Дифлазон® (150 мг) (Fluconazole)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Дифлазон®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

Дәрілік түрі

50 мг, 150 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 50 мг, 150 мг флуконазол,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты,

капсула қабығының құрамы: титанның қостотығы (Е171), патенттелген көк (Е131), желатин.

Сипаттамасы

Корпусы ақ түсті және қақпағы көгілдір түсті капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ (50 мг доза үшін).

Корпусы мен қақпағы көгілдір түсті капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ (150 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Зеңге қарсы жүйелік қолдануға арналған препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол

АТХ коды J02АC01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Пероральді түрде қабылданған және көктамырішілік енгізілген флуконазолдың фармакологиялық қасиеттері ұқсас болады.

Сіңірілуі Флуконазол ішке қабылданғаннан кейін жақсы сіңеді, ал қан плазмасындағы препараттың концентрациясы (және жүйелік биожетімділігі) препаратты көктамырішілік енгізген кезде қол жеткізілетін концентрацияның 90%-нан асады. Бір мезгілде тамақ ішу ішке қабылданған препараттың сіңуіне ықпалын тигізбейді. Препарат дозасын ашқарынға қабылдағаннан кейін қан плазмасында ең жоғары концентрацияға 0,5–1,5 сағаттан соң жетеді. Препараттың плазмалық концентрациясы дозаға пропорционалды. Флуконазол қан плазмасында тепе-тең 90% концентрацияға препараттың тәуліктік дозасын көп реттік қабылдағанда 4-5 күн ішінде жетеді. Әдеттегі тәуліктік дозадан екі есе артатын екпінді дозаны (1-ші күні) қолдану екінші күні 90% тепе-тең концентрацияға сәйкес келетін деңгейге жетуге мүмкіндік береді.

Таралуы

Болжамды таралу көлемі организмдегі сұйықтықтың жалпы мөлшеріне жуық болады. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен (11–12%). Луконазол организмнің зерттелетін сұйықтықтарының бәріне де жақсы енеді. Флуконазолдың сілекейдегі және қақырықтағы концентрациялары препараттың қан плазмасындағы концентрацияларына ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде жұлын сұйықтығындағы флуконазолдың концентрациясы қан плазмасындағы концентрациясының шамамен 80%-на жетеді. Теріде флуконазол сарысудағыдан асып кететін жоғары концентрацияларға мүйізді қабатта, эпидермисте, дермада және эккриндік тер бездерінде жетеді. Флуконазол мүйізді қабатқа жиналады. Тәулігіне бір рет 50 мг дозаны қолданғанда 12 күндік емдеуден кейін флуконазолдың концентрациясы тек 73 мкг/г құрады; емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң концентрациясы тек 5,8 мкг/г ғана құрады. Аптасына бір рет 150 мг дозаны қолданғанда мүйізді қабатта флуконазолдың концентрациясы емдеудің 7-ші күні 23,4 мкг/г құрады, ал келесі дозаны қолданғаннан кейін 7 күннен соң ол әлі де 7,1 мкг/г құрады. Аптасына бір рет 150 мг дозада 4 ай қолданудан кейін тырнақтардағы флуконазолдың концентрациясы дені сау пациенттерде 4,05 мкг/г және тырнақ ауруларында 1,8 мкг/г құрады; емдеуді аяқтағаннан кейін 6 айдан соң флуконазол тырнақ үлгілерінен анықталды.

Биотрансформациясы

Флуконазол тек аздаған дәрежеде ғана метаболизденеді. Радиоактивті дозаларды енгізгеннен кейін тек 11%-ы ғана несеппен бірге өзгермеген күйінде экскрецияланады. Флуконазол CYP2С9 және CYP3А4 изоферменттерінің селективті тежегіші болып табылады. Флуконазол сондай-ақ CYP2С19 изоферментінің де тежегіші болып табылады.

Шығарылуы

Флуконазолдың қан пламасынан жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатқа жуықты құрайды. Препарат негізінен несеппен бірге шығарылады, препараттың енгізілген дозасының 80%-ға жуығы несептен өзгермеген күйінде табылады. Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционалды. Айналымдағы метаболиттер табылған жоқ.

Препараттың қан плазмасынан жартылай шығарылуының ұзақ кезеңі қынаптық кандидозда бір рет, және басқа көрсетілімдерде аптасына бір рет қабылдауға мүмкіндік береді.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігіндегі фармакокинетикасы

Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі (шумақтық сүзілу жылдамдығы (ШСЖ) <20 мл/мин) бар пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі 30-дан 98 сағатқа дейін артады. Сондықтан дозаны төмендету қажет. Флуконазол гемодиализ жолымен, және аз дәрежеде, перитонеальді диализ жолымен шығарылады. Ұзақтығы 3 сағат гемодиализ сеансы қан плазмасында флуконазолдың концентрациясын шамамен 50%-ға төмендетеді.

Егде жастағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Фармакокинетикалық зерттеу 50 мг флуконазолды ішке бір реттік қабылдаған 65 жастағы және одан үлкен 22 пациенттің қатысуымен жүргізілді. Пациенттердің ішінен он адам диуретиктерді бір мезгілде қабылдады. Cmax 1,54 мкг/мл құрады және оған дозаны қолданғаннан кейін 1,3 сағат ішінде жетті. Орташа AUC 76,4±20,3 мкг.сағ./мл құрады, ақырғы фазадағы жартылай шығарылуының орташа кезеңі 46,2 сағатты құрады. Фармакокинетикалық параметрлерінің мәндері дені сау еркек еріктілерде байқалған ұқсас мәндерден жоғары болды. Диуретиктерді бір мезгілде қолдану фармакокинетикалық қисық астындағы ауданға және қан плазмасында флуконазолдың ең жоғары концентрациясына елеулі ықпалын тигізген жоқ. Бұдан басқа, флуконазодың креатинин клиренсі (74 мл/мин), несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылған дәрілік заттың пайызы (0- 24 сағ., 22%), және бүйректік клиренсі (0,124 мл/мин/кг) егде жастағы пациенттерде, жас еріктілерге қарағанда, әдеттегідей, төмен болды. Сондықтан егде жастағы пациенттерде флуконазолдың фармакокинетикасындағы өзгерулер, бүйрек функциясының төмендеуімен байланысты екені белгілі, бұл пациенттердің осы тобы үшін тән болып табылады.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Флуконазол – зеңге қарсы триазолдар класына жататын дәрі. Оның әсер етуінің алғашқы механизмі Р450 цитохромы арқылы зеңдік 14 альфа-ланостеролдың деметилденуінің басылуы, ол зеңдік эргостерол биосинтезінің ажырамас кезеңі болып табылады. 14 альфа-метил стеролдың жиналуы эргостеролдың зеңдік жасуша жарғақшасымен әрі қарай жоғалуымен өзара байланысты және флуконазолдың зеңге қарсы белсенділігі үшін жауап беруі мүмкін. Флуконазолдың, сүт қоректілердің Р450 цитохромы ферменттерінің әртүрлі жүйесіне қарағанда, Р450 цитохромының зеңдік ферменттеріне селективтілігі жоғары болатындығын көрсетті.

28 күн бойы флуконазолды күніне 50 мг дозада қолдану еркектерде қан плазмасындағы тестостеронның концентрациясына және бала туа алатын жастағы әйелдерде стероидтардың концентрациясына ықпалын көрсеткен жоқ. Дені сау еркек еріктілерде флуконазол күніне 200–400 мг дозаларда эндогендік стероидтардың деңгейіне немесе АКТГ стимуляциясына жауабына клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізбейді. Антипиринмен өзара әрекеттесулерін зерттеу 50 мг флуконазолды бір реттік немесе көп реттік дозаларда қолдану антипириннің метаболизміне ықпалын тигізбейтінін көрсетеді.

Резистенттіліктің даму механизмі

Candida тегінің зеңдерінде азолдар тобының антимикотиктерінің әсеріне қарсы бірқатар қорғаныш механизмдері табылды. Резистенттіліктің осындай механизмдерінің біреуін немесе бірнешеуін түзетін штаммдар үшін флуконазолдың ең төмен тежегіш концентрациясы (МТК) жоғарылаған, бұл in vivo зерттеулерде және клиникалық зерттеулерде препараттың тиімділігіне жағымсыздығын көрсетеді.

C. аlbicans-бен қатар, флуконазолға өзінің табиғаты бойынша көбіне сезімтал емес Candida текті зеңдердің (мысалы, Candida krusei) әсерінен туындаған суперинфекциялардың даму жағдайлары тіркелді. Мұндай жағдайларда зеңге қарсы балама ем жүргізу қажет болады.

Қолданылуы

Дифлазон ересектерде келесі зеңдік инфекцияларды емдеу үшін қолданылады:

• криптококктік менингитте

• кокцидиоидомикозда

• инвазиялық кандидозда

• шырышты қабықтардың кандидозында, ауыз-жұтқыншақ кандидозын және өңеш кандидозын, кандидурияны, терінің және шырышты қабықтардың созылмалы кандидозын қоса

• жергілікті стоматологиялық гигиениналық заттар тиімсіз болғанда ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозында (тіс протездерін пайдаланудан туындаған)

• қынаптық кандидозда, жедел немесе қайталанатын; жергілікті емдеу тиімсіз болғанда

• кандидозды баланитте, жергілікті емдеу тиімсіз болғанда

• дерматомикоздарда, табан микозын, тегіс тері микозын, шап дерматомикозын, алуан түсті теміреткіні және терінің кандидозды инфекцияларын қоса, жүйелік ем тиімсіз болғанда

• дерматофитті онихомикозда, басқа дәрілік заттарды қолдану тиімсіз болғанда

Дифлазон ересектерде профилактика үшін қолдануға көрсетілген:

• криптококктік менингиттің даму қаупі жоғары науқастарда оның қайталануында

• АИТВ-жұқтырған, аурудың қайталануының жоғары қауіпті тобындағы науқастарда ауыз-жұтқыншақ немесе өңеш кандидозының қайталануында

• қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін төмендетуде (жылына 4 немесе одан көбірек жағдайлар)

• ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттерде кандидоздық инфекциялардың профилактикасында (мысалы, химиотерапия қабылдап жүрген қанның қатерлі аурулары бар пациенттерде, немесе гемопоэздік діңдік жасушалардың трансплантациясы жасалған пациенттерде)

Қолдану тәсілі және дозалары

Дозалануы

Доза зеңдік инфекцияның түріне және ауырлығына байланысты. Препаратты көп реттік қолдануды қажет ететін инфекциялар жағдайында, емдеуді клиникалық көрініс немесе зертханалық зерттеу нәтижелері зеңдік инфекция белсенділігінің төмендеуін көрсетпегенге дейін жалғастырған жөн. Емдеу ұзақтығының жеткіліксіз болуы белсенді инфекциялық үдерістің қайта жаңғыруына әкеп соғуы ммүкін.

Қолданылуы

Пациенттердің жекелеген топтары

Егде жастағы пациенттер

Дозаны бүйрек функциясының жағдайына байланысты таңдау қажет ("Бүйрек функциясының жеткіліксіздігін" қараңыз)

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге флуконазол дозасын көп реттік қолданғанда ұсынылатын бастапқы тәуліктік дозасы көрсетілімдеріне байланысты 50 - 400 мг құрайды. Бастапқы екпінді дозадан кейін тәуліктік дозаны (көрсетіліміне байланысты) төмендегі кестеге сәйкес белгілейді:

Үнемі диализде жүрген пациенттер диализдің әрбір сеансынан кейін ұсынылған дозаның 100% қабылдағаны жөн; диализ жүргізілмейтін күні пациенттер креатинин клиренсіне байланысты төмен дозаны қабылдауы тиіс.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде деректер шектеулі; сондықтан бауыр функциясы бұзылған пациенттер флуконазолды сақтықпен қолданғаны жөн.

Жағымсыз әсерлері

Жиі

- бас ауыру

• іштің ауыруы, жүректің айнуы, құсу, диарея

• қанда аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы, сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы

• бөртпе

Жиі емес

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

• ұйқышылдық, ұйқысыздық

• құрысулар, парестезия, бас айналу, дәмнің бұзылуы

• вертиго

• іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыз ішінің құрғауы

• холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

• қышыну, дәрілік бөртпе (тұрақты дәрі-дәрмектік бөртпені қоса), есекжем, қатты терлеу

• миалгия

• қатты қажу, дімкәстік, астения, қызба

Сирек

• агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

• анафилаксия

• гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

• тремор

• көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия, QT аралығының ұзаруы

• бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымдану

• уытты эпидермальді некролиз, Стивенс – Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, алопеция (шаштың түсуі)

Болжанған жағымсыз реакциялар жөніндегі мәліметтерді хабарлау

Дәрілік препарат тіркегеннен кейін жағымсыз әсерлер жөніндегі мәліметтерді хабарлау препаратты қолданудың пайдасы мен қаупі арақатынасына мониторинг жасау үшін маңызды мәнге ие. Барлық медициналық қызметкерлер және пациенттер пайда болған кез келген жағымсыз реакцияларды медициналық қолдану жөніндегі осы нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайға және телефондарға хабарлағаны жөн.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- флуконазолға, құрылымы флуконазолға ұқсас азольді заттарға немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

- Дифлазонды тәулігіне 400 мг және көбірек дозаларда көп реттік қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- QT аралығын ұзартатын және Р - 450 цитохромы CYP3A4 арқылы метаболизденетін, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон және эритромицин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

- сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер, өйткені Дифлазон капсуласының құрамында лактоза бар

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болмайды

Цизаприд

Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолданғанда жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар, соның ішінде «пируэт» типті қарыншалық тахикардия жағдайлары болуы мүмкін. Бақыланатын зерттеу күніне бір рет 200 мг флуконазолды және күніне 4 рет 20 мг цизапридті бір мезгілде тағайындау қан плазмасында цизаприд концентрациясының едәуір жоғарылауына және QT аралығының ұзаруына әкеледі. Флуконазолмен және цизапридпен қатар ем жүргізуге болмайды.

Терфенадин

Зеңге қарсы азольді дәрілерді және терфенадинді бір мезгілде қабылдаған пациенттерде, QТ аралығының ұзаруы нәтижесінде күрделі аритмиялардың пайда болуы салдарынан, өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілді. Бір зерттеуде флуконазолды күніне 200 мг дозада қабылдағанда QT аралығының ұзарғаны анықталған жоқ. Флуконазолды күніне 400 мг және 800 мг дозаларда қолдануға жүргізілген басқа зерттеулерде күніне 400 мг және одан жоғары дозаларда бір мезгілде қабылдау қан плазмасында терфенадин концентрациясының едәуір артуын туындататыны байқалды. Флуконазолды күніне 400 мг және одан көбірек дозаларда терфенадинмен бір мезгілде қабылдауға болмайды. Күніне 400 мг-ден азырақ дозалардағы флуконазолды терфенадинмен біріктіріп емдеуді мұқият бақылаумен жүргізген жөн.

Астемизол

Флуконазолды астемизолмен бір мезгілде қолдану астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін. Соның нәтижесінде қан плазмасындағы астемизол концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның дамуына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Пимозид

Іn vitro немесе in vivo зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозидтің метаболизмінің бәсеңдеуіне әкеп соғуы мүмкін. Қан плазмасында пимозид концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда, «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның дамуына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.

Хинидин

Іn vitro немесе in vivo зерттеулердің жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің бәсеңдеуіне әкеп соғуы мүмкін. Хинидинді қолдану QT аралығының ұзаруымен және, сирек жағдайларда, «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның дамуымен байланысты. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эритромицин

Флуконазол мен эритромицинді бр мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың дамуының жоғары қаупіне (QT аралығының ұзаруына, «пируэт» типті қарыншалық тахикардияға) потенциалды түрде әкеп соғады және, осының салдарынан, жүректен кенет өліп кетуге әкеледі. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Келесі дәрілік заттар бір мезгілде қолдануға ұсынылмайды

Галофантрин

Флуконазол қан плазмасында галофантриннің концентрациясын, CYP3A4 бәсеңдету есебінен, арттыруы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың дамуының жоғары қаупіне (QT аралығының ұзаруына, «пируэт» типті қарыншалық тахикардияға) потенциалды түрде әкеп соғады және, осының салдарынан, жүректен кенет өліп кетуге әкеледі. Мұндай біріктірілім ұсынылмайды.

Келесі препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық танытқан және дозаларын түзеткен жөн.

Басқа дәрілік заттардың флуконазолға ықпалы

Рифампицин

Флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәнінің 25%-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға төмендеуіне әкеледі. Рифампицин мен флуконазолды бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда флуконазол дозасын арттырудың мақсатқа лайықтылығын ескеру қажет.

Өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеулер флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде пероральді түрде қабылдағанда, немесе сүйек кемігін ауыстыру үшін бүкіл денені әрі қарай сәулелендіру флуконазолдың сіңірілуіне клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейтінін көрсетті.

Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға ықпалы

Флуконазол Р450 (СYР) цитохромының 2С9 изоферментінің күшті тежегіші және СYР3А4 изоферментінің орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады. Төменде аталған тіркелген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір мезгілде қабылдағанда СYР2С9 және СYР3А4 изоферменттерімен метаболизденетін басқа дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Осыған байланысты, осы біріктірілімдерді бір мезгілде қолданғанда сақтық танытқан жөн, ал пациенттер мұқият медициналық бақылауда болуы тиіс. Флуконазолдың тежегіш әсері, оның жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ болуымен байланысты, флуконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы сақталады.

Алфентанил

Дені сау еріктілерде флуконазолмен (400 мг) және көктамырішілік енгізілетін алфентанилмен (20 мкг/кг) қатар емдеу барысында алфентанилдің AUC10 мәні, CYP3A4 тежелуі есебінен, 2 есе артты.

Алфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилиннің және/немесе S-амитриптилиннің концентрациясын біріктірілген емді бастаған кезде және аптадан соң өлшеуге болады. Қажет болған кезде амитриптилин/нортриптилин дозасын түзеткен жөн.

Амфотерицин В

Флуконазолды және амфотерицин В бір мезгілде қолдану иммунитеті қалыпты инфекция жұқтырған тышқандарда және иммунитеті төмендеген тышқандарда келесі нәтижелерге әкелді: жүйелік C. аlbicans инфекцияларда зеңге қарсы аздаған аддитивтік әсер, бассүйекішілік Cryptococcus neoformans инфекцияда өзара әрекеттесудің болмауы және жүйелік A. fumigatus инфекцияларда екі препараттың антагонизмі. Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық мәні белгісіз.

Антикоагулянттар

Пост-маркетингтік зерттеулерде, зеңге қарсы басқа азольді дәрілерді қолданған кездегідей, флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданған пациенттерде протромбиндік уақыттың ұзаруымен байланысы қан кетулердің даму жағдайлары (гематомалардың түзілуі, мұрыннан қан кету, асқазан-ішек жолынан қан кету, гематурия және мелена) байқалды. Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда, CYP2С9 арқылы варфарин метаболизмінің бәсеңдеуі садарынан болуы мүмкін, протромбинді уақыттың 2 есе жоғарылағаны байқалды. Кумариндік антикоагулянттарды бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерде протромбинді уақытты мұқият мұқият бақылау қажет болады. Варфариннің дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), яғни мидазолам, триазолам

Мидазоламды ішке қабылдағаннан кейін, флуконазол мидазолам концентрациясының едәуір жоғарылауына және психомоторлық әсерлердің күшеюіне әкелді. Ішке 200 мг доза флуконазолды және 7,5 мг доза мидазоламды бір мезгілде қолдану AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 3,7 және 2,2 есе жоғарылауына әкелді. Күніне 200 мг флуконазолды және 0,25 мг триазоламды ішке бір мезгілде қолдану AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 4,4 және 2,3 есе жоғарылауына әкелді. Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің потенциялануы және ұзаққа созылуы байқалды. Егер флуконазолмен ем қабылдап жүрген пациентке бір мезгілде бензодиазепиндермен ем тағайындау қажет болса, соңғысының дозасын төмендеткен және пациенттің жағдайына тиісінше бақылауға алған жөн.

Карбамазепин

Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және оның қан сарысуындағы мөлшерін 30%-ға арттырады. Карбамазепин тарапынан уыттылық көріністерінің даму қаупі бар. Карбамазепиннің концентрациясы/әсерінің деңгейіне байланысты препарат дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары

Кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 жәрдемімен метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік экспозициясын потенциалды түрде арттыруы мүмкін. Жағымсыз реакцияларға жиі мониторинг ұсынылады.

Целекоксиб

Флуконазолды (күніне 200 мг) және целекоксибті (200 мг) бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 68%-ға және 134%-ға артады. Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің дозасын екі есе төмендету қажет болуы мүмкін.

Циклофосфамид

Циклофосфамид пен флуконазолдың біріктірілген емі қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Мұндай біріктірілімді қан сарысуындағы билирубин мен креатинин концентрациясының арту қаупіне көңіл бөле отырып, қолдануға болады.

ФентанилФентанил мен флуконазолдың ықтимал өзара әрекеттесуі салдарынан фентанилмен уыттануының өліммен аяқталған бір жағдайы жөнінде мәлімделді. Бұдан басқа, флуконазолды қабылдаған кезде дені сау еріктілерде фентанил эриминациясының едәуір баяулағаны байқалды. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкелуі мүмкін. Тыныстың тарылуының потенциалды қаупі бар болғандықтан, пациенттерді мұқият бақылау қажет. Фентанил дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Амиодарон: флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану амиодарон метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін. Амиодаронды қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүрді. Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдануға болмайды.

ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері

Флуконазолды аторвастатин мен симвастатин сияқты CYP3A4 жәрдемімен, немесе флувастатин сияқты CYP2C9 жәрдемімен метаболизденетін ГМК-КoA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупі жоғарылайды. Қатар жүретін ем қажет болған жағдайда пациентте миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының бар-жоқтығын тексеру, сондай-ақ креатининкиназа деңгейін бақылау қажет. Креатининкиназа деңгейі едәуір жоғарылаған жағдайда, сондай-ақ миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе оған күмәнданғанда ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдануды тоқтатқан жөн.

Иммуносупрессанттар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус)

Циклоспорин

Флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады. Күніне 200 мг доза флуконазолды және циклоспоринді (тәулігіне 2.7 мг/кг) бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны байқалды. Мұндай біріктірілімді циклоспориннің дозасын оның концентрациясына байланысты төмендеткен жағдайда қолдануға болады.

Эверолимус

Іn vitro и in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол қан сарысуында эверолимустың концентрациясын CYP3А4 бәсеңдету жәрдемімен арттыруы мүмкін.

Сиролимус

Флуконазол қан плазмасында сиролимустың концентрациясын сиролимустың метаболизмін CYP3A4 және P-гликопротеиннің жәрдемімен бәсеңдету арқылы арттыруы мүмкін. Мұндай біріктірілімді препараттың әсеріне/концентрацияларының деңгейіне байланысты сиролимустың дозасын түзеткен жағдайда қолдануға болады.

Такролимус

Флуконазол ішке қабылдағанда ішектегі CYP3A4 жәрдемімен такролимус метаболизмінің бәсеңдеуіне байланысты қан сарысуында такролимустың концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне енгізген кезде фармакокинетикасында елеулі өзгерулер байқалған жоқ. Такролимустың жоғары деңгейлері нефроуыттылықпен астасады. Ішке қабылдауға арналған такролимустың дозасын қан плазмасындағы такролимус концентрациясына байланысты төмендеткен жөн.

Лозартан

Флуконазол лозартан мен оның белсенді метаболитінің (E-31 74) метаболизмін тежейді, ол лозартанды қолдану кезінде ангиотензин II рецепторлары антагонистерінің үлкен бөлігін жүзеге асырады. Пациенттер артериялық қысымды ұдайы бақылап отыруы қажет.

Метадон

Флуконазол қан сарысуында метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар

Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері, тек флурбипрофенді ғана қолданған кездегі көрсеткіштермен салыстырғанда, сәйкесінше, 23%-ға және 81%-ға жоғарылады. Осыған ұқсас, флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда фармакологиялық тұрғыдан белсенді изомердің [S-(+)- ибупрофен] Cmax және AUC мәндері, тек рацемиялық ибупрофенді ғана қолданған кездегі көрсеткіштермен салыстырғанда, сәйкесінше, 15%-ға және 82%-ға жоғарылады. Арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 жәрдемімен метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелік экспозициясын арттыруға потенциалды түрде қабілетті. ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз реакцияларға және уыттық біліністерге мезгіл-мезгіл мониторинг ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

ФенитоинФлуконазол бауырда фенитоинның метаболизмін басады. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинды бір мезглде көп реттік вена ішіне қолдану фенитоинның AUC24 мәнінің 75%-ға және Cmin мәнінің 128%-ға жоғарылауына әкеледі. Оларды бір мезгілде қолданғанда фенитоинның уыттық әсерінің дамуына жол бермеу үшін қан плазмасында фенитоин концентрациясына мониторинг жүргізу қажет.

Преднизон

Преднизонды қолдану аясында бауыр трансплантациясынан кейін пациентте флуконазолмен емдеудің 3 айлық курсын тоқтатқаннан соң пайда болған бүйрекүсті безі қыртысы функциясының жедел жеткіліксіздігі дамығаны жөнінде мәлімделді. Флуконазолды қолдануды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің күшеюін туындатуы мүмкін, ол преднизон метаболизмінің жылдамдауына әкелді. Флуконазолды қолдануды тоқтатқаннан кейін флуконазол мен преднизонды ұзақ уақыт қабылдап жүрген пациенттерді, бүйрекүсті безі қыртысы функциясы жеткіліксіздігінің дамуына жол бермеу үшін, мұқият бақылау қажет.

Рифабутин

Флуконазол қан сарысуында рифабутиннің концентрациясын арттырады, ол рифабутиннің AUC мәнінің 80%-ға дейін артуына әкеледі. Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданған пациенттерде увеиттің даму жағдайлары жөніне мәлімделді. Біріктірілген емдеуде рифабутиннің уытты әсерінің симптомдарына көңіл бөлу қажет.

Саквинавир

Флуконазол саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, бауырда саквинавир метаболизмінің CYP3A4 ферментімен бәсеңдеуімен байланысты және P-гликопротеиннің тежелуімен байланысты, сәйкесінше, шамамен 50%-ға және 55%-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесулер зерттелген жоқ, сондықтан олар өте айқынырақ болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Сульфонилмочевина препараттары

Бір мезгілде қолданғанда дені сау еріктілерде флуконазол сарысуда сульфонилмочевинаның пероральді препараттарының (мысалы, хлорпропамидтің, глибенкламидтің, глипизидтің және толбутамидтің) жартылай шығарылу кезеңін ұзартады.

Қанда глюкоза деңгейін жиі бақылау жүргізу және, бір мезгілде қолданғанда сульфонилмочевина препараттарының дозасын сәйкесінше төмендету ұсынылады.

Теофиллин

Дәрілік өзара әрекеттесуіне жүргізілген плацебо-бақыланатын зерттеулерде флуконазолды 200 мг дозада 14 күн бойы қолдану теофиллиннің орташа клиренсінің 18%-ға төмендеуіне әкелді. Теофиллинді жоғары дозаларда қолданып жүрген немесе басқа себептермен теофиллиннің уытты біліністері дамуының жоғары қаупі бар пациенттер флуконазолды қабылдау кезінде теофиллиннің уыттық әсерінің даму симптомдарының білінуіне қатысты бақылауды қажет етеді. Уыттылық белгілер пайда болғанда емдеуді өзгерткен жөн.

Қабыршөп алкалоидтары

Осы өзара әрекеттесу зерттелмесе де, флуконазол плазмада қабыршөп алкалоитарының (мысалы, винкристиннің және винбластиннің) деңгейін арттыруы және CYP3A4-ті тежейтін әсерімен байланысты болуы мүмкін нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін.

А дәрумені

Политрансретиной қышқылымен (А дәруменінің қышқыл түрі) және флуконазолмен біріктіріп емделген бір пациентте байқалған клиникалық жағдай негізінде мидың псевдотуморы түрінде ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялар байқалды, ол флуконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін жоғалды. Мұндай біріктірілімді қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың туындау қаупін ескеру қажет.

Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші)

Вориконазолды (1 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды ішке (1-ші күні 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану дені сау еркек 8 еріктіде вориконазолдың Cmax және AUC мәндерінің, сәйкесінше, орта есеппен 57%-ға (90% СИ: 20; 107%) және 79%-ға (90% СИ: 40; 128%) артуына әкелді. Вориконазолдың дозасын және/немесе қолдану жиілігін төмендету осындай әсердің жойылуына әкелетін-әкелмейтіні белгісіз. Вориконазолды флуконазолдан кейін қолданғанда вориконазолмен астасқан жағымсыз әсерлердің дамуына қатысты бақылау жүргізу қажет.

Зидовудин

Флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 84 және 74%-ға арттырды, бұл оны қолданған кезде зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуімен жүзеге асырылады. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі де флуконазол және зидовудин біріктірілімін қолданғаннан кейін шамамен 128%-ға ұзарды. Осындай біріктірілімді қолданып жүрген пациенттерде зидовудинді қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты бақылау қажет етіледі. Зидовудин дозасын төмендетудің мақсатқа сай болуын қарастыруға болады.

Азитромицин

Дені сау 18 ерікті қатысқан ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеулер барысында бір реттік пероральді 1200 мг доза азитромициннің бір реттік пероральді 800 мг доза флуконазолдың фармакокинетикасына ықпалы, сондай-ақ флуконазолдың азитромициннің фармакокинетикасына ықпалы бағаланды. Флуконазол мен азитромицин арасында маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Гидрохлортиазид: фармакокинетикалық өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулерде флуконазол қабылдаған дені сау еріктілерде гидрохлортиазидтің бірнеше дозаларын бір мезгілде қабылдау қан плазмасында флуконазолдың концентрациясын 40%-ға арттырды. Осылай ықпал еткенде диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде флуконазолды қабылдау режимін өзгерту қажет емес.

Пероральді контрацептивтер

Флуконазолды және біріктірілген пероральді контрацептивті көп реттік қолдануға екі фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді. 50 мг дозадағы флуконазолға жүргізілген зерттеулерде гормондардың деңгейіне ықпалы байқалған жоқ, ал күніне 200 мг дозадағы флуконазолды қолданғанда этинилэстрадиолдың және левоноргестрелдің AUC мәнінің сәйкесінше 40%-ға және 24%-ға артқаны байқалды. Сондықтан флуконазолды аталған дозаларда көп реттік қолдану пероральді контрацептив біріктірілімінің тиімділігіне болар-болмас ықпалын тигізуі мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Бастың шашты бөлігінің трихофитиясы

Балаларда бастың шашты бөлігіндегі трихофитияны флуконазолмен емдеу зерттелді. Препараттың гризеофульвиннен басым еместігі және тиімділігінің жалпы көрсеткіші 20%-дан азды құрайтыны байқалды. Сондықтан Дифлазон бастын шашты бөлігінің трихофитиясын емдеу үшін ұсынылмайды.

Криптококкоз

Басқа жерге орныққан криптококкозды (мысалы, өкпенің және терінің криптококкозы) емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне дәлелдер жеткіліксіз; сондықтан дозалануына қатысты нұсқаулар жоқ.

Терең эндемиялық микоздар

Тереңдегі эндемиялық микоздардың паракокцидиоидомикоз, тері-лимфалық споротрихоз және гистоплазмоз сияқты басқа түрлерін емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне дәлелдер жеткіліксіз; сондықтан дозалануына қатысты нұсқаулар жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттердің Дифлазонды сақтықпен қабылдағаны жөн.

Бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігі

Кетоконазол бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігін туындататыны белгілі, және бұл сирек болса да, флуконазолды қолданған кезде де байқалуы мүмкін.

Гепатобилиарлы жүйе

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер Дифлазонды сақтықпен қабылдағандары жөн.

Флуконазолмен емдеу, ең алдымен, қатар жүретін күрделі аурулары бар пациенттерде бауыр тарапынан өліммен аяқталуды қоса, күрделі уытты реакциялардың сирек жағдайларымен қатар жүреді. Флуконазол әсерінен туындаған гепатоуыттылықтың жалпы тәуліктік дозамен, емдеу ұзақтығымен, пациенттің жынысымен, жасымен айқын өзара байланысы анықталған жоқ. Флуконазолдың гепатоуыттық әсері әдетте емдеуді аяқтағаннан кейін қайтымды болып табылады.

Бауыр тарапынан күрделі реакцияларға жол бермеу үшін флуконазолмен емдеу кезеңінде функциональді бауырлық сынамалардың бұзылулары байқалған пациенттерді мұқият бақылаған жөн. Пациентті бауыр тарапынан күрделі бұзылулардың симптомдары жөнінде (әсіресе астениялар, анорексиялар, жүректің тұрақты айнуы, құсу және сарғаю жөнінде) хабардар ету қажет. Флуконазолмен емдеу дереу тоқтатылуы тиіс және пациенттің дәрігерден кеңес алуы қажет.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Флуконазолды қоса, кейбір азолдар электрокардиограммада QT аралығын ұзартуы мүмкін. Пост-маркетингтік бақылау кезінде флуконазол қабылдап жүрген науқастарда QT аралығы ұзаруының және «пируэт» типті қарыншалық тахикардияның сирек жағдайлары байқалды. Есепке сондай-ақ жүректің құрылымдық ауруы, электролиттік бұзылулар сияқты көптеген аралас қауіп факторлары бар ауыр науқастар және осындай бұзылулардың дамуына мүмкіндік беретін қатар жүргізілетін ем енгізілді.

Осындай потенциалды проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге Дифлазонды сақтықпен қолданған жөн. Препаратты QT аралығын ұзартатын, Р450 (CYP) 3A4 цитохромы жүйесінің ферменттерімен метаболизденетін басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Галофантрин

Галофантриннің ұсынылған емдік дозада QT аралығын ұзартатыны және CYP3A4 субстраты болып табылатыны байқалды. Сондықтан флуконазол мен галофантрин бір мезгілде қолдануға ұсынылмайды.

Тері реакциялары

Флуконазолмен емдеу кезінде науқастарда сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты эксфолиативтік дерматиттер дамыды. ЖИТС-пен ауыратын науқастар көптеген препараттарды қолданған кезде ауыр тері реакцияларының дамуына өте бейім. Беткейлік зең инфекциясы бар науқасты емдеу кезінде флуконазолды қолданумен байланысты бөртпелер пайда болса, препаратты тоқтатқан жөн. Инвазиялық/жүйелік зеңдік инфекциялары бар науқастарда бөртпелер пайда болғанда оларды мұқият бақылау және, буллезді зақымдар немесе көп формалы эритемалар пайда болғанда, препаратты тоқтату керек.

Аса жоғары сезімталдық

Анафилаксия сирек жағдайларда байқалды.

P450 цитохромы

Флуконазол CYP2C9 күшті тежегіші және CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол сондай-ақ CYP2C19 тежегіші болып табылады. CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін емдік аясы тар дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді бақылау қажет.

Терфенадин

Күніне 400 мг-ден төмен дозадағы флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде қолданған жағдайда мұқият бақылау қажет болады.

Кейбір ингредиенттер туралы ерекше ақпарат

Дифлазонның құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Дифлазон автокөлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізбейді.

Артық дозалануы

Симптомдары; елестеулер, параноидальді мінез-құлық.

Емі – симптомдық демеуші ем және, қажет болғанда, асқазанды шаю.

Флуконазол елеулі дәрежеде несеппен бірге шығарылады; қарқынды диурез препараттың шығарылуын жылдамдатуы мүмкін. Гемодиализдің ұзақтығы 3 сағаттық сеансы қан плазмасындағы флуконазолдың деңгейін шамамен 50%-ға төмендетеді.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті/поливинилдихлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 7 капсуладан (50 мг доза үшін) немесе 1, 2 немесе 4 капсуладан (150 мг доза үшін) салынған.

Пішінді ұяшықты 1 қаптамадан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Түрнұсқалық қаптамасында, 25ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

5 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

КРКА, д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

Тіркеу куәлігінің иесі

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

«КРКА Қазақстан» ЖШС, ҚР, 050059, Алматы қ., Әл-Фараби д-лы 19, корпус 1б, 2-ші қабат, 207 офис

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz