Дифлазон® (2 мг/мл)

МНН: Флуконазол
Производитель: КРКА, д.д., Ново Место
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№012358
Период регистрации: 12.12.2014 - 12.12.2019

Инструкция

Саудалық атауы

Дифлазон®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

Дәрілік түрі

Инфузияға арналған ерітінді 2мг/мл

Құрамы

100 мл ерітіндінің құрамында

белсенді зат - 200 мг флуконазол,

қосымша заттар: 900 мг натрий хлориді, 100 мл-ге дейінгі инъекцияға арналған су

Сипаттамасы

Мөлдір, іс жүзінде механикалық қосылыстардан бос түссіз ерітінді.

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар.

Триазол туындылары. Флуконазол

АТХ коды J02AC01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін Дифлазон® тіндерге және организм сұйықтығына жақсы енеді. Плазмадағы концентрациясы дозаға тура пропорциональді тәуелділікте болады.

Флуконазолдың фармакокинетикасы көктамыр ішіне (к/і) енгізгенде және ішке қабылдағанда ұқсас болады.

Тепе-теңдік концентрация деңгейі препаратты тәулігіне бір рет бірнеше рет енгізгеннен кейін 4-5 күнде 90%-ға жетеді.

Орташа тәуліктік дозадан 2 есеге жоғары екпінді дозаны 1-ші күні енгізу 2-ші күні 90% (Css) концентрацияға жетуге мүмкіндік береді. Болжамды таралу көлемі (Vd) организмдегі судың жалпы көлеміне жақындайды. қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен (11-12%).

Флуконазол организмнің барлық сұйықтықтарына жақсы өтеді. Флуконазолдың сілекейдегі және қақырықтағы деңгейлері оның қан плазмасындағы концентрацияларына ұқсас. Зеңді менингиті бар науқастарда жұлын сұйықтығындағы флуконазол деңгейі оның қан плазмасындағы деңгейінің 80%-ға жуығын құрайды.

Мүйізді қабықта, эпидермисте және тер сұйықтығында сарысулық концентрациядан асатын жоғары концентрацияларға жетеді. Флуконазол мүйізді қабықта жиналады. Тәулігіне 1 рет 50 мг дозада қабылдағанда флуконазолдың концентрациясы 12 күннен кейін 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң тек 5.8 мкг/г құрайды. Аптасына 1 рет 150 мг дозада қолданғанда мүйізді қабықтағы флуконазолдың концентрациясы 7-ші күні 23.4 мкг/г, ал екінші дозаны қабылдағаннан кейін 7 күннен соң 7.1 мкг/г құрайды.

Аптасына 1 рет 150 мг дозада 4 ай қолданғаннан кейін тырнақтардағы флуконазолдың концентрациясы зақымданған тырнақтарда 1.8 мкг/г; флуконазолмен емдеуді аяқтағаннан кейін 6 айдан соң, әдеттегідей, тырнақтардан анықталды.

Препарат, негізінен, бүйрек арқылы шығарылады; енгізілген дозаның шамамен 80%-ы несептен өзгермеген күйінде табылады. Дифлазон® клиренсі креатинин клиренсіне пропорционалды. Айналымдағы метаболиті табылған жоқ.

Жартылай шығарылу кезеңі – ұзақ (30 сағат).

Қан плазмасынан T1/2 ұзақ болуы флуконазолды қынаптық кандидозда бір рет және басқа көрсетілімдерде тәулігіне 1 рет немесе аптасына 1 рет қабылдауға мүмкіндік береді.

Ерекше клиникалық жағдайлардағы фармакокинетикасы

Балаларда келесі фармакокинетикалық параметрлер анықталды:

Баланың жасы

Дозасы (мг/кг)

Жартылай шығарылу кезеңі (сағ)

AUC (мкг. сағ/мл)

11 күн –

11 айлық

Бір реттік доза - 3 мг/кг

23

110.1

9 айлық –

13 жас

Бір реттік доза - ішке 2 мг/кг

25.0

94.7

9 айлық –

13 жас

Бір реттік доза - ішке 8 мг/кг

19.5

362.5

5 жас-15 жас

Көп реттік доза - 2 мг/кг

17.4

67.4

5 жас-15 жас

Көп реттік доза- 4 мг/кг

15.2

139.1

5 жас-15 жас

Көп реттік доза - 8 мг/кг

17.6

196.7

Орташа жасы 7 жас

Көп реттік доза - ішке 3 мг/кг

15.5

41.6

Шала туған балаларда (дамуы 28 аптаға жуық) флуконазол, қарқынды емдеу бөлімінде (ҚЕБ) жатқан кезде ең жоғары 5 дозаға дейін енгізілгенше, әрбір 3-ші күні к/і 6 мг/кг дозада енгізілді. Орташа T1/2 1-ші күні 74 сағат болды, 7-ші күні, орта есеппен 53 сағатқа дейін және 13-ші күні орта есеппен 47 сағатқа дейін (27-68 сағат ішінде) азайды.

AUC мәндері 1-ші күні 271 мкг×с/мл құрады, содан кейін 7-ші күні 490 мкг×с/мл-ге дейін артты және 13-ші күні орта есеппен 360 мкг×с/мл-ге дейін төмендеді.

Vd 1-ші күні 1183 мл/кг құрады, содан кейін 7-ші күні орта есеппен 1184 мл/кг дейін және 13-ші күні 1328 мл/кг дейін артты.

Егде жастағы (65 жас және одан үлкен) емделушілерде 

Егде жастағы емделушілерде фармакокинетикалық параметрлердің мәні жас емделушілердегіден жоғары. Диуретиктермен бірге қабылдау AUC немесе Cmax. аздап өзгертті. Бұдан басқа, креатинин клиренсінің мәндері (74 мл/мин), несептегі өзгермеген күйінде қалпына келген дәрінің пайызы (0-24 сағат, 22%) және флуконазолдың бүйректік клиренсі (0.124 мл/мин/кг) егде науқастарда дәл сондай жастардағы мәндерінен әдетте төмен болды. Флуконазол қабылдап жүрген егде жастағы емделушілерде фармакокинетикалық параметрлердің жоғарырақ мәндері егде жастағыларға тән бүйрек функциясының төмендеуімен байланысты болуы мүмкін.

Фармакодинамикасы

Дифлазон®, зеңге қарсы триазольді дәрі, зең жасушаларындағы стеролдар синтезінің күшті іріктелген тежегіші болып табылады.

Флуконазолды к/і енгізгенде зеңді жұқпаның әртүрлі үлгілерінде белсенділік танытады. Дифлазон® оппортунистік микоздарда, соның ішінде жайылған кандидозды қоса Candida spp., әсерінен болған; бассүйекішілік жұқпаларды қоса Cryptococcus neoformans; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. әсерінен болғанда белсенділік білдіреді. Сондай-ақ флуконазолдың белсенділігі эндемиялық микоздарда, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis туындаған жұқпаларды қоса, бассүйекішілік жұқпаларды қоса есептегенде, және Histoplasma capsulatum әсерінен болған жұқпаларда да анықталды.

Дифлазонның® P450 цитохромына байланысты зеңді ферменттерге қатысты өзіне тән ерекшелігі жоғары.

Дифлазонмен® тәулігіне 50 мг 28 тәулікке дейін емдеу еркектерде плазмадағы тестостерон концентрациясына немесе бала көтере алатын жастағы әйелдерде стероидтардың концентрациясына ықпалын тигізген жоқ.

Қолданылуы

- криптококкоз, криптококкты менингитті және басқа жерге (мысалы, өкпеге, теріге) орныққан жұқпаларды қоса есептегенде, оның ішінде иммунды жауабы қалыпты науқастарда және ЖИТС-ке шалдыққан науқастарда, ағзалары ауыстырылған емделушілерде және иммунитет тапшылығының басқа түрлеріне шалдыққан науқастарда; ЖИТС-ке шалдыққан науқастарда криптококкоздың қайталануының алдын алу мақсатында демеуші ем ретінде

- денеге таралған кандидозда, кандидемияны қоса есептегенде, диссеминацияланған кандидоз және инвазиялық кандидозды жұқпаның, мысалы, ішперде, эндокард, көз, тыныс алу және несеп жолдарының жұқпалары сияқты басқа да түрлері, соның ішінде қатерлі ісігі бар, қарқынды емдеу бөлімшесінде жатқан және цитоуытты немесе иммуносупрессиялық ем қабылдап жүрген, сондай-ақ кандидоздың дамуына бейімдейтін басқа да факторлары бар науқастарда

- шырышты қабықтардың кандидозында, ауыз қуысы, жұтқыншақ, өңеш шырышын, инвазиялық емес бронх-өкпе жұқпаларын, кандидурияны, ауыз қуысының тері-шырышты және созылмалы атрофиялық кандидозын (тіс протезін киюге байланысты) қосқанда, соның ішінде иммундық функциясы қалыпты және төмендеген науқастарда, ЖИТС-ке шалдыққан науқастарда орофарингеальді кандидоздың қайталануының алдын алуға

- генитальді кандидозда, жедел немесе қайталанатын қынаптық кандидозда, қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін (жылына 3 және одан астам көрініс беретін) азайту мақсатында алдын алу үшін, кандидозды баланитте

- қатерлі жаңа түзілімдері бар, цитоуыттық химиялық емдеудің немесе сәуле емінің нәтижесінде осындай жұқпаларға бейім болатын науқастарда зең жұқпасының алдын алуға

- дерматомикоздарда, табанның, дененің тегіс терісінің, аяқ-қолдың микоздарын қоса, кебек тәріздес теміреткіде, онихомикозда және терінің кандидозды жұқпаларында

- иммунитеті қалыпты науқастардағы терең эндемиялық микоздарда, кокцидиоидомикозда, паракокцидиоидомикозда, споротрихозда және гистоплазмозда.

Қолдану тәсілі және дозалары

Көктамыр ішіне енгізуге арналған ерітінді – көктамырішілік инфузиялар.

Емдеуді екпе және басқа зертханалық зерттеулер нәтижелерін алғанға дейін бастай беруге болады. Алайда осы зерттеулер нәтижелері белгілі болған кезде жұқпаға қарсы емді талапқа сай өзгерту қажет.

Көп реттік дозалармен емдеуді қажет ететін жұқпа түрлері үшін ем, зертханалық тесттердің клиникалық көрсеткіштері белсенді зеңді жұқпаның қайтқанын көрсеткенше, жалғастырылуы тиіс. Емдеу кезеңінің талапқа сай болмауы белсенді жұқпаның қайталануына әкеп соғуы мүмкін. ЖИТС-ке шалдыққан және криптококктік менингиті немесе қайталанған орофарингеальді кандидозы бар науқастар, аурудың қайталануына жол бермеу үшін, әдетте демеуші емді керек етеді.

Дифлазонды® көктамыр ішіне минутына 10 мл-ден аспайтын жылдамдықпен инфузия жолымен енгізуге болады. Флуконазолдың күн сайынғы дозасы зеңді жұқпалардың сипатына және ауырлық дәрежесіне негізделуі тиіс. Енгізу тәсілін таңдау науқастың клиникалық жағдайына байланысты. Емделушіні препаратты көктамыр ішіне қолданудан пероральді түрде қабылдауға көшіру тәуліктік дозаны өзгертуді қажет етпейді.

Дифлазонның® тәуліктік дозасы зеңді жұқпаның сипатына және ауырлығына байланысты.

Дифлазон 0.9% натрий хлориді ерітіндісінен тұрады, әрбір 200 мг-да (100 мл құты) әрбір Na+ және CL- 15 ммолі бар. Натрийді немесе сұйықтықты қабылдауды шектеуді қажет ететін науқастарда сұйықтықты қабылдау жылдамдығын ескеру керек.

Ересектерге қолданылуы

Криптококктік менингитте және басқа жерге орныққан криптококктік жұқпаларда алғашқы күні әдеттегідей 400 мг тағайындайды, ал әрі қарай емдеуді тәулігіне бір рет 200-400 мг дозада жалғастырады. Криптококктік жұқпаны емдеу ұзақтығы клиникалық және микологиялық әсерлерге байланысты; криптококктік менингитте емдеу ұзақтығы, әдеттегідей, 6-8 апта.

ЖИТС-ке шалдыққан науқастарда криптококктік менингиттің қайталануының алдын алу үшін Дифлазонның® ұсынылатын дозасы – тәулігіне 200 мг.

Кандидемияда, диссеминирленген кандидозда және басқа да инвазивтік кандидозды жұқпаларда доза алғашқы күні әдеттегідей 400 мг-ды, ал содан кейін тәулігіне 200 мг-ды құрайды. Клиникалық әсерінің айқындылығына байланысты, доза тәулігіне 400 мг-ға дейін арттырылуы мүмкін.

Емдеу ұзақтығы клиникалық әсеріне байланысты.

Орофарингеальді кандидозда әдеттегі доза – аурудың қайталану мүмкіндігін азайту үшін, 7 – 14 күн бойы күніне бір рет 50-100 мг. Қажет болғанда емдеу иммунитеттің айқын тапшылығы бар науқастарда өте ұзаққа созылуы тиіс.

Тіс протезін киюге байланысты атрофиялық оральді кандидозда әдетте 14 күн бойы тәулігіне бір рет 50 мг доза препаратты протезге арналған жергілікті антисептикалық шаралармен бірге тағайындайды.

Шырышты қабықтардың басқа кандидозды жұқпаларында (генитальді кандидозды қоспағанда, төмендегіні қараңыз), мысалы, эзофагитте, инвазиялық емес бронх-өкпе жұқпаларында, кандидурияда, дерматомикозда және т.б., емдеу ұзақтығы 14-30 күн болған кезде тиімді доза әдетте тәулігіне 50-100 мг құрайды.

ЖИТС-ке шалдыққан науқастарда орофарингеальді кандидоздың қайталануының алдын алу үшін алғашқы емдеудің толық курсын аяқтағаннан кейін Дифлазон® аптасына бір рет 150 мг-дан тағайындалуы мүмкін.

Қынаптық кандидозда Дифлазонды® 150 мг дозада бір рет тағайындайды. Қынаптық кандидоздың алдын алу үшін препаратты айына бір рет 150 мг дозада қолдануға болады. Емдеу ұзақтығын әр адамға жеке белгілейді; ол 4 айдан 12 айға дейін ауытқып отырады. Кейбір науқастарда өте жиі дозалап отыру қажет болуы мүмкін.

Қынаптық кандидоздың көптеген жағдайларында бір реттік дозамен емдеуге жауап береді.

Қатерлі жаңа түзілімдері бар науқастарда зеңді жұқпаның алдын алу үшін Дифлазонның® ұсынылатын дозасы, зеңді жұқпаның пайда болу қаупінің дәрежесіне байланысты, тәулігіне бір рет 50-400 мг құрайды. Денеге таралған жұқпа қаупі жоғары болатын науқастар үшін, мысалы, айқын немесе ұзақ уақыт сақталатын нейтропениясы бар деп болжам жасалған науқастарда, ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 400 мг құрайды. Дифлазонды® қабылдау нейтропенияның болжам жасалған ұстамасынан бірнеше күн бұрын басталуы және нейтрофильді лейкоциттер саны мм3-ге шаққанда 1000 жасушадан астамға артқаннан кейін 7 күн бойы жалғастырылуы тиіс.

Дерматомикоздарда, табанның, дененің тегіс терілерінің, аяқ-қолдардың микоздарын қоса есептегенде, ұсынылатын доза аптасына бір рет 150 мг немесе тәулігіне бір рет 50 мг құрайды. Емделу ұзақтығы әдетте 2-4 апта, алайда табан микоздарында өте ұзағырақ емделуді (6 аптаға дейін) қажет етуі мүмкін.

Кебек тәріздес теміреткіде ұсынылатын доза 2 апта бойы аптасына бір рет 300 мг құрайды; кейбір науқастарға аптасына үшінші 300 мг доза қажет етіледі, ал кейбір науқастар үшін бір реттік 300-400 мг қабылдау жеткілікті болады. Емдеудің баламалы сызбасы препаратты 2-4 апта бойы тәулігіне бір рет 50 мг-нан қолдану болып табылады.

Онихомикозда ұсынылатын доза аптасына бір рет 150 мг құрайды. Емдеуді сау тырнақ пластинкасы толық түзілгенше жалғастырған жөн. Қол және табан саусақтарында тырнақтың қайтадан өсуі үшін әдетте тиісінше 3-6 ай және 6-12 ай қажет болады. Алайда өсу жылдамдығы әртүрлі адамдарда, сондай-ақ науқастың жасына байланысты ауқымды шекте ауытқып отырады. Ұзақ уақыт сақталған созылмалы жұқпаларды жақсы емдеуден кейін кейде тырнақ пішінінің өзгергені байқалады.

Терең эндемиялық микоздарда препаратты 2 жыл бойы тәулігіне 200-400 мг дозада қолдану қажет болуы мүмкін. Емделу ұзақтығы әр адамға жекелей, бірақ кокцидиоидомикоз үшін 11-24 ай, паракокцидиоидомикоз үшін 2-17 ай, споротрихоз үшін 1-16 ай және гистаплазмоз үшін 3-17 ай шектерінде белгіленуі тиіс.

Емдеу ұзақтығы әр адамда жекелей белгіленеді.

Балаларға қолданылуы

Ересектердегіге ұқсас жұқпаларда емделу ұзақтығы клиникалық және микологиялық әсерлерге байланысты болады.

Ересектерге арналған күн сайынғы ең жоғары доза балаларда арттырылмауы тиіс. Флуконазол күн сайын бір реттік дозада қабылданады.

Шырышты қабықтардың кандидозында Дифлазонның® тиісті дозасы дене салмағының әр кг-на шаққанда тәулігіне 3 мг құрайды. Тұрақты тепе-тең концентрацияға жылдам жету мақсатында алғашқы күні дене салмағының әр кг-на шаққанда 6 мг екпінді доза тағайындалуы мүмкін.

Денеге таралған кандидозды және криптококктік жұқпаларды емдеу үшін ұсынылатын доза аурудың ауырлығына байланысты дене салмағының әр кг-на шаққанда тәулігіне 6-12 мг құрайды.

Цитоуытты химиотерапия немесе сәуле емін қабылдап жүрген, нейтропения салдарынан қауіпті топ деп саналатын, иммунитеті тапшы науқастарда зеңді жұқпалардың алдын алу үшін препаратты, индукцияланған нейтропенияның айқындылығына және сақталу ұзақтығына қарай, дене салмағының әр кг-на шаққанда тәулігіне 3-12 мг-дан тағайындайды.

4 апталық және одан кіші жастағы балаларға қолданылуы

Жаңа туған нәрестелерде Дифлазон® баяу шығарылады. Өмірінің алғашқы 2 аптасында препаратты үлкен жастағы балалардағы дозада, бірақ 72 сағаттық аралықпен тағайындайды. 3 және 4 апталық жастағы балаларға осындай дозаны 48 сағаттық аралықпен енгізеді.

Егде жастағы адамдарға қолданылуы

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігінің белгілері болмаған кезде препаратты әдеттегідей дозада тағайындайды.

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі бар науқастарға қолданылуы

Бір реттік қабылдауда дозаны өзгерту қажет емес. Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда, балаларды қоса, препаратты көп рет қолданған кезде бастапқыда 50 мг-дан 400 мг-ға дейінгі екпінді дозаны енгізген жөн, содан кейін тәуліктік дозаны (көрсетіліміне қарай) төмендегі кестеге сай белгілейді:

Креатинин клиренсі (мл/мин)

Тиісті дозаның пайызы

 50

 50 (диализсіз)

Жүйелі диализ

100

50

100, әрбір диализден кейін

Жүйелі диализдегі науқастар әрбір диализден кейін ұсынылған дозаның 100%-ын қабылдауы тиіс; диализ жасалмайтын күндері науқастар креатинин клиренсіне сәйкес келетін азайтылған доза қабылдауы тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Флуконазолдың жағымдылығы әдетте жақсы

Жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін)

  • бас ауыруы

  • жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы, диарея

  • сілтілік фосфатаза деңгейінің, аминотрансферазаның (АЛТ және АСТ) сарысулық деңгейінің артуы

  • бөртпе

Жиі емес ( ≥1/1,000-ден ≤1/100 дейін)

- ұйқысыздық, ұйқышылдық

- құрысулар, бас айналуы, парестезия, дәмнің өзгеруі

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, ауыз ішінің құрғауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- қышыну, есекжем, терлеудің күшеюі,

- миалгия

- шаршау, дімкәстік, әлсіздік,қызба

Сирек ( ≥1/10,000-дан ≤1/1,000 дейін)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротикалық ісіну

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілдеуі, QT аралығының ұзаруы

- диспепсия, метеоризм, ауыз ішінің құрғауы

- гепатоуыттылық, өліммен аяқталатын сирек жағдайларды қоса, бауыр қызметінің жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымданулар

- уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, денеге жайылған жедел экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, алопеция

ЖИТС-ке немесе обырға шалдыққан науқастарда Дифлазонмен® және соған ұқсас препараттармен емдегенде қан көрсеткіштерінің, бүйрек пен бауыр функцияларының өзгергені байқалды, алайда осы өзгерулердің клиникалық маңызы және олардың еммен байланысы анықталған жоқ.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- флуконазолға, препараттың басқа компоненттеріне немесе құрылымы флуконазолға ұқсас азольді заттарға жоғары сезімталдық

- Дифлазонды® тәулігіне 400 мг және одан көп дозаларда көп рет қолдану кезінде терфенадинмен бір мезгілде қолдану

- QT аралығын ұзартатын және CYP3A4 ферменті арқылы метаболизденетін, цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид және хинидин сияқты дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі

Сақтықпен

Флуконазолды қолдану аясында бауыр функцияның көрсеткіштері бұзылғанда; беткейлік зеңді жұқпасы және инвазиялық/жүйелік зеңді жұқпалары бар науқастарға флуконазолды қолдану аясында бөртпе пайда болғанда; терфенадинді және флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден төмен дозада бір мезгілде қолданғанда; көптеген қауіп факторлары бар науқастардағы потенциалды проаритмиялық жағдайларда (жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылуы және осындай бұзылулардың пайда болуына мүмкіндік беретін ем қатар жүргізілгенде).

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Басқа дәрілік препараттардың Дифлазонға® ықпалы

Гидрохлоротиазид: бір мезгілде қолдану плазмадағы Дифлазонның® концентрациясын 40%-ға арттырады. Осы ұлғаюдың әсері қатарлас диуретиктер қабылдап жүрген емделушілерде Дифлазонның® дозасын өзгертуді қажет етпейді.

Рифампицин: бір мезгілде қолдану Дифлазонның® AUC мәнінің (концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан) 25%-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға төмендеуіне әкеледі. Рифампицинмен қатарлас ем қабылдап жүрген науқастарда Дифлазонның® дозасын арттыру қажет.

Дифлазонның® басқа дәрілік препараттарға ықпалы

Дифлазон® P450 (CYP) 2C9 цитохромы изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Төменде көрсетілген өзара әрекеттесулерден басқа, Дифлазонмен® бір мезгілде қолданғанда, CYP2C9 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін басқа да қосылыстардың плазмалық концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан осы біріктірілімдерді пайдаланғанда сақтық танытқан және науқастарды мұқият бақылауға алған жөн. Дифлазонның® фермент-тежегіш әсері, жартылай шығарылу кезеңінің ұзаруына байланысты, емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн сақталады.

Альфентанил: Дифлазонмен® бір мезгілде емдегенде, альфентанил клиренсі мен таралу көлемінің төмендегені, сондай-ақ T½-нің (жартылай шығарылу кезеңі) ұзарғаны байқалады. Әсерінің ықтимал механизмі Дифлазонмен® CYP3A4 ферментінің тежелуі болып табылады. Альфентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: Дифлазон® олардың әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилин біріктірілген емнің басында және бір аптадан соң өлшенуі мүмкін. Егер қажет болса, амитриптилиннің/нортриптилиннің дозалары түзетілуі тиіс.

Амфотерицин B: иммунитеті қалыпты және әлсіреген, жұқпа жұқтырған тышқандарда Дифлазонмен® бір мезгілде қолданғанда C. Albicans әсерінен болған жүйелік жұқпаларда зеңге қарсы аздаған қосымша әсерін, Cryptococcus neoformans әсерінен туындаған бассүйекішілік жұқпаларда ешқандай да өзара әрекеттесудің болмауын, A. fumigatus әсерінен туындаған жүйелік жұқпаға екі препараттың антогонизмін көрсетті. Бұл нәтижелердің клиникалық маңызы белгісіз.

Антикоагулянттар: Варфаринмен бір мезгілде қолданғанда, Дифлазон® протромбин уақытын арттырады (12%). Зеңге қарсы басқа да азольді препараттар сияқты, постмаркетингтік зерттеулерде Дифлазонды® варфаринмен бір мезгілде қабылдаған науқастарда протромбин уақытының ұлғаюымен байланысты қан кету (гематома, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) көріністері жөнінде мәлімделді. Кумарин қатарының антикоагулянттарын қабылдап жүрген науқастарда протромбин уақыты мұқият бақылануы қажет. Варфариннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Азитромицин: Дифлазон® және азитромицин арасында ешқандай да маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Бензодиазепиндер (әсері қысқа): мидазоламмен бір мезгілде қолданғанда, Дифлазон® мидазоламның концентрациясының елеулі артуына және психомоторлық әсерлерге әкеледі. Мидазоламға осы ықпалы, көктамыр ішіне енгізуге қарағанда, Дифлазонды® пероральді түрде қабылдаудан соң едәуір айқын болады. Егер Дифлазонды® қабылдап жүрген науқастарға, бензодиазепиндермен қатарластыра ем жүргізу қажет болса, бензодиазепиндердің дозасын төмендету, ал науқастарды мұқият бақылауға алу керек.

Триазолам метаболизмінің тежелуіне байланысты, Дифлазон ® триазоламның (бір реттік доза) AUC мәнін шамамен 50%-ға, Cmax мәнін 20-32%-ға және t½ мәнін 25-50%-ға арттырады. Триазоламның дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Карбамазепин: Дифлазон® карбамазепиннің метаболизмін тежеп, соңғысының сарысудағы концентрациясын 30%-ға арттырады. Карбамазепиндік уыттылықтың пайда болу қаупі бар. Концентрациясының/әсерінің өлшенуіне қарай, карбамазепиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антогонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Дифлазон® кальций өзекшелері антогонистерінің жүйелік әсерін едәуір арттыруы мүмкін. Препараттардың жағымсыз әсеріне жиі мониторинг жүргізу керек.

Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік әсерін арттыруды күшейтеді. Жағымсыз құбылыстарына мониторингті жиі жүргізу керек.

Целекоксиб: Дифлазонмен® (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатарластыра емдеу кезінде, целекоксибтің Cmax және AUC мәндері тиісінше 68%-ға және 134%-ға артты. Дифлазонмен® үйлестіргенде целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.

Циклоспорин: Дифлазон ® циклоспориннің концентрациясы мен AUC мәнін едәуір арттырады. Бұл біріктірілім циклоспориннің дозасын оның концентрациясына байланысты төмендету арқылы пайдаланылуы мүмкін.

Циклофосфамид: циклофосфамид пен Дифлазонды® біріктіріп емдеу қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі. Біріктірілім қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейлерінің ұлғаю қаупі пайда болғанға дейін пайдаланылуы мүмкін.

Фентанил: Дифлазон® фентанилдың элиминациясын едәуір кідіртеді. Фентанилдың жоғары концентрациялары тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін.

Галофантрин: Дифлазон® CYP3A4-ті тежеу әсеріне байланысты, плазмадағы галофантриннің концентрациясын арттыруы мүмкін.

A-редуктазаның гидроксиметилглутарил-коферментінің (ГМГ-КоA-редуктазаның) тежегіштері: Дифлазонды® аторвастатин мен симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындағанда, миопатия мен қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының (рабдомиолиз) пайда болу қаупі ұлғаяды. Егер қатарластыра жүргізілетін ем қажет болса, науқас миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының пайда болғанын анықтау үшін бақылауда болуы, сондай-ақ креатинкиназаның деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс. Егер креатинкиназаның деңгейі едәуір артқаны байқалса немесе миопатияның / рабдомиолиздің пайда болғаны анықталса немесе оған күдік пайда болса, ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтатқан жөн.

Лозартан: Дифлазон® лозартанмен емделу кезінде жүретін лозартанның метаболизмін ангиотензин II рецепторлары антогонизмінің басым бөлігіне жауап беретін белсенді метаболитіне (Е-31 74) дейін тежейді. Науқастар артериялық қысымды ұдайы қадағалап отыруы тиіс.

Метадон: Дифлазон® қан сарысуындағы метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): Дифлазонмен® бір мезгілде тағайындағанда, флурбипрофен монотерапиясымен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері тиісінше 23%-ға және 81%-ға артады. Осылайша, Дифлазон® ибупрофеннің рацемиялық қоспасымен (400 мг) бір мезгілде тағайындалғанда, соңғысының монотерапиясымен салыстырғанда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді изомердің [S-(+)-ибупрофен] Cmax және AUC мәндері тиісінше 15%-ға және 82%-ға артты.

Дифлазон® CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа да ҚҚСП-ң (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелік әсерін күшейтуі мүмкін. ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына мониторингті жиі жүргізу керек. ҚҚСП-ның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Пероральді контрацептивтер: Дифлазонның® 50 мг-дық дозасының гормондардың деңгейіне ешқандай да елеулі әсері білінген жоқ, бұл арада тәуліктік 200 мг доза кезіндегідей, этинилэстрадиол мен левоноргестрелдың AUC (концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан) мәні тиісінше 40%-ға және 24%-ға артты. Осылайша, Дифлазонды® осындай дозаларда көп рет қолданудың ұрықтануға қарсы біріктірілген пероральді препараттардың тиімділігіне әсер етуі екіталай.

Фенитоин: Дифлазон® фенитоиннің бауырлық метаболизмін тежейді. Бір мезгілде қабылдағанда, фенитоинмен уыттануға жол бермеу үшін, қан сарысуындағы фенитоин концентрациясының деңгейі тексерілуі тиіс.

Преднизон: Дифлазон® және преднизонмен ұзақ емделіп жүрген науқастар Дифлазонды® қабылдауды тоқтатқан соң бүйрекүсті безі қыртысы қызметінің жеткіліксіздігінің пайда болуына қатысты бақылануы тиіс.

Рифабутин: Дифлазонмен® бір мезгілде қолдану қан сарысуында рифабутин деңгейінің 80%-ға артуына әкеледі. Дифлазон® мен рифабутин бір мезгілде тағайындалған науқастарда увеиттің пайда болу жағдайлары мәлімделді. Рифабутин мен Дифлазонды® бір мезгілде қабылдап жүрген науқастардың жағдайын мұқият бақылап отыру қажет.

Саквинавир: Дифлазон® CYP3A4 арқылы саквинавирдің бауыр метаболизмінің тежелуі және Р-гликопротеиннің тежелуі есебінен, саквинавирдің AUC мәнін шамамен 50%-ға, Cmax мәнін шамамен 55%-ға арттырады және саквинавирдің клиренсін шамамен 50%-ға төмендетеді. Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Сиролимус: Дифлазон®, болжам бойынша, CYP3A4 және Р-гликопротеин арқылы сиролимустың метаболизмін тежеу жолымен сиролимустың плазмалық концентрациясын арттырады. Бұл біріктірілім әсерінің / концентрациясының өлшемдеріне байланысты, сиролимустың дозасын түзету кезінде пайдаланылуы мүмкін.

Сульфонилмочевина: Дифлазон® сульфонилмочевинаның пероральді препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдағанда қан сарысуынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Қан глюкозасын жиі бақылау және сульфонилмочевинаның дозасын тиісінше азайту керек.

Такролимус: пероральді түрде қабылдағанда, CYP3A4 арқылы ішекте такролимус метаболизмінің тежелуі есебінен, Дифлазон® такролимустың сарысулық концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты көктамыр ішіне енгізгенде, ешқандай елеулі фармакокинетикалық өзгерулер байқалған жоқ. Такролимус деңгейінің артуы нефроуыттылықпен байланысты болды. Такролимустың пероральді дозасы препараттың концентрациясына байланысты төмендетілуі тиіс.

Теофиллин: Дифлазонды® 200 мг-дан 14 күн бойы қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18%-ға төмендеуіне әкеледі. Теофилиннің артық дозалану симптомдарын дер кезінде айқындау мақсатында, Дифлазон® мен теофиллинді жоғары дозаларда қабылдап жүрген науқастарды, немесе теофиллиннің уытты әсерінің қаупі жоғарылаған науқастарды теофиллиннің артық дозалануының симптомдарын мезгілінде анықтау мақсатында мұқият бақылау қажет; олар пайда болған жағдайда емдеуді тиісінше өзгерткен жөн.

Қабыршөп алкалоиды: Дифлазон® қабыршөп алкалоидының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейін арттыруы және, CYP3A4-ны тежеу әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін.

А витамині: Осы біріктірілімді пайдалануға болады, бірақ ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерді анықтау мақсатында, емделушілерді бақылауға алған жөн.

Зидовудин: пероральді түрде қабылдағанда зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты, Дифлазон® зидовудиннің Cmax және AUC мәндерін тиісінше 84%-ға және 74%-ға арттырады. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі Дифлазонмен® біріктіріп емдегеннен кейін шамамен 128%-ға ұзарады. Зидовудинді қабылдауға байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында, осы біріктірілімді қабылдап жүрген науқастар бақылауға алынуы тиіс. Зидовудиннің дозасын азайту қажет болуы мүмкін.

Тофаситиниб: тофаситинибті CYP3А4-тің орташа тежелуіне де, сондай-ақ CYP2С9-дың күшті тежелуіне де әкелетін препараттармен (флуконазол) бірге қабылдағанда әсері жоғарылайды.

Дифлазонның® басқа дәрілермен өзара әрекеттесуі жөнінде зерттеулер әлі жүргізілген жоқ, бірақ мұндай өзара әрекеттесу пайда болуы мүмкін.

Дифлазон® көктамыр ішіне енгізілу үшін төмендегі ерітінділермен үйлеседі:

  • глюкозаның 20% ерітіндісі

  • Рингер ерітіндісі

  • Хартманн ерітіндісі

  • калий хлоридінің глюкозадағы ерітіндісі

  • натрий бикарбонатының 4,2% ерітіндісі

  • аминофузин

  • изотониялық физиологиялық ерітінді.

Дифлазонды® инфузиялық жүйеге жоғарыда көрсетілген ерітінділердің біреуімен бірге енгізуге болады. Оны басқа препараттармен араластыруға болмайды.

Айрықша нұсқаулар

Сирек жағдайларда Дифлазонды® қолдану, негізінен, қатарласқан аурулары бар науқастарда бауырдың уытты өзгерулерімен, соның ішінде өліммен аяқталумен қатар жүрді. Дифлазонның® гепатоуытты әсері әдетте қайтымды болды, оның белгілері емдеуді тоқтатқаннан кейін жоғалды. Дифлазонмен® емдеу кезінде бауыр функциясының көрсеткіштері бұзылатын науқастарды, бауырдың зақымдану белгілерін анықтау мақсатында, бақылауға алу қажет. Бауырдың зақымдануының Дифлазонды® қолданумен байланысты болуы мүмкін клиникалық белгілері немесе симптомдары пайда болғанда препаратты тоқтатқан жөн.

Дифлазон® сирек жағдайларда анафилактикалық реакцияларды тудыруы мүмкін.

Дифлазонмен® емдеу кезінде науқастарда сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты эксфолиативті тері реакциялары пайда болды. ЖИТС-ке шалдыққан науқастар көптеген препараттарды қолданғанда ауыр тері реакцияларының пайда болуына өте бейім. Емдеу кезінде науқаста Дифлазонды® қолданумен байланыстыруға болатын беткейлік зеңді жұқпа бөртпелері пайда болғанда, препаратты тоқтатқан жөн. Инвазиялық/жүйелік зеңді жұқпалары бар науқастарда бөртпелер пайда болғанда оларды мұқият қадағалаған және буллезді зақымданулар немесе көп пішінді эритема пайда болғанда Дифлазонды® тоқтатқан жөн.

Дифлазон® ЭКГ-де QT аралығын арттыруы мүмкін. Дифлазонды® қолданған кезде QT аралығының артуы және қарыншалардың жыпылықтауы/дірілдеуі көптеген, мысалы, жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылуы және осындай бұзылулардың пайда болуына мүмкіндік беретін қатарласқан ем сияқты қауіпті факторлары бар науқастарда өте сирек білінді. Сондықтан потенциалды проаритмиялық жағдайдағы осындай емделушілерге Дифлазонды® сақтықпен қолданған жөн.

Флуконазол күшті әсер ететін CYP2C9 тежегіші және орташа әсер ететін CYP3A4 тежегіші болып табылады. Флуконазолмен ем қабылдап жүрген, CYP2C9 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін, емдік шегі қысқа дәрілермен қатарластыра ем қабылдап жүрген науқастар тексерілуі тиіс.

Бауыр, жүрек аурулары бар емделушілер Дифлазонды® қолданар алдында дәрігерден кеңес алуы керек.

Дифлазон® бүйрек функциясы бұзылған науқастарда сақтықпен қабылдануы тиіс.

Педиатриялық популяция

Балаларда байқалған жағымсыз құбылыстардың, норманың зертханалық ауытқуларының мысалдары мен жағдайлары ересектерде байқалған құбылыстармен ұқсас.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік кезінде өмір үшін қауіп төндіретін ауыр немесе потенциалды зеңді жұқпасы бар науқастардан басқасында, препаратты пайдаланбау қажет, мұндайда флуконазол, егер күтілетін пайдасы ұрыққа ықтимал қаупінен жоғары болса, пайдаланылуы мүмкін.

Флуконазол емшек сүтінде плазмадағыға ұқсас концентрацияларда табылды, сондықтан бала емізіп жүрген әйелдерге пайдалануға болмайды.

Қосымша заттар туралы арнайы ақпарат

Инфузияға арналған 100 мл (1құты) ерітіндінің ішінде 353,8 мг (15,38 ммоль) натрий бар.

Инфузияға арналған 1 мл ерітіндінің ішінде 3,538 мг (0,1538 ммоль) натрий бар. Ем-дәм құрамындағы натрийді бақылау қажет емделушілерге бұны ескеру керек.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Автомобильді басқарған кезде немесе техниканы пайдаланған кезде сақ болған жөн, өйткені бас айналу немесе құрысулар пайда болуы мүмкін.

Артық дозалануы

Симптомдары: препараттың елестеулермен және параноидальді мінез-құлықпен қатарласа жүретін жағымсыз әсерлерінің күшеюі.

Емі - симптоматикалық (соның ішінде демеуші шаралар және асқазанды шаю).

Дифлазон® негізінен, несеппен бірге шығарылады, сондықтан несептің шығарылуын жеделдету препараттың шығарылуын шапшаңдатуы мүмкін.

Сеансы 3 сағаттық гемодиализ Дифлазонның® плазмадағы деңгейін шамамен 50-ға төмендетеді.

Шығарылу түрі мен қаптамасы

100 мл препараттан резеңке тығынмен тығыз тұмшаланған және алюминий қалпақшамен қаусырылған мөлдір шыныдан жасалған құтыларға салынады.

1 құтыдан мемлекеттік және орыс тілдеріндегі медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулығымен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

ӨндірушіКРКА, д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

Тіркеу куәлігінің иесі

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Қазақстан Республикасының аумағында тұтынушылардан өнімнің (тауардың) сапасы жөнінде шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«КРКА Қазақстан» ЖШС, ҚР, 050059, Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы19, корпус 1б, 2-ші қабат, 207 кеңсе

тел. 8 (727) 311-08-09

факс 8 (727) 311-08-12

info.kz@krka.biz

 

Прикрепленные файлы

323773751477976548_ru.doc 145 кб
538082771477977713_kz.doc 157 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники