Доцезен (80 мг/2,36 мл)

МНН: Доцетаксел
Производитель: ИЛДОНГ ФАРМАЦЕВТИКАЛС КО ЛТД
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Docetaxel
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020922
Период регистрации: 31.10.2014 - 31.10.2019

Инструкция

Торговое название

Доцезен

Международное непатентованное наименование

Доцетаксел

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг\0,61 мл и 80 мг \2,36 мл в комплекте с растворителем

Состав

Один мл препарата содержит

активное вещество: доцетаксела тригидрата 42, 68 мг (эквивалентно доцетаксела безводного) 40,00 мг,

вспомогательные вещества: полисорбат 80, азот.

Растворитель: этанол, вода для инъекций.

Описание

От желтого до желтовато-коричневого цвета просвечивающая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТХ L01CD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трёхфазной моделью с периодом полувыведения (T1/2) 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно для фаз альфа бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии – 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трёх больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии системы изоферментов цитохрома Р450.

В течение 7 дней доцетаксел выводится почками и через кишечник после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием системы изоферментов цитохрома Р450. Выведение почками составляет 6% радиоактивной дозы, через кишечник – 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого через кишечник, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трёх менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизменённом виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Фармакодинамика

Доцезен - противоопухолевый препарат, накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

Показания к применению

- рак молочной железы

Доцезен в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с операбельным раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов.

У больных с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантное лечение следует проводить только больным, которые могут получать химиотерапию согласно международным критериям первичной терапии раннего рака молочной железы.

Доцезен в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого состояния.

Доцезен в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцезен в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцезен в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

- немелкоклеточный рак лёгкого

Доцезен предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцезен в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с нерезектабельным, местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

- рак предстательной железы

Доцезен в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим раком предстательной железы, рефрактерным к гормональной терапии.

- аденокарцинома желудка

Доцезен в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

- рак головы и шеи

Доцезен в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местно распространённой сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Способ применения и дозы

Применение Доцезена должно проводиться в отделениях цитотоксической химиотерапии, исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемая доза

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке желудка, раке головы и шеи премедикация заключается в назначении перорального кортикостероидного препарата, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в день (по 8 мг 2 раза в день) в течение 3 дней. К премедикации приступают за 1 день до введения Доцезена, если нет противопоказаний. В профилактических целях можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке простаты, в виду одновременного применения преднизона или преднизолона рекомендуемый режим премедикации включает 8 мг дексаметазона перорально за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии Доцезена.

Доцетаксел вводят в одночасовой инфузии, каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражёнными и непоражёнными лимфоузлами рекомендуемая доза Доцезена составляет 75 мг/м2, вводится через 1 ч после 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (режим ТАЦ) (см. Корректирование дозы во время лечения).

Для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза Доцезена в качестве мототерапии составляет 100 мг/м2. Для проведения лечения первой линии, 75 мг/м2 Доцезена вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Доцезена составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. Первая инфузия Доцезена назначается на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы Доцезена вводят непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если предшествующая доза трастузумаба хорошо переносилась. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза Доцезена составляет 75 мг/м2, каждые 3 недели, в комбинации с капецитабином по 1250 мг/м2 дважды в день (в течение 30 мин после приёма пищи) в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Расчёт дозы капецитабина с учётом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Рекомендуемый режим дозирования для больных, ранее не получавших химиотерапии и находящихся на лечении по поводу немелкоклеточного рака лёгкого, заключается в 75 мг/м2 Доцезена, непосредственно после чего следуют 75 мг/м2 цисплатина в течение 30-60 мин. В качестве монотерапии для лечения после неэффективной, предварительной, основанной на платине химиотерапии рекомендуемая доза равна 75 мг/м2.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза Доцезена составляет 75 мг/м2. Преднизон или преднизолон назначается перорально, по 5 мг 2 раза в день, непрерывно.

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза Доцезена составляет 75 мг/м2 в одночасовой инфузии с последующими 75 мг/м2 цисплатина в 1-3-часовой инфузии (обе инфузии только в первый день), затем 750 мг/м2/день 5-фторурацила в непрерывной, 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания цисплатиновой инфузии. Лечение повторяют каждые 3 недели. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. В профилактических целях следует применять Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности (см. также Корректирование дозы во время лечения).

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Профилактический Г-КСФ можно использовать для уменьшения риска гематологической токсичности. Все больные, применяющие Доцезен с профилактической целью получают антибиотики.

- Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией:

Для индукционной терапии неоперабельной, местно распространённой сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза Доцезена составляет 75 мг/м2 в одночасовой инфузии, после которой в течение 1 часа вводят 75 мг/м2 цисплатина в первый день, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2/день на протяжении 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. Вслед за химиотерапией следует проводить лучевую терапию.

- Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией:

Для индукционной терапии больных с местно распространённой (технически нерезектабельная, малая вероятность хирургического излечения и намерение сохранить орган) сквамозноклеточной карциномой головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза Доцезена составляет 75 мг/м2 в одночасовой внутривенной инфузии в первый день, вслед за которой в течение от 30 минут до 3 часов вводят 100 мг/м2 цисплатина, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/день с первого по четвёртый дни. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. Вслед за химиотерапией должна назначаться химиорадиотерапия.

Изменение доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Корректирование дозы во время лечения:

Доцезен нужно применять, когда число нейтрофилов ≥ 1.500 клеток/мм3.

В случае развития фебрильной нейтропенией с числом нейтрофилов < 500 клеток/мм3 на протяжении больше 1 недели, тяжёлыми или кумулятивными кожными реакциями или тяжёлой периферической невропатией во время лечения Доцезеном, доза Доцезена подлежит снижению со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если при дозе 60 мг/м2 выше перечисленные реакции не разрешатся, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Следует взвесить необходимость первичной профилактики с помощью Г-КСФ в случае больных, получивших адъювантную терапию Доцезеном, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ) по поводу рака молочной железы. Для больных с фебрильной нетропенией и/или нейтропенической инфекцией дозу Доцезена следует снизить до 60 мг/м2 во всех последующих циклах.

В случае стоматита 3 или 4 степени дозу следует снизить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для больных с начальной дозой Доцезена, равной 75 мг/м2, в комбинации с цисплатином и с наименьшим числом тромбоцитов, составляющим менее 25.000 клеток/мм3 во время предыдущего курса терапии, а также для больных с фебрильной нейтропенией или тяжёлой негематологической токсичностью дозу Доцезена в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м2. Корректировку дозы цисплатина см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с капецитабином

- изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

- при первых признаках токсичности 2 степени, персистирующих на момент следующего лечения препаратом Доцезен в комбинации с капецитабином, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-1 степени; лечение возобновляют с применением 100 % исходной дозы.

- при повторном развитии токсичности 2 степени или при первом появлении токсичности 3 степени на любом этапе лечебного цикла, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность снизится до 0-1 степени, затем лечение Доцезеном возобновляют, применяя дозу 55 мг/м2.

- при любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение Доцезена следует прекратить.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу Доцезена следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если последуют эпизоды осложнённой нейтропении, дозу Доцезена нужно снизить с 60 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении 4 степени дозу Доцезена следует снизить с 75 до 60 мг/м2. Продолжать лечение последующими циклами Доцезена следует только после того, как число нейтрофилов не восстановится до уровня > 1.500 клеток/мм3, а число тромбоцитов не восстановится до уровня > 100.000 клеток/мм3. Лечение следует прекратить, если эти симптомы токсичности сохраняются.

Изменение рекомендуемых доз в случае токсичности у больных, получающих Доцезен в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Токсичность

Корректирование дозы

Диарея 3 степени

Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: затем снизить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея 4 степени

Первый эпизод: снизить дозы Доцезена и 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: прекратить лечение.

Стоматит (мукозит) 3 степени

Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.

Третий эпизод: снизить дозу Доцезена на 20%.

Стоматит (мукозит) 4 степени

Первый эпизод: исключить только 5-ФУ из всех последующих циклов.

Второй эпизод: снизить дозу Доцезена на 20%.

Корректировку доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Больным со СККГШ и осложнённой нейтропенией (включая затяжную нейтропению, фебрильную нейтропении или инфекцию) во всех последующих циклах рекомендовано применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6-15).

Особые популяции:

Больные с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, полученных с 100 мг/м2 дозой Доцезена в качестве единственного препарата для больных с увеличением активности трансаминазы [АСТ и/или АЛТ] более, чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВПН) и щелочной фосфатазы более, чем в 2,5 раза выше ВПН рекомендуемая доза Доцезена составляет 75 мг/м2. При уровне билирубина в сыворотке выше ВПН и/или при уровнях АСТ и АЛТ, превышающих ВПН более, чем в 3,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз выше ВПН, снижение дозы не рекомендовано - Доцезен не следует применять в случае отсутствия строгих показаний.

В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка, для больных с АЛТ и/или АСТ, превышавшей ВПН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы выше ВПН в 2,5 раза и уровнем билирубина выше ВПН снижение дозы не рекомендовано – Доцезен не следует применять, если нет строгих показаний. Данных о лечении больных с нарушением функции печени, лечившихся комбинацией доцетаксела по другим показаниям отсутствуют.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Доцезена при назофарингеальной карциноме у детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет не установлены.

Не обосновано применение Доцезена в педиатрической популяции при показаниях рака молочной железы, немелкоклеточный рак лёгких, рак простаты, карцинома желудка и рак головы и шеи, не включая II и III типы менее дифференцированной назофарингеальной карциномы.

Больные пожилого возраста

Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет.

В случае комбинации с капецитабином для больных в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75% дозы (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Особые предостережения по применению

Доцезен является противоопухолевым средством, поэтому, как и в случаях с другими потенциально токсичными веществами, следует проявлять осторожность при обращении с ним и во время приготовления растворов Доцезена. Рекомендуется использовать перчатки.

При контакте кожи с концентратом, предварительно перемешанным раствором или инфузионным раствором Доцезена, следует немедленно тщательно смыть их с кожи мылом и водой. При попадании концентрата, предварительно перемешанного раствора или инфузионного раствора Доцезена на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.

Подготовка к внутривенному ведению

а) Приготовление раствора предварительной смеси Доцезена (10 мг доцетаксела /мл)

Если флаконы хранятся в холодильнике, оставьте необходимое количество коробок Доцезена при комнатной температуре (ниже 25ºС) на 5 минут.

Используя шприц, снабжённый иглой, и не до конца переворачивая флакон, вберите в шприц всё количество растворителя из флакона для Доцезена, соблюдая при этом правила асептики.

Введите всё содержимое шприца в соответствующий флакон Доцезена.

Удалите шприц с иглой и перемешайте содержимое флакона, многократно переворачивая его вручную в течение не менее 45 сек. Не встряхивайте.

Оставьте флакон с предварительно перемешанным раствором постоять при комнатной температуре (ниже 25ºС) в течение 5 мин, затем проверьте раствор на гомогенность и прозрачность (наличие пены по истечении 5 мин - нормальное явление, обусловленное содержанием полисорбата-80).

В растворе предварительной смеси содержится 10 мг/мл доцетаксела, после приготовления он подлежит немедленному использованию. Однако, химическая и физическая стабильность раствора предварительной смеси сохраняется в течение 8 часов при температуре между 2ºС и 8ºС или при комнатной температуре (ниже 25ºС).

б) Приготовление инфузионного раствора

Для получения необходимой для больного дозы может потребоваться более одного флакона с предварительно приготовленным раствором. Исходя из необходимой для больного дозы, выражаемой в мг, при соблюдении правил асептики получите соответствующий ей объём предварительно приготовленного раствора, содержащего 10 мг/мл доцетаксела, из надлежащего числа флаконов заранее приготовленного раствора с помощью градуированного шприца, снабжённого иглой. Например, 140 мг доза доцетаксела содержится в 14 мл предварительно перемешанного раствора доцетаксела.

Введите необходимый объём предварительно перемешанного раствора в 250 мл инфузионный мешок или инфузионную бутыль, содержащие либо 5% раствор глюкозы, либо раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%).

Если требуется более, чем 200 мг доцетаксела, используйте больший объем растворителя так, чтобы не превысить концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Перемешайте содержимое инфузионного мешка или бутыли, покачивая в руках.

Инфузионный раствор Доцезена должен быть использован в течение 4 ч, его следует вводить при соблюдении правил асептики в 1-часой инфузии, в условиях комнатной температуры (ниже 25ºС) и нормального освещения.

Подобно всем другим препаратам для парентерального применения, предварительно перемешанный раствор и инфузионный раствор Доцезена подлежат визуальному контролю перед использованием. Растворы, содержащие осадок, должны быть забракованы.

Любой неиспользованный препарат или лишний материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Тяжесть побочных реакций Доцезена может возрастать при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Ниже описаны все побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии, а также при комбинации Доцезена с доксорубицином, цисплатином, трастузумабом, капецитабином, преднизоном или преднизолоном (представлены важные нежелательные реакции, связанные с лечением), доксорубицином и циклофосфамидом (важные нежелательные реакции, связанные с лечением), 5-фторурацилом (важные нежелательные реакции, связанные с лечением).

Доцезен в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Очень часто

- нейтропения (обратимая и некумулятивная, наименьшее число клеток наблюдается, в среднем, на 7 день, средняя продолжительность тяжёлой нейтропении, т.е. < 500 клеток/м3, составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, понос и астения.

- признаки нарушения нервной чувствительности лёгкой и средней степеней тяжести характеризующиеся парестезией, дизестезией и болями, в т.ч. жгучими. Нарушения нейромоторики выражаются, главным образом, в слабости. Симптомы разрешаются спонтанно в течение 3 месяцев. Данные об обратимости симптомов касаются 35,3% больных с нейротоксичностью после лечения 100 мг/м2 Доцезена в качестве монотерапии. При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности требуется снизить дозу.

- реакции повышенной чувствительности: гиперемия, сыпь, с зудом или без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, высокая температура или озноб развиваются, как правило, через несколько минут после начала инфузии доцетаксела и бывают обычно, лёгкой или средней степеней тяжести. Тяжёлые реакции протекают с гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью (эритемой).

- обратимые кожные реакции, считающиеся, как правило, лёгкими или умеренно выраженными. Реакции характеризуются сыпью, в т.ч. местными высыпаниями, главным образом, на ногах и руках (в т.ч. тяжёлая форма синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии), а также на предплечьях, лице и груди, часто сопровождавшиеся зудом. Обычно, высыпания появляются в течение 1 недели после инфузии доцетаксела.

- реакции на месте введения инфузии, обычно, носят лёгкую форму и заключаются в гиперпигментации, воспалении, покраснении или сухости кожи, флебите или кровоподтёке и отёке вены.

- задержка жидкости в виде периферических отёков и реже в виде плеврального выпота, перикардиального выпота, асцита и увеличения веса тела. Периферические отёки, обычно, начинаются на нижних конечностях, могут принимать генерализованную форму с увеличением веса тела на 3 и более кг. Частота и степень тяжести задержки жидкости носят кумулятивный характер. Средняя кумулятивная доза на момент прекращения лечения превышала 1000 мг/м2, а среднее время обратимости задержки жидкости составляла 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней и тяжёлой степеней тяжести наступала позже (средняя кумулятивная доза: 818,9 мг/м2) у больных с премедикацией по сравнению с больными без премедикации (средняя кумулятивная доза: 489,7 мг/м2); однако, у некоторых больных она отмечалась на ранних курсах терапии.

- инфекции (в т.ч. сепсис и пневмония, летальный исход в 1,7 %)

- нейтропения, в том числе фебрильная, анемия

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия, дисгевзия

- одышка

- стоматит, диарея, тошнота, рвота

- алопеция, кожные реакции, нарушение ногтей

- миалгия

- задержка жидкости, астения, боль

Часто

- инфекции связанные с нейтропенией

- тромбоцитопения

- аритмия

- гипотензия, гипертензия, геморрагия

- запор, боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе тяжелая форма)

- артралгия

- реакции на месте введения инфузии, несердечные боли в груди

- высокий билирубин в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение АСТ и АЛТ

Иногда

- сердечная недостаточность

- эзофагит

Редко

- высыпания с последующей десквамацией, в редких случаях вынуждавшие прервать или отменить лечение Доцезеном

- тяжёлые изменения ногтей характеризующиеся гипопигментацией или гиперпигментацией и иногда болями и онихолизисом.

- эпизоды кровотечения, сопровождающиеся тромбоцитопенией

Очень редко

- алопеция необратимая

73% кожных реакций разрешаются в течение 21 дня

Доцезен в дозе 75 мг/м2 в качестве монотерапии

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- периферическая сенсорная невропатия

- тошнота, стоматит, рвота, диарея

- алопеция, кожные реакции

- астения, задержка жидкости, боль

Часто

- фебрильная нейтропения

- повышенная чувствительность (нетяжёлая)

- периферическая моторная невропатия

- аритмия (нетяжёлая)

- гипотензия

- запор

- нарушение ногтей (тяжёлое: 0,8%)

- миалгия

- повышение билирубина в крови

Доцезен 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, в том числе фебрильная, анемия, тромбоцитопения

- периферическая сенсорная невропатия

- тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор

- алопеция

- астения, задержка жидкости, боль, нарушение ногтей, кожные реакции

Часто

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая моторная невропатия

- сердечная недостаточность, аритмия (нетяжелая)

- миалгия

- реакции на месте введения инфузии

- повышение билирубина, щелочной фосфатазы в крови

Иногда

- гипотензия

- повышение АСТ и АЛТ

Доцезен 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия

- тошнота, рвота, диарея, стоматит

- алопеция, нарушение ногтей, кожные реакции

- миалгия

- астения, задержка жидкости, лихорадка

Часто

- фебрильная нейтропения

- аритмия

- гипотензия

- запор

- реакции на месте введения, боль

- повышение билирубина в крови, повышение АЛТ

Иногда

- сердечная недостаточность

- повышение АСТ и щелочной фосфатазы в крови

Доцезен 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Очень часто

- нейтропения, фебрильная нейтропения (в т.ч. нейтропения, протекающая с лихорадкой на фоне антибиотиков) или нейтропенический сепсис

- анорексия

- бессонница

- парестезия, головная боль, дисгевзия, гиперестезия

- усиление слёзоотделения; конъюнктивит

- лимфоотек

- эпистаксис, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея

- тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боли в животе

- алопеция, эритема, сыпь, нарушение ногтей

- миалгия, артралгия, боли в конечностях, боли в костях, боли в спине

- астения, периферический отёк, пирексия, усталость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобное состояние, боли в грудной клетке, озноб

- увеличение массы тела

Часто

- сердечная недостаточность

- летаргия

Доцезен 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Очень часто

- нейтропения, анемия

- анорексия, снижение аппетита

- дисгевзия, парестезия

- усиление слёзоотделения

- фаринголарингеальная боль

- стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боли в животе, диспепсия

- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, нарушение ногтей

- миалгия, артралгия

- астения, пирексия, усталость или слабость, периферические отёки

Часто

- кандидоз ротовой полости

- тромбоцитопения

- дегидратация

- головокружение, головная боль, периферическая невропатия

- одышка, кашель, эпистаксис

- боли в верхнем отделе живота, сухость во рту

- дерматит, эритематозная сыпь, обесцвечивание ногтей, онихолизис

- боли в конечностях, боли в спине

- летаргия, боль

- снижение массы тела, повышение билирубина в крови

Доцезен 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Очень часто

- инфекции

- нейтропения

- анемия

- анорексия

- периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия

- тошнота, диарея, стоматит/фарингит, рвота

- алопеция, нарушение ногтей (нетяжелое)

- усталость, задержка жидкости (тяжелая: 0,6%)

Часто

- тромбоцитопения, фебрильная нейтропения

- повышенная чувствительность

- периферическая моторная невропатия

- усиление слёзоотделения

- снижение функциональной способности левого желудочка

- эпистаксис, одышка, кашель

- экфолиативная сыпь

- артралгия, миалгия

Адъювантная терапия 75 мг/м2 Доцезена в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных с раком молочной железы с поражением и без поражения лимфоузлов

Очень часто

- инфекции, нейтропеническая инфекция

- анемия, нейтропения в том числе фебрильная, тромбоцитопения

- анорексия

- дисгевзия, периферическая сенсорная невропатия

- конъюнктивит

- приливы жара

- тошнота, стоматит, рвота, диарея, запор

- алопеция, кожные нарушения, нарушение ногтей

- миалгия, артралгия

- аменорея

- астения, пирексия, периферические отёки

Часто

- повышенная чувствительность

- периферическая моторная невропатия

- усиленное слёзоотделения

- аритмия

- гипотензия, флебит

- кашель

- боли в животе

- увеличение или снижение массы тела

Иногда

- синкопе, нейротоксичность, сонливость

- лимфоотек

Редко

- застойная сердечная недостаточность

Доцезен 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при аденокарциноме желудка

Очень часто

- инфекции, в том числе нейтропенические

- анемия, нейтропения, в том числе фебрильная, тромбоцитопения

- повышенная чувствительность

- анорексия

- периферическая сенсорная невропатия

- диарея, тошнота, стоматит, рвота

- алопеция

- летаргия, лихорадка, задержка жидкости (тяжелая/угрожающая жизни)

Часто

- головокружение, периферическая моторная невропатия

- усиление слёзоотделения

- снижение слуха

- аритмия

- запор, желудочно-кишечные боли, эзофагит/дисфагия/одинофагия

- зуд с сыпью, нарушение ногтей, шелушение кожи

Доцезен 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при раке головы и шеи

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией

Очень часто

- инфекции, в том числе нейтропенические

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дизгевзия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия

- тошнота, стоматит, диарея, рвота

- алопеция

- летаргия, гипертермия, задержка жидкости, отёки

Часто

- раковые боли

- фебрильная нейтропения

- повышенная чувствительность (нетяжёлая)

- головокружение

- усиление слёзоотделения, конъюнктивит

- снижение слуха

- ишемия миокарда

- венозные изменения

- запор, эзофагит/дисфагия/одинофагия, боли в животе, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение

- зудящая сыпь, сухость кожи, шелушение кожи

- миалгия

- увеличение массы тела

Иногда

- аритмия

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией

Очень часто

- инфекции

- нейтропения, в том числе фебрильная, анемия, тромбоцитопения

- анорексия

- дизгезия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия

- снижение слуха

- тошнота, стоматит, рвота, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, запор

- алопеция, зудящая сыпь

- летаргия, пирексия, задержка жидкости, отёки, снижение массы тела

Часто

- нейтропеническая инфекция

- раковые боли

- головокружение, периферическая моторная невропатия

- усиление слёзоотделения

- аритмия

- диспепсия, желудочно-кишечные боли, желудочно-кишечное кровотечение

- сухость кожи, шелушение кожи

- миалгия

Иногда

- повышенная чувствительность

- конъюнктивит

- ишемия миокарда

- венозные изменения

- увеличение массы тела

Опыт в постмаркетинговом периоде

- подавление костного мозга и другие нежелательные гематологические реакции

- диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВК), часто в связи с сепсисом или полиорганной недостаточностью

- анафилактический шок, иногда с летальным исходом

Редко

- острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром в связи с доцетакселем, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и/или лучевой терапией

- конвульсии или временная потеря сознания в связи с применением доцетаксела. Иногда эти реакции развивались во время инфузии лекарственного препарата

- ототоксичность, снижение слуха и/или потеря слуха

- инфаркт миокарда

- венозная тромбоэмболия

- синдром острого респираторного дистресса, интерстициальной пневмонии и фиброза лёгких

- радиационный пневмонит, у больных одновременно получавших лучевую терапию

- обезвоживание в результате гастроинтестинальных изменений, перфорации, ишемического колита, колита и нейтропенического энтероколита

- заворот кишок и кишечная непроходимость

- ретроспективная реакция на облучение

- задержка жидкости не сопровождающаяся эпизодами острой олигурии или гипотензии

- обезвоживание и отёк лёгких

Очень редко

- временное нарушение зрения (вспышки света, световые пятна, скотома), типично возникавшие во время инфузии лекарственного препарата и вместе с реакциями повышенной чувствительности. Они носили обратимый характер по прекращении инфузии.

- усиленное слёзоотделение, в том числе и с конъюнктивитом в результате обструкции слёзного канала, приводящего к избыточному слёзообразованию

- гепатит, иногда с летальным исходом, прежде всего у больных с предварительно существовавшим заболеванием печени

- кожная красная волчанка и буллёзные высыпания, такие как многоформная эритема, синдром Стивенс-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях в развитии этих эффектов могли играть роль другие, сопутствующие факторы.

- склеродермоподобные изменения, в связи с применением доцетаксела, которым обычно предшествовал периферический лимфоотек

Противопоказания

- повышенная чувствительность в действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата

- исходный уровень нейтрофилов < 1.500 клеток/мм3

- тяжёлое нарушение функции печени в связи с отсутствием данных

- следует учитывать противопоказания других лекарственных препаратов, в случае назначения комбинации с ними

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Испытания in vitro показали, что метаболизм Доцезена может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и таким образом способных компетитивным путём подавлять этот энзим), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Вследствие этого следует проявлять осмотрительность при одновременном лечении этими препаратами, так как между ними возможны существенные взаимодействия.

Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (> 95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связь Доцезена с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцезен не влияет на связывание дигитоксина.

Фармакокинетика Доцезена, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном назначении. Ограниченные данные единственного неконтролированного исследования указывают на взаимодействие между Доцезеном и карбоплатином. При комбинированном назначении с Доцезеном клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Фармакокинетику Доцезена в присутствии преднизона изучали на больных с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется посредством СУР3А4; преднизон, как известно, индуцирует СУР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику Доцезена не наблюдали.

Доцезен следует вводить с осторожностью больным, одновременно получающим сильные ингибиторы СУР3А4 (т.е. ингибиторы протеаз, подобные ритонавиру, азольные противогрибковые средства, подобные кетоконазолу или итраконазолу). Исследование лекарственных взаимодействий, проведённое с участием больных, получавших кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол существенно, на половину снизил клиренс доцетаксела, видимо, потому что в метаболизме доцетаксела участвует СУР3А4 в качестве основного (единственного) пути метаболизма. Возможно снижение толерантности доцетаксела даже при низких дозах.

Особые указания

В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае рака простаты премедикация состоит из приема перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Гематология

Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче у предварительно интенсивно леченых больных. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем больным, получающим доцетаксел. Лечение Доцезеном следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня ≥ 1.500 клеток/мм3.

В случае тяжёлой нейтропении (< 500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии Доцезеном, в последующие курсы лечения рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.

У больных, леченных комбинацией Доцезена с цисплатином и 5-фторурацилом (ТЦФ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если больные с профилактической целью получали Г-КСФ. Больным, получающим ТЦФ, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении ТЦФ.

У больных, лечившихся доцетакселем в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда больным проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Вопрос о необходимости первичной профилактики с помощью Г-КСФ следует рассмотреть в случае больных, которые получают адъювантную терапию ТАЦ по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за больными, получающими ТАЦ.

Реакции повышенной чувствительности

Больные подлежат строгому наблюдению для выявления реакций повышенной чувствительности, особенно, во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть наготове. В случае развития реакций повышенной чувствительности слабо выраженные симптомы, такие как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуют отмены лечения, тогда как тяжёлые реакции, например, тяжёлая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь (эритема) требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Нельзя вновь подвергать лечению Доцезеном больных, у которых имела место тяжёлая реакция повышенной чувствительности.

Кожные реакции

Наблюдалась кожная эритема с отёком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). Были зарегистрированы тяжёлые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией, повлёкшие за собой прерывание или отмену доцетаксела.

Задержка жидкости

Следует вести строгое наблюдение за больными с тяжёлой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.

Больные с нарушением функции печени

Больные, получающие 100 мг/м2 дозы доцетаксела в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминаз в крови [АЛТ и/или АСТ], более чем в 1,5 раза превосходившие верхний предел нормы (ВПН), в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза превосходящим ВПН, выше риск развития тяжёлых нежелательных реакций таких, как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для больных с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2. ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.

При уровне билирубина в крови выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3,5 раза выше ВПН наряду с уровнем щелочной фосфатазы в 6 раз выше ВПН корректировка дозы не рекомендуется - доцетаксел применять нельзя, если нет строгих показаний.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования были исключены больные с АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВПН и с сопутствующим повышением щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше ВПН и уровнем билирубина выше нормы. Для таких больных коррекция дозы не рекомендована – при отсутствии строгих показаний доцетаксел не назначают. Данных о больных со сниженной функцией печени, леченных комбинацией Доцезена по другим показаниям, нет.

Больные с нарушением функции почек

Данных о лечении Доцезеном больных с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших Доцезен в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить среднюю или тяжёлую степени тяжести и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения Доцезеном в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления больных с возможным развитием дисфункции сердца. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Прочее

И мужчины, и женщины должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима ещё, по крайнеё мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнённая нейтропения

В случае осложнённой нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, высокая температура, понос с нейтропенией или без неё, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, они подлежат обследованию и незамедлительному лечению.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.

Лейкемия

Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у больных, получавших Доцезен, доксорубицин и циклофосфамид (ТДЦ), требуется вести наблюдение за гематологическими показателями.

Больные с наличием 4 и более поражённых лимфоузлов

В ходе промежуточного анализа соотношение пользы и риска схемы ТДЦ у больных с 4 и более поражёнными лимфоузлами не было точно установлено.

Больные пожилого возраста

Данные о применении Доцезена в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных старше 70 лет ограничены.

При применении ТЦФ следует обеспечить строгое наблюдение за больными пожилого возраста.

Беременность и период лактации

Информации о применении Доцезена беременными женщинами нет. В ходе доклинического исседования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим лечебным препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду, если вводится беременным женщинам. Поэтому Доцезен нельзя применять во время беременности при отсутствии чётких показаний.

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Следовательно, из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, кормление грудью следует прекратить на весь период лечения Доцезеном.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Женщинам детородного возраста, получающим Доцезен, следует советовать избегать беременности, а в случае беременности незамедлительно поставить в известность лечащего врача.

Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.

В неклинических исследованиях доцетаксел оказывает генотоксические эффекты и может снизить фертильность у мужчин. Следовательно, мужчинам, находящимся на лечении Доцезеном, рекомендуется воздержаться от зачатия ребёнка во время лечения и в последующие 6 месяцев и обратиться за советом по консервации спермы до лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами не проводилось.

Передозировка

Симптомы: возможно усиление побочных реакций. Вероятное первичное осложнение передозировки заключается в подавлении костного мозга, периферической нейротоксичности и мукозите.

Лечение: антидота при передозировке Доцезена нет. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. После констатации передозировки следует, как можно раньше назначить Г-КСФ. Другие симптоматические мероприятия применяются при необходимости.

Форма выпуска и упаковка

По 0.61 мл или 2.36 мл концентрата в прозрачный, бесцветный флакон (стекло I типа) емкостью 7 мл или 15 мл, с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком, снабженным отламывающейся пластмассовой крышкой с цветовым кодом (зеленая для дозы 20 мг/0.61 мл или красная для дозы 80 мг /2.36 мл).

По 1.98 мл или 7.33 мл растворителя в прозрачный, бесцветный флакон (стекло I типа) емкостью 7 мл или 15 мл, с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком, снабженным отламывающейся пластмассовой крышкой с цветовым кодом (бесцветная для растворителя).

По 1 флакону концентрата (доза 20 мг/0.61 мл или доза 80 мг /2.36 мл) и 1 флакону растворителя (1.98 мл для дозы 20 мг/0.61 мл или 7.33 мл для дозы 80 мг /2.36 мл) помещают контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.  

Срок хранения

2 года (для дозировки 20 мг/0.5 мл), 3 года (для дозировки 80 мг /2.0 мл).

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ИЛДОНГ ФАРМАЦЕВТИКАЛС КО ЛТД, Республика Корея

60-1, Singeonji-dong, Anseong-si, Gyeonggi-do, Korea

Владелец регистрационного удостоверения

ИЛДОНГ ФАРМАЦЕВТИКАЛС КО ЛТД, Республика Корея

Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «РОТО-ПРАЙМ»

Республика Казахстан,

г. Шымкент, ул. Жансугурова, 40

телефон: 8 (7252) 53-82-15

факс: 8 (7252) 56-94-29

e-mail: z.aimagambetov@roto-prime.kz

Прикрепленные файлы

073207181477976658_ru.doc 180 кб
001301181477977812_kz.doc 244 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники