАТ деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатазаның артуы

Трастузумабпен біріктірілімде 100 мг/м2 дозадағы доцетакселмен емшек обырын емдеу кезіндегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- нейтропения

- фебрильді нейтропения (соның ішінде қызбамен астасқан және антибиотиктер қолдануды талап ететін нейтропения) немесе нейтропениялық сепсис

- анорексия

- ұйқысыздық

- парестезия, бас ауыру, дәм сезудің бұзылуы, гипестезия

- көз жасының көп бөлінуі, конъюнктивит

- лимфа ісінуі

- мұрыннан қан кету, тамақтың ауыруы, назофарингит, ентігу, жөтел, ринорея

- жүрек айнуы, диарея, құсу, іш қатуы, стоматит, диспепсия, іштің ауыруы

- алопеция, эритема, бөртулер, тырнақтардың өзгеруі

- бұлшықеттердің ауыруы, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, глоссалгия, арқаның ауыруы

- астения, шеткергі ісінулер, гипертермия, қажу, шырышты қабықтардың қабынуы, ауыру, тұмау тәрізді симптомдар, кеуденің ауыруы, қалтырау,

- дене салмағының артуы

Жиі

- жүрек жеткіліксіздігі

- мәңгіру

100 мг/м² доцетакселмен трастузумаб біріктірілімінде емшек обырын емдегендегі селективті жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы

Жүрек тарапынан бұзылулар

Симптоматикалық жүрек жеткіліксіздігі доцетакселді трастузумабпен біріктіріп алған 2,2% пациентте және доцетакселмен монотерапия алған 0% пациентте білінді. Одан бұрын антрациклинмен адъювантты ем доцетакселді трастузумабпен біріктіріп алған топтағы 64% пациентте және доцетакселмен монотерапия алған топтағы 55% пациентте жүргізілді.

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі: Доцетакселмен және трастузумабпен біріктірілген химиялық емде гематологиялық сипаттағы уытты әсерлер доцетакселмен монотерапия кезіндегіден жиірек білінді (NCI-CTC жіктемесі бойынша 3-4 дәрежелі нейтропения доцетаксел мен трастузумаб алған 32% пациентте және тек доцетаксел алған 22% пациентте дамыған). Бұл көрсеткіштер, дене беткейіне 100 мг/м2 дозада доцетакселмен монотерапия кезінде нейтропения 97% пациентте, ал 4-ші дәрежелі нейтропения 76% пациентте дамитыны белгілі екендіктен (қанның пішінді элементтерінің тым аз мөлшеріне сүйенгенде), төмендетілген болуы ықтимал. Фебрильді нейтропения/нейтропениялық сепсистің даму жиілігі трастузумабпен біріктіріп доцетаксел алған пациенттерде де жоғары болды (доцетакселмен монотерапияда 17% қарсы 23%).

Капецитабинмен біріктіріп емшек обырын 75 мг/м2 дозадағы доцетакселмен емдеу кезіндегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- нейтропения

- анемия

- анорексия

- тәбет жойылуы

- дәм сезудің нашарлауы

- парестезия

- көз жасының көп бөлінуі

- тамақтың ауыруы, стоматит

- жүрек айну, құсу, диспепсия, диарея, іш қату, іштің ауыруы

- алақан-табан синдромы, алопеция, тырнақтардың өзгеруі

- миалгия, артралгия

- гипертермия

- астения, қажу/әлсіреу

- шеткергі ісінулер

Жиі

- ауыз қуысы шырышты қабығының кандидозы

- тромбоцитопения

- дегидратация

- бас айналуы, бас ауыру

- шеткергі нейропатия

- ентігу, жөтел

- мұрыннан қан кету

- іштің жоғарғы бөліктерінің ауыруы

- ауыздың кеберсуі

- дерматит, эритематозды бөрту, тырнақтар түсінің өзгеруі, онихолизис

- аяқ-қолдың ауыруы, арқаның ауыруы

- мәңгіру

- ауыру

- қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы

Преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілімде қуық асты обырын доцетакселмен 75 мг/м2 дозадағы емдеу кезіндегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения

- анемия

- анорексия

- шеткергі сенсорлы нейропатия

- дәм сезудің нашарлауы

- жүрек айнуы, диарея, құсу

- стоматит/фарингит

- алопеция; тырнақтардың өзгеруі (ауыр емес)

- қажу

- организмдегі сұйықтық іркілісі

Жиі

- тромбоцитопения

- фебрильді нейтропения, шеткергі моторлы нейропатия

- аса жоғары сезімталдық

- көзден жастың көп бөлінуі

- сол жақ қарынша лықсыту фракциясының төмендеуі

- мұрыннан қан кету

- ентігу

- жөтел

- эксфолиативті бөртулер

- артралгия, миалгия

Доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктірілімде 75 мг/м2 дозадағы доцетакселмен түйінді (TAX 316) және диффуздық (GEICAM 9850) емшек обыры бар пациенттерді емдеу кезіндегі жағымсыз әсерлері біріктірілген деректер.

Өте жиі

- инфекциялар, нейтропениялық инфекциялар

- анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильді нейтропения

- анорексия

- дәм сезу бұзылуы, шеткергі сенсорлық нейропатия

- конъюктивит

- ысынулар

- жүрек айнуы, стоматит, құсу, диарея, іш қатуы,

- алопеция, терідегі өзгерістер, тырнақтардың өзгеруі

- миалгия, артралгия

- аменорея

- астения, қызба, шеткергі ісінулер

Жиі

- аса жоғары сезімталдық

- шеткергі моторлық нейропатия,

- көз жасы бөлінуінің бұзылуы,

- аритмия,

- артериялық гипертензия

- флебит

- жөтел

- іштің ауыруы

- салмақтың артуы

- салмақ жоғалту

Жиі емес

- сананың бұзылуы

- нейроуыттылық

- ұйқышылдық

- лимфа ісінуі

Түйінді (TAX 316) және диффузды (GEICAM 9850) сүт безі обыры бар науқастарда доксорубицинмен және циклофосфамидпен үйлесімдегі доцетакселмен 75 мг/м адъювантты терапияның кейбір жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы бойынша жиынтық деректер.

Жүйке жүйесінің бұзылыстары

Шеткергі сенсорлық нейропатия сүт безі обырының түйінді түрін (TAX316) зерттеудегі химиялық емнің аяғында шеткергі сенсорлық нейропатиясы бар 84 пациенттің 10-да тұрақты болды.

Жүрек аурулары

Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 26 пациентте (3,5%) және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 17 пациентте (2,3%) TAX316 зерттеулерінде іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бақыланды. Әр топта бір пациенттен басқасында емнен кейін 30 күннен астам уақытта СЖЖ диагностикаланды. Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған екі пациент және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 4 пациент жүрек жеткіліксіздігінен қайтыс болған.

GEICAM 9805 зерттеулерінде Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 3 пациенттегі (0,6%) және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 3 пациенттегі (0,6%) бақылау кезеңінде іркілісті жүрек жеткіліксіздігі дамыған. Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған бір пациент дилатациялық кардиомиопатиядан қайтыс болған.

Терінің және тері асты шелмайларының аурулары

TAX316 зерттеулерінде, Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 744 пациенттің 687-де және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 736 пациенттің 645-де химиялық ем аяқталғаннан кейін сақталған алопеция бақыланған.

Бақылау кезеңінің аяғында (іс жүзінде орташа бақылау мерзімі 96 ай) Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид (3,9%) біріктірілімін қабылдаған 29 пациентте және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид (2,2%) біріктірілімін қабылдаған 16 пациентте алопеция жалғасуы бақыланды.

GEICAM 9805 зерттеулерінде алопеция кейінгі кезеңде де сақталды (орташа бақылау мерзімі 10 жыл және 5 ай) және Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 49 пациентте (9,2%) және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 35 пациентте (6,7%) тұрақты болды. Емге байланысты шаш түсуі Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 42 науқаста (7,9%) және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 30 пациенттерде (5,8%) ем кезінде басталған және өршіген.

Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт безі тарапынан бұзылулар

TAX316 зерттеулерінде химиялық емнің аяғында 202 пациенттің 121-де тұрақты аменорея бақыланды.

GEICAM 9805 зерттеулерінде аменорея сақталды (орташа бақылау мерзімі 10 жыл және 5 ай), Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 18 пациентте (3,4%) және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған и 5 пациентте (1,0%) тұрақты болды.

Енгізу орнындағы жалпы бұзылулар және реакциялар.

TAX316 зерттеулерінде, Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған шеткергі ісінуі бар 119 пациенттің 19-да және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған шеткергі ісінуі бар 23 пациенттің 4-інде тұрақты шеткергі ісіну бақыланған. GEICAM 9805 зерттеулерінде, химиялық ем соңында Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 5 пациенттің 4-інде және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 2 пациенттің 1-інде тұрақты лимфа ісігі бақыланды және бақылау кезеңі барысында жазылмады (орташа бақылау мерзімі 10 жыл және 5 ай).

Соңғы кезеңде сақталған астения (медиана бақылау уақыты 10 жыл және 5 ай) Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған12 пациентте (2,3%), 5- Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 4 пациентте (0,8%) тұрақты бақыланды.

Жедел лейкоз/миелодиспластикалық синдром

TAX316 зерттеулеріндегі 10 жыл бақылаудан кейін жедел лейкоз туралы Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 744 пациенттің 4-інде және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 736 пациенттің 1-інде мәлімделген. Миелолейкоз туралы хабарламалар Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 744 пациенттің 2-інде және 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 736 пациенттің 1-інде болды. GEICAM 9805 зерттеулеріндегі 10 жыл бақылаудан кейін жедел лейкоз Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған 532 (0,2%) пациенттің 1-інде болды. 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған пациенттерде бір де бір жағдай тіркелмеген. Қандай да бір емнің тобынан бір де бір пациентке миелолейкоз диагнозы қойылмаған.

Нейтропениялық асқынулар

Төменде көрсетілген кестеде GEICAM зерттеулерінде Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған пациенттерде бұл міндетті болғаннан кейін, негізгі Г-КСФ профилактикасын қабылдаған науқастарда 4 дәрежелі нейтропения ауруы, фебрильді нейтропения және нейтропениялық инфекциямен ауыру төмендегені көрсетіледі.

Біріншілік Г-КСФ профилактикасы (GEICAM 9805) бар немесе онсыз Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған науқастардағы нейтропениялық асқынулар.

 

Г-КСФ профилактикасыз

(N = 111)

n (%)

Г-КСФ профилактикасымен

(п = 421) n (%)

Нейтропения (4 дәрежедегі)

104 (93.7)

135 (32.1)

Фебрильді нейтропения

28 (25.2)

23 (5.5)

Нейтропениялық инфекция

14 (12.6)

21 (5.0)

Нейтропениялық инфекция (3-4 дәрежедегі)

2 (1.8)

5 (1.2)

Цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілімде 75 мг/м2 дозадағы доцетакселмен асқазан аденокарциномасын емдеу кезіндегі жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- нейтропениялық инфекция, инфекциялар

- анемия

- нейтропения

- тромбоцитопения, фебрильді нейтропения

- аса жоғары сезімталдық

- анорексия

- шеткергі сенсорлық нейропатия

- жүрек айнуы, құсу, диарея, стоматит

- алопеция

- мәңгіру

- қызба

- организмде сұйықтықтың іркілісі (1% пациенттерде ауыр немесе өмірге қауіпті)

Жиі

- бас айналуы

- шеткергі моторлық нейропатия

- көз жасы бөлінуінің артуы

- естудің бұзылуы

- аритмия

- іш қатуы, іштің төменгі бөлігінің ауыруы, эзофагит/дисфагия/жұтыну кезіндегі ауыру

- қышытатын бөрту, тырнақтар өзгерісі, терінің қабыршақтануы

Асқазан аденокарциномасында доцетакселдің 75 мг/м2 цисплатинмен және 5-фторурацил біріктіріліміндегі селективті жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Фебрильді нейтропения және нейтропениялық инфекция Г-КСФ пайдалануына байланыссыз тиісінше пациенттердің 17,2% және 13,5% болды. Г-КСФ пациенттердің 19,3% екіншілік профилактикасы үшін (10,7% цикл) пайдаланылды. Пациенттер профилактикалық Г-КСФ қабылдағанда фебрильді нейтропения және нейтропениялық инфекция тиісінше пациенттердің 12,1% және 3,4%, Г-КСФ профилактикасыз пациенттерде 15,6% және 12,9% болды.

Цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілімде 75 мг/м2 дозадағы доцетакселмен бас және мойын обырын емдеу кезіндегі жағымсыз әсерлері .

Әріқарай сәулемен емдеуге ұласатын индукциялық химиялық ем (TAX 323 сызбасы)

Өте жиі

- инфекциялар, нейтропениялық инфекциялар

- нейтропения

- анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дәм сезудің бұзылуы/паросмия, шеткергі сенсорлы нейропатия

- жүрек айнуы, стоматит, диарея, құсу

- алопеция

- мәңгіру

- гипертермия

- организмдегі сұйықтық іркілісі, ісінулер

Жиі

- обыр ауыруы

- фебрильді нейтропения

- аса жоғары сезімталдық (ауыр емес)

- бас айналуы

- көз жасы бөлінуінің күшеюі

- конъюнктивит

- естудің нашарлауы

- миокард ишемиясы

- көктамырлық бұзылулар

- іш қатуы, эзофагит/дисфагия/ одинофагия, іштің ауыруы, диспепсия,

- асқазан-ішектен қан кету

- қышитын бөртпелер, терінің құрғауы, тері эксфолиациясы

- миалгия

- дене салмағының артуы

Жиі емес

- аритмия (0.6% пациенттерде 3-4 дәрежедегі)

Әрі қарай химиялық сәулемен емге ұласатын индукциялық химиялық ем

(TAX 324 сызбасы)

Өте жиі

- инфекциялар

- нейтропения, фебрильді нейтропения

- анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дене салмағының азаюы

- дәм/иіс сезудің нашарлауы

- шеткергі сенсорлық нейропатия

- естудің нашарлауы

- жүрек айнуы, құсу, диарея, эзофагит/дисфагия/ жұтынудағы ауырсыну, іш қатуы, стоматит

- алопеция, қышынуы бар бөртпелер

- мәңгіру

- гипертермия

- организмдегі сұйықтық іркілісі, ісінулер

Жиі

- нейтропениялық инфекциялар

- обыр ауыруы

- бас айналуы

- шеткергі моторлық нейропатия

- көз жасы бөлінуінің артуы

- аритмия

- диспепсия, іштің ауыруы, асқазан-ішектен қан кету, терінің құрғауы

- миалгия

Жиі емес

- аса жоғары сезімталдық

- конъюнктивит

- миокард ишемиясы

- көктамыр бұзылулары

- денеге салмақ қосу

Жағымсыз әсерлер туралы постмаркетингтік деректер

Қатерлі емес, қатерлі және белгісіз жаңа түзілімдер (оның ішінде кисталар және полиптер)

Жедел миелоидты лейкоз және миелопластикалық синдром жағдайлары доцетакселмен астасуында басқа химиялық ем дәрілерімен және/немесе радиотерапиямен біріктірілімде пайдаланғанда тіркелген.

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі және гематологиялық сипаттағы басқа да жағымсыз әсерлер; сепсиспен немесе көп ағзалық жеткіліксіздікпен жиі астасатын ДВС-синдром.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

Анафилактикалық шоктың, соның ішінде өліммен аяқталатын бірнеше жағдайлары.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Доцетаксел енгізу кезінде құрысулар басталатын сирек жағдайлар немесе өткінші естен тану. Бұл реакциялар кейде медициналық препаратты инфузиялау кезінде пайда болады.

Көру ағзасы тарапынан бұзылулар

Көрудің, әдетте, препаратты инфузиялау үдерісінде немесе аса жоғары сезімталдық реакциялары дамыған кезде болатын транзиторлы бұзылуының өте сирек жағдайлары (жарқ ете түсу, жарықтың жылтылдауы, скотома сияқты). Бұл әсерлер препаратты енгізу аяқталғаннан кейін қайтымды болды. Конъюнктивиттің дамуымен немесе онсыз көз жасының көп бөлінуі жөнінде хабарламалар түскен; көз жасы бөлінісінің артуы салдарынан көз жасы ағатын өзектердің тарылуы. Доцетаксел қабылдаған пациенттерде макула кистозды ісінуінің (МІЖ) жағдайлары тіркелген.

Есту ағзасы және тепе-теңдік тарапынан бұзылулар

Отоуыттанудың, естудің нашарлауының немесе естімей қалудың сирек жағдайлары.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Миокард инфарктісінің сирек жағдайлары.

Қан тамырларының бұзылыстары

Көктамырлық тромбоэмболиялық эпизодтар (жеке-дара жағдайлар).

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар

Жедел респираторлық дистресс-синдром, интерстициальді пневмония, өкпе фиброзы және кейде өліммен аяқталатын тыныс алу бұзылуы туралы сирек хабарланған. Қатарлас сәулелі ем алған пациенттердегі радиациялық пневмонияның сирек жағдайлары туралы мәлімделген.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Асқазан-ішек жолы тарапынан асқазан-ішек жолының тесілуі, ишемиялық колит, колит және нейтропениялық энтероколит сияқты жағымсыз әсерлер салдарынан болған дегидратацияның сирек жағдайлары хабарланды. Ішек бітелуі мен тарылуының сирек жағдайлары жөнінде хабарламалар түскен.

Гепатобилиарлы жүйе тарапынан бұзылулар

Көбінесе бауыр аурулары бар пациенттердегі, соның ішінде өліммен аяқталатын гепатит.

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Өте сирек жағдайларда – жүйелі қызыл жегі және буллезді реакциялар (мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз). Кейде осы әсерлердің дамуына қосымша факторлар ықпал етті. Склеродерма тәрізді өзгерістердің дамуына, әдетте, шеткергі лимфалық ісіну түрткі болғаны хабарланған.

Бүйрек және несеп шығару жолдарының бұзылулары.

Бүйрек жеткіліксіздігі туралы хабарланған. Бұл жағдайлардың 20%-да бүйрек жеткіліксіздігі үшін қауіптің ешбір факторы, мысалы, қатарлас нефроуытты дәрілік препараттар және асқазан-ішек бұзылыстары болмады.

Жалпы сипаттағы асқынулар және енгізген жердегі реакциялар

Доцетакселмен келесі жолғы химиялық ем кезіндегі сәулемен емнің жағымсыз әсерлерінің қайталануы (бірлі-жарым жағдайлар). Олигурия немесе артериялық гипотензияның жедел көріністерімен қатар жүрмейтін организмдегі сұйықтықтың іркілуі. Дегидратация және өкпенің ісінуі (бірлі-жарым жағдайлар).

Зат алмасуы және тамақтанудың бұзылуы

Негізінен сусызданумен, құсумен және пневмониямен байланысты болатын гипонатриемия жағдайлары туралы мәлімделген.

Күдік болған жағымсыз реакциялар туралы есеп

Тіркелгеннен кейін күдік болған жағымсыз реакциялар туралы есептің болуы өте маңызды. Бұл дәрілік препараттың пайда/қауіп теңгерімінің үздіксіз мониторингіне мүмкіндік береді.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- доцетакселге немесе препараттың басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық

- нейтрофильдердің бастапқы саны <1500 жасуша/мм3 пациенттер

- жүктілік және лактация кезеңі

- деректерінің болмауына байланысты бауыр функциясының ауыр бұзылуы

Біріктірілген химиялық емде басқа дәрілік препараттарға қарсы көрсетілімдерді ескеру қажет.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Іn vitro зерттеулерінде P450 3A цитохромы ферменттері жүйесінің белсенділігін индукциялайтын немесе тежейтін, сондай-ақ солардың қатысуымен метаболизденетін препараттарды қатарлас қабылдағанда доцетаксел метаболизмінің өзгеруі мүмкін екені анықталған (осы орайда ферменттің бәсекелі тежелуі болуы мүмкін). Сондықтан циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин және тролеандомицин сияқты препараттарды біріктіріп қолданғанда, елеулі өзара әрекеттесу мүмкіндігін ескеріп, сақ болу қажет.

CYP3A4 тежегіштерімен біріктірілімде доцетакселдің жағымсыз әсерлерінің жиілігі метаболизмінің төмендеуі нәтижесінде ұлғаюы мүмкін. Егер бір мезгілде күшті CYP3A4 тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин және вориконазолды) қолданбау мүмкін болмаса, клиникалық мониторинг ақталған болып табылады және күшті CYP3A4 тежегіштерімен ем кезінде доцетаксел дозасын түзету ұсынылады. 7 пациенттегі фармакокинетикалық зерттеулерде доцетакселді CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолмен бірге енгізу доцетаксел клиренсінің 49%-ға елеулі азаюына алып келді. Преднизон қатысуындағы доцетаксел фармакокинетикасы қуық асты безінің метастаздық обыры бар пациенттерде зерттелді. Доцетаксел CYP3A4 метаболизденеді және преднизолон, бұрыннан белгілі болғандай, CYP3A4 индукциялайды. Преднизонның доцетаксел фармакокинетикасына статистикалық елеулі әсері бақыланбаған.

Доцетаксел қан плазмасы ақуыздарымен жақсы байланысады (>95%). Доцетакселдің басқа дәрілік заттармен in vivo өзара әрекеттесуіне формальді зерттеулер жүргізілмесе де, in vitro зерттеулерінде заттардың (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаттар, сульфаметоксазол және натрий вальпроаты) қан плазмасы ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысатыны, доцетакселдің қан плазмасы ақуыздарымен байланысуына ықпал етпейтіні анықталған. Дексаметазон да доцетакселдің қан плазмасы ақуыздарымен байланысуына ықпал етпейді. Доцетаксел дигитоксиннің қан плазмасы ақуыздарымен байланысуына әсер етпейді.

Доцетаксел, доксорубицин және циклофосфамид фармакокинетикасы осы препараттарды бір мезгілде тағайындағанда өзгермейді. Доцетаксел мен карбоплатин арасындағы өзара әрекеттесуді айғақтайтын бірден-бір бақыланбайтын зерттеу кезінде алынған шектеулі деректер бар. Доцетаксел Сандоз препаратымен біріктірілген емде карбоплатин клиренсі карбоплатинмен монотерапия кезінде бұрын алынған көрсеткіштерден шамамен 50% жоғары болды.

Дронедаронның басқа CYP3A4 тежегіштерімен (протеаза тежегіштері, ритонавир сияқты, зеңге қарсы азолдар және кейбір макролидтер) үйлесімі зат алмасуы азаюына байланысты доцетакселдің жағымсыз әсерінің асқынуын туындатуы мүмкін. Мұқият клиникалық бақылау ұсынылады. Дронедаронмен немесе CYP3A4 тежегіштерімен қатарлас ем барысында доцетаксел дозасын түзету көрсетілуі мүмкін.

Бір мезгілде грейпфрут (жемісі немее шырыны түрінде) пайдалану доцетакселмен индукцияланған, доцетакселдің ішектік биожетімділігі жоғарылауынан туындауы ықтималдығынан жағымсыз әсерлерінің жиілігі артуына алып келуі мүмкін. Осылайша, доцетакселмен ем кезінде грейпфрут пайдаланудан аулақ болу керек.

Айрықша нұсқаулар

Сүт безінің обыры, өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры, асқазан обыры бар пациенттерге кортикостероидтармен ішуге арналған премедикацияны, мысалы, Доцетаксел Сандоз препаратының енгізілуінен 1 күн бұрын бастап, 3 күн бойы тәулігіне 16 мг дозадағы (тәулігіне 2 рет 8 мг) дексаметазонмен жүргізуге болады. Егер кортикостероидтар қабылдауға қарсы көрсетілімдер болмаса, премедикация организмдегі сұйықтықтың іркілу симптомдарының жиілігі мен ауырлығын, сондай-ақ аса жоғары сезімталдық реакциясының ауырлығын азайта алады. Қуық асты безінің обырына шалдыққан пациенттерге Доцетаксел Сандоз препаратының енгізілуінен 12 сағат, 3 сағат және 1 сағат бұрын 8 мг дозада дексаметазонмен ішуге арналған премедикация жүргізу ұсынылады.

Гематология

Нейтропения доцетакселге болатын ең көп таралған жағымсыз әсер болып табылады. Нейтрофильді лейкоцитоздың ең төменгі деңгейі орта есеппен 7 күннен соң басталады, бірақ бұл аралық алдын ала емделген пациенттерде қысқалау болуы мүмкін. Препаратты қабылдаған пациенттердің бәрінде жиі мониторинг және толық қан талдауын жасау қажет. Доцетаксел Сандозды шеткергі қандағы нейтрофильдер саны 1500 жасушадан/мм3 асқан жағдайда ғана қолдануға болады.

Доцетакселмен емдеу курсы кезінде ауыр нейтропения (жеті тәулік немесе одан көп уақыт ішінде <500 жасуша/мм3) дамыған жағдайда емнің кейінгі курстарында дозаны азайту немесе тиісті симптоматикалық шаралар пайдалану ұсынылады.

Доцетаксел Сандоз препараты цисплатинмен және 5-фторурацилмен (ФТС) енгізілген пациенттерде, ауыр нейтропенияның (фебрильді нейтропения, нейтропения немесе нейтропениямен байланысты ұзаққа созылатын инфекция) пайда болу қаупін төмендету үшін Г-КСФ профилактикасы емінен өткен пациенттермен салыстырғанда, фебрильді нейтропения және нейтропениямен байланысты инфекция аса сирек білінген. ФТС алатын пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Аса жоғары сезімталдық реакцияларының даму қаупін ескеріп, әсіресе, препараттың бірінші және екінші инфузиясы кезінде пациенттер қатаң бақылауда болуы тиіс. Аса жоғары сезімталдық реакциялары Доцетаксел Сандоз препараты енгізілген алғашқы минуттарда дамуы мүмкін, сондықтан артериялық гипотензия мен бронх түйілуін емдеу үшін қажетті реанимациялық құрылғы мен дәрілер әзірленуі тиіс. Гиперемия немесе тері реакциялары сияқты жоғары сезімталдықтың жеңіл реакциялары емнің тоқтатылуын талап етпейді. Алайда ауыр реакциялар, мысалы, айқын АҚ төмендеуі, бронх түйілуі немесе жайылған бөрту/эритема доцетаксел енгізуді дереу тоқтатып, тиісінше ем жүргізуді талап етеді. Доцетаксел Сандоз препаратын аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары білінген пациенттерге қайта тағайындауға болмайды.

Тері реакциялары

Доцетакселмен емделу кезінде ісінумен және әрі қарай десквамацияға ұласатын аяқ-қол терісінде (алақан мен табан) шоғырланған эритеманың даму жағдайлары болған. Ауыр симптомдар, атап айтқанда, Доцетаксел Сандоз препаратымен емдеуді тоқтата тұруды немесе тоқтатуды талап ететін десквамацияға ұласатын бөртулер жөнінде хабарланды.

Организмдегі сұйықтық іркілісі

Организмдегі сұйықтықтың айқын іркілуі бар пациенттер (атап айтқанда, плевралық немесе перикардиальді жалқықпен, асцитпен) қатаң бақылауда болуы тиіс.

Респираторлық бұзылулар

Өлім жағдайымен аяқталуын туындатуы мүмкін жедел респираторлық дистресс-синдромы, интерстициальді пневмония/пневмонит, өкпенің интерстициальді ауруы, өкпе фиброзы және тыныс алу жеткіліксіздігі тіркелген. Қатарлас сәулелік ем қабылдаған пациенттерде пневмония жағдайы тіркелген.

Егер жаңасы туындаса немесе ағымдағы өкпе симптомдарының нашарлауы басталса пациенттерді мұқият бақылау, тиісінше тексеру және тиісті түрде емдеу керек.

Диагноз қойылған кезде доцетакселмен емдеуді тоқтату ұсынылады. Бұрын пайдаланылған демеу шаралары жағдайын жақсартуға көмек болуы мүмкін. Доцетакселмен емді жаңғыртудың артықшылығы мұқият талдануы тиіс.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Егер пациентте трансаминазалар (АлАТ және АсАТ) деңгейі жоғарғы қалып шегінен 1,5 есе көп асып кетсе және бір мезгілде СФ деңгейі жоғарғы қалып шегінен 2,5 есе көп асып кетсе, дене беткейіне 100 мг/м2 дозадағы Доцетаксел Сандоз препаратының монотерапиясында ауыр жағымсыз реакциялардың (атап айтқанда, сепсис, өліммен аяқталуы мүмкін асқазан-ішектен қан кету, фебрильді нейтропения, инфекция, тромбоцитопения, стоматит, астения) даму қаупі жоғары. Сондықтан ондай жағдайларда Доцетаксел Сандоз препаратының дозасын дене беткейіне 75 мг/м2 дейін азайту және әр емдеу курсын бастар алдында бауыр ферменттерінің деңгейлерін анықтау ұсынылады.

Егер билирубин деңгейі жоғары болса және/немесе АлАТ және АсАТ деңгейлері жоғарғы қалып шегінен > 3.5 есе асып кетсе және бір мезгілде СФ деңгейі жоғарғы қалып шегінен 6 еседен көп асып кетсе, Доцетаксел Сандоз препаратын қолдану ұсынылмайды. Егер препарат бәрібір қолданылса, онда қатаң көрсетілімдер бойынша абайлап қолданылады.

Билирубин деңгейі жоғарылаған (жоғарғы қалып шегінен артық), сондай-ақ АлАТ және/немесе АсАТ деңгейлері жоғарылаған (жоғарғы қалып шегінен 1,5 есе көп асып кететін) және бір мезгілде СФ деңгейі артқан (жоғарғы қалып шегінен 2,5 есе көп асып кететін) пациенттер Доцетаксел Сандоз препаратын цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктіріп асқазан аденокарциномасын емдеуді зерттеу бойынша базалық клиникалық зерттеуде қамтылмаған. Мұндай пациенттерде Доцетаксел Сандоз препаратын қолдану ұсынылмайды. Егер препарат бәрібір қолданылса, қатаң көрсетілімдер бойынша сақтықпен қолданылады.

Қазіргі уақытта Доцетаксел Сандоз препаратын бауыр функциясы бұзылған пациенттердегі басқа көрсетілімдер бойынша өзге препараттармен біріктіріп қолдануға қатысты деректер жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Қазіргі уақытта Доцетакселді бүйрек функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде қолдануға қатысты деректер жоқ.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Ауыр шеткергі нейроуытты әсерлер дамығанда препарат дозасын азайту қажет.

Кардиоуыттылығы

Доцетаксел Сандоз препаратын трастузумабпен біріктіріп, әсіресе, осының алдындағы антрациклинмен (доксорубицинмен немесе эпирубицинмен) химиялық емнен кейін алған пациенттерде жүрек жеткіліксіздігінің даму жағдайлары болды. Жүрек жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр болуы, ал кейбір жағдайларда өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.

Трастузумабпен біріктірілген Доцетаксел Сандоз препаратымен емдеуді бастар алдында пациентті тиянақты кардиологиялық тексеруден өткізу қажет. Емдеу үдерісінде жүрек қызметінің бұзылуларын дер мезгілінде анықтау мақсатында жүрек функциясын жүйелі бақылау (мысалы, әр 3 ай сайын) қажет. Толығырақ ұсынымдар трастузумабты қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген.

Көрудің бұзылуы

Доцетаксел қабылдаған пациенттерде кистозды макулярлық ісіну (КМІ) жағдайлары туралы мәлімделген. Көруі нашарлаған пациенттер жылдам және толық офтальмологиялық зерттеуден өтуі тиіс. Егер КМІ диагностикаланса, доцетакселмен ем тоқтатылуы және тиісінше ем бастамалануы тиіс.

Басқа да сақтандырулар

Контрацепция шараларын ерлер де, әйелдер де қолдануы тиіс. Ерлер ем аяқталғаннан кейін 6 ай бойына контрацепция пайдалануды жалғастыруы тиіс. Доцетакселді CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, кетоконазолмен, итраконазолмен, кларитромицинмен, индинавирмен, нефазодонмен, нелфинавирмен, ритонавирмен, саквинавирмен, телитромицинмен және вориконазолмен) бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек.

Грейпфрут пайдаланудан аулақ болу керек (жемісі немесе шырыны түрінде).

Сүт безі обырының адъювантты еміндегі қосымша сақтандыру шаралары

Асқынған нейтропения

Асқынған нейтропения (ұзаққа созылатын нейтропения, фебрильді нейтропения немесе нейтропениялық инфекция) дамығанда Г-КСФ қолдану және дозаларды азайту қажет болуы мүмкін.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Іштің ауыруы және саусақпен басқан кезде ауырсыну, жоғары дене температурасы, диарея (нейтропениямен немесе онсыз) сияқты симптомдар ауыр асқазан-ішектік уыттанудың ерте белгілері болуы мүмкін. Мұндай пациенттерді дереу тексеруден өткізіп және тиісінше ем тағайындау қажет.

Іркілісті жүрек жеткіліксіздігі

Доцетаксел Сандоз препаратымен емделу кезеңінде және ол аяқталғаннан кейін пациенттерді іркілісті жүрек жеткіліксіздігі белгілерінің пайда болуы тұрғысынан жүйелі тексеру қажет.

Сүт безі обырының түйінді түрі үшін Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид біріктірілімін қабылдаған пациенттерде емнің бірінші жылында СЖЖ қаупі жоғары болды.

Лейкоз

Доцетаксел Сандоз препаратымен, доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктірілген химиялық ем алған пациенттерде миелодисплазия немесе миелоидты лейкоз сияқты кеш білінетін асқынулардың даму қаупін ескеріп, ем аяқталғаннан кейін гематологиялық көрсеткіштерді мезгіл-мезгіл бақылап отыру қажет.

4 және одан көп лимфа түйіндерінің зақымдануы бар пациенттердегі емнің тиімділігі

4+ түйін зақымдануы бар пациенттерде бақыланған артықшылығы сияқты қайталанусыз тірі қалу (DFS) және жалпы тірі қалу (OS) үшін статистикалық елеулі болмады, 4+ түйін зақымдануы бар пациенттерде ОДУ үшін пайда/қауіптің оң арақатынасы финалдық талдауда толық түрде көрсетілмеді.

Егде жастағы пациенттер

70 жастан асқан пациенттердің доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктірілген Доцетаксел Сандоз препаратын пайдалануына қатысты деректер жоқ.

Доцетаксел Сандоз препаратын үш апталық циклдар арасындағы үзіліспен алған қуық асты безінің обыры бар 333 пациентті зерттегенде 209 пациент 65 жаста немесе одан асқан, 68 пациент 75 жастан үлкен болды. Доцетакселді үш апталық циклдар арасындағы үзіліспен алған 65 жастағы және одан асқан пациенттерде тырнақтардың өзгеруі, жас пациенттермен салыстырғанда, ≥ 10% жиірек білінді. 75 жастағы және одан асқан пациенттерде, 65 жасқа толмаған пациенттермен салыстырғанда, қызба, диарея, анорексия және шеткергі ісіну сияқты жағымсыз әсерлер ≥ 10% жиірек білінген.

Доцетаксел Сандоз препаратын цисплатинмен және 5-фторурацилмен алған асқазан обырына шалдыққан 300 пациенттің арасында (III фаза зерттеуі бөлігінде 221 ​​пациент және II фаза зерттелген бөлікте 79 пациент) олардың 74-і 65 жаста және одан асқан, ал 4 пациент 75 жаста және одан үлкен болды. Күрделі жағымсыз әсерлердің туындау жиілігі, жасырақ пациенттермен салыстырғанда, егде жастағы пациенттерде жоғары болды. Сылбырлық, стоматит, нейтропения, инфекция жұқтыру сияқты жағымсыз әсерлер (барлық класс), жасырақ пациенттермен салыстырғанда, 65 жастағы және одан асқан жастағы пациенттерде ≥ 10% жиірек білінді. 5-фторурацил тағайындалған егде жастағы пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс.

Қосымша заттар

Доцетаксел Сандоз препаратының құрамында 27% (салмақ үлесі) этанол бар, яғни орташа дозасында (160 мг доцетаксел) 4100 мг алкоголь болады, бұл баламалы түрде 100 мл сырадан аз.

Алкоголизмнен зардап шегуші пациенттер үшін бұл зиянды.

Жүкті немесе бала емізетін әйелдерді, балаларды және бауыр ауруы бар немесе эпилепсиямен ауыратын пациенттер сияқты жоғары қауіп тобындағылар ды емдегенде осыны ескеру керек.

Этанол препарат құрамында болатын мөлшерде басқа дәрілік заттардың әсерін өзгертуі мүмкін.

Ісікке қарсы дәрілерді қауіпсіз пайдалану жөніндегі нұсқаулар

Медициналық қызметтегі жүкті әйелдер цитоуытты препараттармен жұмыс істемеуі тиіс. Препаратпен бүкіл манипуляцияларды арнайы бөлінген орынжайда атқару қажет. Онымен даярланған маман айналысуы тиіс. Жұмыс жасалатын беткейлер теріс жағында қорғағыш үлбірлі қаптамасы бар сіңіргіш қағаздың бір реттік парақтарымен жабылуы тиіс.

Қорғағыш киім (бір реттік қолғаптар, бетперделер, көзәйнектер, халаттар және телпектер) пайдалану қажет. Доцетаксел Сандоз препараты ерітінділерінің теріге және шырышты қабықтарға түсіп кетуін болдырмау үшін бүкіл шаралар қабылдану керек; егер бұл бәрібір орын алса, зақымданған бөлікті сабынды сумен мұқият жуып-шаяды. Препарат көзге түсіп кеткенде оны дереу мол су мөлшерімен жуып-шаяды.

Еккіштер мен инфузиялық жүйелердің бәрі «Луер-Лок» типті жалғағыштарымен болуы тиіс. Препараттың лапылдау қаупін төмендету және қысымды әбден азайту үшін диаметрі үлкен инені пайдалану ұсынылады. Осы мақсатта желдеткіш инелерді пайдалану ұсынылады.

Доцетаксел Сандоз препаратының қалдықтарын, инфузияға арналған ерітінділерді дайындау және енгізу, сондай-ақ тазалау кезінде доцетаксел ерітінділері тиіп кеткен барлық аспаптар мен материалдар қауіпті қалдықтарға арналған беріктігі жоғары қапшықтарға, ал өткір заттар (инелер, еккіштер, құтылар және т.б.) қатты контейнерлерге жиналып, цитоуытты заттар қалдықтарын жоюдың бекітілген шарасына сай жойылуы тиіс. Қалдықтарды жинаумен және жоюмен айналысатын мамандар олардың қауіптілігінен хабарланған болуы тиіс. Кез келген пайдаланылмаған өнім немесе қалдықтар цитоуытты заттарға қатысты қолданылатын стандартты шараларға сәйкес жойылуы тиіс. Доцетаксел Сандоз препараты ерітіндісінің кез келген артық шамасын мол су мөлшерін пайдаланып, тікелей дренаж жүйесінде жуып тастау керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік

Доцетакселді жүктілік кезінде қолдану туралы деректер жоқ. Басқа да цитоуытты препараттар сияқты Доцетаксел жүктілік кезінде қолданғанда ұрыққа теріс әсер етуі мүмкін, сондықтан препаратты жүктілік кезінде тағайындауға болмайды. Доцетаксел қабылдайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге сенімді контрацептивтік әдістерді пайдалану ұсынылу керек, ал жүктілік басталғанда бұл туралы дәрігерді дереу хабардар ету керек.

Лактация Доцетаксел липофильді зат болып табылады, алайда оның емшек сүтіне өтетіні белгісіз. Емшек жасындағы балаларда жағымсыз реакциялар даму мүмкіндігін назарда ұстай отырып, доцетакселмен ем қабылдау уақытында емшек емізуді тоқтату керек.

Еркектер мен әйелдердегі контрацепция

Ем қабылдау уақытында контрацепцияның тиімді әдісін пайдалану керек.ФертильділігіКлиникаға дейінгі зерттеулер доцетакселдің геноуыттылық әсері барын және еркектердің фертильділігін өзгертуі мүмкіндігін көрсетті. Сондықтан доцетаксел қабылдайтын пациенттерге ем уақытында және емнен кейін 6 айға дейін бала көтеру ұсынылмайды және ем басталғанға дейін шәуһет сақтау бойынша кеңесу керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді

басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Көлік құралдарын және машиналарды басқару қабілетіне әсері туралы зерттеулер жоқ.

Препараттағы этанол мөлшері көлік құралдарын немесе машиналарды басқару қабілетін өзгертуі мүмскін.

Артық дозалануы

Симптомдары: сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, шеткергі нейропатия, шырышты қабықтардың қабынуы. Артық дозалану кезінде жағымсыз реакциялар айқындылығы артуы мүмкін.

Емі: арнайы у қайтарғысы жоқ. Мамандандырылған бөлімге жатқызу және өмірлік маңызды ағзалар функциясын мұқият бақылау көрсетілген.

Г-КСФ тағайындалады. Қажет болса, басқа да симптоматикалық шаралар қолдануға болады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

2, 8 немесе 16 мл препараттан flip-off типті пластик қалпақшалары бар алюминий қақпақтармен қаусырылған және сұр резеңке тығындармен тығындалған, сыйымдылығы 2, 10 немесе 20 мл сәйкес I типті шыны құтыларға салынады.

1 құтыдан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде, 25 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші/Қаптаушы/Тіркеу куәлігінің иесі

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Ausria

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Сандоз Фармасьютикалс д.д.» АҚ Қазақстан Республикасындағы өкілдігі

Қазақстан Республикасы, 050051, Алматы қ., Луганский к-сі, 96, «Керуен» бизнес орталығы, 3 қабат.

Тел.: 8 (727) 2582437,  факс: 8 (727) 2506463, kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – Қазақстан бойынша телефон шалу тегін

 

 

 

Прикрепленные файлы

685097381477976526_ru.doc 251.5 кб
586445721477977684_kz.doc 315.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники