Дживи® (2000 МГ)

Дживи®

Дамоктоког альфа пэгол

Лекарственная форма, дозировка

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 500 МЕ, 1000 МЕ, 2000 МЕ, 3000 МЕ в комплекте с растворителем

Фармакотерапевтическая группа:

Кровь и органы кроветворения. Антигеморрагические препараты. Витамин К и другие гемостатики. Факторы свертывания крови. Факторы свертывания крови VIII.

Код АТX В02ВD02

Лечение и профилактика кровотечений у ранее леченых пациентов в возрасте ≥ 12 лет с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII).

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

- известные аллергические реакции на белки мышей или хомячков.

Необходимые меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Для того чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Гиперчувствительность

Могут отмечаться реакции гиперчувствительности аллергического типа. Лекарственный препарат может содержать следы белков мыши и хомяка. Реакции гиперчувствительности также могут быть связаны с антителами против ПЭГ (см. пункт «Иммунный ответ на полиэтиленгликоль (ПЭГ)». При появлении симптомов гиперчувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить использование лекарственного препарата и обратиться к врачу. Пациентов следует информировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, стеснение в груди, хрипы, гипотензию и анафилаксию. Симптоматическое лечение гиперчувствительности следует назначать по мере необходимости. В случае анафилаксии или шока должны быть применены текущие медицинские стандарты лечения.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением в лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, которые количественно определяются в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы с использованием модифицированного количественного определения Бетезда. Риск развития ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, а также с количеством дней введения фактора VIII, причем этот риск является самым высоким в течение первых 50 дней введения (ДВ), но сохраняется в течение всей жизни, хотя такой риск является редким. В редких случаях ингибиторы могут развиваться после первых 50 дней введения.

Клиническая значимость развития ингибиторов будет зависеть от титра ингибитора, при этом низкий титр представляет меньший риск недостаточного клинического ответа, чем ингибиторы с высоким титром.

В целом, все пациенты, получающие препараты фактора свертывания крови VIII, должны тщательно контролироваться на предмет выработки ингибиторов соответствующими клиническими наблюдениями и лабораторными исследованиями.

Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме не достигнуты или если кровотечение не контролируется с помощью соответствующей дозы, следует провести тестирование на наличие ингибитора фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной, и следует рассмотреть другие варианты лечения. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт лечения гемофилии и ингибиторов фактора VIII.

Иммунный ответ на полиэтиленгликоль (ПЭГ)

Клинический иммунный ответ, связанный с анти-ПЭГ-антителами, проявляющийся как симптомы острой гиперчувствительности и/или потери лекарственного эффекта, наблюдался главным образом в течение первых 4 дней введения. Низкие уровни фактора VIII после инъекции в отсутствие обнаруживаемых ингибиторов фактора VIII указывают на то, что потеря лекарственного эффекта, вероятно, обусловлена анти-ПЭГ-антителами; в таких случаях Дживи® следует прекратить, а пациентов переключить на ранее эффективный препарат фактора VIII.

Значительное снижение риска иммунного ответа на ПЭГ наблюдалось с увеличением возраста. Этот эффект может быть связан с изменением иммунитета в процессе развития, и, хотя трудно определить четкий предельный возраст для изменения риска, это явление в основном встречается у детей раннего возраста с гемофилией.

Последствия любого потенциального риска для пациентов с реакцией гиперчувствительности к пегилированным белкам неизвестны. Данные показывают, что у пациентов, подвергшихся воздействию, после прекращения применения Дживи® анти-ПЭГ IgM-антитела снижались в титре и со временем не обнаруживались. Никакой перекрестной реактивности анти-ПЭГ антител IgM с другими не модифицированными препаратами фактора VIII не наблюдалось. Все пациенты могли успешно лечиться с помощью своих предыдущих препаратов фактора VIII.

Сердечно-сосудистые осложнения

У пациентов с существующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором VIII может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Осложнения связанные с катетером

Если требуется устройство центрального венозного доступа (УЦВД), следует учитывать риск осложнений, связанных с УЦВД, включая локальные инфекции, бактериемию и тромбоз катетера.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

О взаимодействии продуктов человеческого фактора свертывания крови VIII (рекомбинантая ДНК) с другими лекарственными средствами не сообщалось.

Специальные предупреждения

Применение в педиатрии

Перечисленные предупреждения и меры предосторожности относятся как к взрослым, так и к подросткам. Дживи® не показан пациентам младше 12 лет и ранее нелеченым пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченный опыт применения препарата у пациентов ≥ 65 лет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени в клинических исследованиях не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью в клинических исследованиях не изучалась.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть, по существу, «не содержит натрия».

Во время беременности или лактации

Учитывая редкую встречаемость гемофилии А у женщин, опыт применения фактора VIII во время беременности и грудного вскармливания отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять во время беременности и кормления грудью только в том случае, если он четко обозначен.

Фертильность

В исследованиях системной токсичности при повторных дозах на крысах и кроликах с Дживи® не было отмечено воздействия, связанного с лечением, на мужские репродуктивные органы. Влияние на фертильность у людей неизвестно.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Дживи® не влияет на способность управлять автомобилем и использовать машины.

Рекомендации по применению

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Режим дозирования

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора VIII, локализации и степени кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество единиц вводимого фактора VIII выражается в международных единицах (МЕ), которые соответствуют текущему стандарту ВОЗ для концентратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной плазмы человека), либо предпочтительно в МЕ (относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме).

Одна МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение по требованию

Расчет необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирическом предположении, что 1 МЕ фактора VIII на кг массы тела повышает активность фактора VIII плазмы на 1.5-2.5 % от нормальной активности.

Необходимая доза Дживи® определяется по следующей формуле:

Требуемая доза (МЕ) = масса тела (кг) х желаемое повышение фактора VIII (% или МЕ/дл) х обратная величина наблюдаемого восстановления (то есть 0.5 для восстановления 2.0%).

Количество вводимого препарата и частота введения всегда должны быть ориентированы на клиническую эффективность, необходимую в каждом конкретном случае.

В случае последующих геморрагических событий активность фактора VIII не должна опускаться ниже заданного уровня активности плазмы (в % от нормы) в соответствующий период. Следующая таблица может быть использована как руководство для определения дозы при эпизодах кровотечений и хирургических вмешательствах:

Таблица 1: Руководство по дозированию при эпизодах кровотечений и хирургических вмешательствах для подростков и взрослых

Профилактика

Все решения для определения соответствующих профилактических схем лечения должны приниматься исходя из клинических суждений, основанных на индивидуальных характеристиках пациента и реакции на лечение.

Для профилактики доза составляет 45-60 МЕ/кг каждые 5 дней. В зависимости от клинических характеристик пациента доза может также составлять 60 МЕ/кг каждые 7 дней или 30-40 МЕ/кг два раза в неделю (см. разделы 5.1 и 5.2).

Для пациентов с избыточным весом максимальная доза на инъекцию для профилактики не должна превышать приблизительно 6000 МЕ.

Подростки

Режим дозирования по требованию и профилактическому лечению у подростков такой же, как и у взрослых пациентов.

Мониторинг лечения

В ходе лечения рекомендуется надлежащее определение уровней фактора VIII, чтобы подтвердить, что адекватные уровни фактора VIII были достигнуты. Отдельно взятые пациенты могут различаться по своему ответу на фактор VIII, демонстрируя разные периоды полувыведения и восстановления. В зависимости от массы тела может потребоваться корректировка дозы у пациентов с избыточным весом. В случае крупных хирургических вмешательств, в частности, необходим точный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активность фактора VIII в плазме).

При использовании in vitro активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для определения активности фактора VIII в крови пациентов, результаты анализа фактора VIII в плазме могут значительно зависеть как от типа реагента для определения АЧТВ, так и от используемого референтного препарата в анализе, который может привести к завышенной или заниженной оценке активности фактора VIII. Следует отметить, что могут отмечаться существенные расхождения между результатами анализа, полученными с помощью конкретных реагентов, используемых в одностадийном анализе свертывания на основе АЧТВ и хромогенным анализом. Это важно при мониторинге активности фактора VIIIв плазме при лечении препаратом Дживи® и при смене лаборатории и/или реагентов, используемых в анализе. Это относится также к модифицированным препаратам фактора VIII длительного действия.

Лаборатории, планирующие измерение активности Дживи®, должны проверить свои процедуры на точность. Исследования в обычной практике показали, что точное измерение в плазме активности фактора VIII Дживи® может проводиться с использованием либо проверенного хромогенного субстрата (CS), либо одностадийного (OS) анализа свертывания с использованием специфических реагентов. Для Дживи® некоторые одностадийные анализы на основе диоксида кремния (например, APTT-SP, STA-PTT) могут недооценивать активность фактора VIII Дживи® в образцах плазмы; некоторые реагенты, например с активаторами на основе каолина, имеют потенциал для переоценки.

Клинический эффект фактора VIII является наиболее важным элементом в оценке эффективности лечения. Может потребоваться индивидуальная корректировка дозы для каждого пациента для достижения удовлетворительных клинических результатов. Если при рассчитанной дозе не удается достичь ожидаемого уровня фактора VIII или если после ее введения не удается контролировать кровотечение, следует заподозрить присутствие циркулирующего ингибитора к фактору VIII или анти-ПЭГ антител.

Метод и путь введения

Препарат Дживи® предназначен для внутривенного введения.

Дживи® следует вводить внутривенно в течение 2 - 5 минут в зависимости от общего объема. Скорость введения должна определяться уровнем комфорта пациента (максимальная скорость введения: 2.5 мл/мин).

Правила приготовления разведения и введения раствора

1. Тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.

2. Согреть в руках закрытый флакон и шприц до комнатной температуры (не выше 37°С).

3. Удалить с флакона защитный колпачок (А). Продезинфицировать спиртом резиновую пробку, дать высохнуть на воздухе.

4. Поставить флакон с препаратом на твердую нескользкую поверхность. Снять бумажное покрытие с пластикового картриджа адаптера для флакона. Не вынимать адаптер из пластикового картриджа. Взять картридж с адаптером, поместить его на флакон с препаратом и сильно прижать (В). Адаптер защелкнется на крышке флакона. Не снимать картридж с адаптера на этом этапе.

5. Держа предварительно заполненный шприц прямо, взять поршень за верхнюю насадку как на диаграмме и присоединить стержень, плотно вкрутив его по часовой стрелке в пробку с резьбой (С).

6. Взяв шприц за корпус, отломить с кончика шприца крышку (D). Необходимо следить за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или любой другой поверхностью. Отложить шприц до следующей манипуляции.

7. Снять картридж адаптера и выбросить его (E).

8. Присоединить предварительно заполненный шприц, поворачивая его по часовой стрелке, к нарезному адаптеру флакона (F).

9. Ввести растворитель, медленно нажимая на стержень поршня (G).

10. Осторожно вращать флакон, пока все вещество не растворится (H). Не встряхивать флакон. Следует убедиться в том, что порошок полностью растворился. Перед введением следует осмотреть раствор на наличие видимых частиц и изменение цветности. Не использовать раствор, если он мутный или содержит видимые частицы.

11. Набрать раствор в шприц, удерживая флакон за край над адаптером флакона и шприцем (I), а затем медленно и плавно оттянуть стержень поршня. Необходимо убедиться в том, что все содержимое флакона набрано в шприц. Держа шприц в вертикальном положении нажмите поршень и выпустите воздух из шприца.

12. Наложить жгут на руку

13. Определить место инъекции и очистить кожу

14. Сделать прокол вены и зафиксировать систему для введения пластырем

15. Не меняя положения поршня, вынуть шприц из адаптера флакона (последний должен оставаться присоединенным к флакону). Присоединить шприц к прилагаемой системе для введения препарата и ввести раствор внутривенно (J).

16. Снять жгут

17. Ввести раствор в вену в течение 2-5 минут, следя за положением иглы. Скорость введения подбирается в зависимости от индивидуальной реакции пациента, но не должна быть быстрее, чем 2,5 мл в минуту.

18. Если требуется дополнительная доза, использовать новый шприц с препаратом, разведенным, как описано выше.

19. Если дополнительная доза не требуется, удалить систему для введения и шприц. Держать тампон на месте инъекции на протянутой руке около 2 минут слегка надавливая и при необходимости закрепить пластырем.

20. При каждом введении Дживи® рекомендуется записывать наименование и номер серии препарата.

21. Любые неиспользованные лекарственные препараты или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

В клинических исследованиях был один случай передозировки. О нежелательных реакциях не сообщалось.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

Резюме о профиле безопасности

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, чувство жжения и боль в месте инъекции, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, крапивницу, гипотензию, вялость, тошноту, беспокойство, тахикардию, стеснение в груди, покалывание, рвоту, хрипы) наблюдались и в некоторых случаях могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии (включая шок).

Развитие нейтрализующих антител (ингибиторов) может происходить у пациентов с гемофилией А, получавших фактор VIII, в том числе Дживи®. При развитии ингибиторов будет недостаточный клинический ответ. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр гемофилии.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях у ранее леченых пациентов были головная боль, кашель и гипертермия.

Табличный список побочных реакций

В общей сложности безопасность была исследована у 221 пациентов в трех основных исследованиях фазы I и III [PROTECT VIII], у 148 подростков/взрослых и 73 детей <12 лет. В исследовании PROTECT VIII, 121 пациента продолжили свое участие в продолжительном исследовании с медианой общей продолжительности лечения 3,9 лет [диапозон: 0,8-7,0].

В исследовании у детей, 59/73 пациента <12 лет продолжили свое участие в продолжительном исследовании. Медиана (диапазон) общего времени в исследовании (основное исследование + продолжительное исследование) составила 5,8 (1,0-6,6) лет с медианой 430 (диапазон 98-671) ДВ на одного пациента, 39 пациента лечились в течение =/> 5 лет.

Во всех клинических исследованиях медиана дней введения препаратом составило 95237 (мин.-макс.: 1-698).

В целом, в обоих исследованиях 75 пациентов наблюдались в течение периода, продолжительность которого превышало 5 лет.

Таблица, представленная ниже, соответствует классификации органов системы MedDRA (класс системы органов и уровень предпочтительных терминов). Частота была оценена в соответствии со следующим: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100).

В каждой группе частоты, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2: Частота нежелательных реакций в клинических исследованиях

*Частота основана на исследованиях со всеми препаратами фактора VIII, которые включали пациентов с тяжелой гемофилией A. РЛП - ранее леченые пациенты

**включает зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции и зуд в месте прокола сосуда

***включает эритему и мультиформную эритему

****включает сыпь и папулезную сыпь

Не было разницы в профиле безопасности в исследовании PROTECT VIII и продолжительном исследовании у детей.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенность

Иммуногенность была оценена во время клинических исследований Дживи® у 159 (включая пациентов, перенесших хирургическое вмешательство) ранее леченых подростков (≥12 лет) и взрослых, у которых была диагностирована тяжелая гемофилия A (фактор VIII:C <1%) и ≥ 150 предыдущими днями введения. Медиана времени исследования составила 713 дней, медиана дней введения – 131 день (диапазон: от 1 до 309 дней).

Ингибиторы к фактору VIII

Не было ни de novo (впервые обнаруженных), ни подтвержденных случаев развития ингибиторов против фактора VIII. Единственный неподтвержденный положительный результат низкого титра ингибиторов к фактору VIII (1,7 БЕ/мл) был зарегистрирован у одного взрослого пациента после хирургического вмешательства.

Анти-ПЭГ-антитела

Иммуногенность против ПЭГ с развитием специфических анти-ПЭГ IgM антител наблюдалась у одного пациента. Иммунный ответ сопровождался клинической реакцией гиперчувствительности после 4 инъекций Дживи®. Антитела к ПЭГ исчезли после прекращения лечения Дживи®.

Пациенты детского возраста

В завершенных клинических исследованиях с участием 73 ранее леченых детей < 12 лет (44 ранее леченых < 6 лет, 29 ранее леченых от 6 до<12 лет) нежелательные реакции, связанные с иммунным ответом на ПЭГ, наблюдались у детей младше 6 лет. У 10 из 44 пациентов (23%) в возрастной группе младше 6 лет наблюдалась потеря эффективности препарата из-за нейтрализующих анти-ПЭГ-антител в течение первых 4 дней введения. У 3 из 44 пациентов (7%) потеря эффективности препарата сочеталась с реакциями гиперчувствительности (см. раздел 4.4). Никаких триггеров или предикторов иммунного ответа на ПЭГ выявить не удалось.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один флакон с препаратом (лиофилизатом) содержит активное вещество: дамоктокога альфа пэгола (ПЕГилированный человеческий рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом) 500 МЕ, или 1000 МЕ, или 2000 МЕ, или 3000 МЕ

Один мл восстановленного раствора содержит: дамоктокога альфа пэгол (ПЕГилированный человеческий рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом) 200 МЕ (для дозировки 500 МЕ/2,5 мл), 400 МЕ (для дозировки 1000 МЕ/2,5 мл), 800 МЕ (для дозировки 2000 МЕ/2,5 мл), 1200 МЕ (для дозировки 3000 МЕ/2,5 мл)

вспомогательные вещества: сахароза, гистидин, глицин, хлорид натрия, кальция хлорид дигидрат, полисорбат 80, кислота уксусная ледяная (для корректировки pH)

Растворитель: вода для инъекций

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Лиофилизат: лиофилизированная спрессованная масса от белого до слегка желтоватого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость без видимых частиц.

По 500 МЕ, 1000 МЕ, 2 000 МЕ и 3000 МЕ препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I объемом 10 мл, укупоренный пробкой резиновой серого цвета и обжатый колпачком алюминиевым с пластмассовым колпачком флип-офф.

По 2.5 мл стерильной воды для инъекций в предварительно заполненном шприце из бесцветного стекла типа I.

По 1 флакону с лиофилизатом, 1 предварительно заполненному шприцу с растворителем, 1 адаптеру для флакона и 1 набору для внутривенного введения вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помешают в пачку из картона.

Лиофилизат: 24 месяца

Растворитель: 48 месяцев

Не применять по истечении срока годности.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 ºС до 8 ºС). Не замораживать. До применения хранить в картонной пачке для предотвращения воздействия света. В пределах срока хранения (24 месяца) препарат в упаковке можно хранить при температуре не выше 25 °С в течение 6 месяцев или не выше 30 °С в течение 3 месяцев.

Стерильную воду для инъекций хранить при температуре от 2 ºС до 25 ºС. При температуре 30 ºС – хранить не более 6 месяцев. Не замораживать.

Дата завершения хранения при температуре не выше 25 °С или не выше 30 °С должна быть записана на картонной пачке препарата. Эта дата никогда не должна превышать дату срока годности, указанного на картонной пачке. При наступлении конца этого срока препарат не следует ставить назад в холодильник, препарат должен быть использован либо выброшен.

Разведенный раствор

Химическая и физическая стабильность в процессе применения после разведения была продемонстрирована в течение 3 часов при комнатной температуре. Не охлаждайте после разведения.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу после разведения. Если препарат не используются немедленно после разведения, ответственность за сроки и условия хранения перед применением несет потребитель.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Байер Хелскэр ЛЛС, США

тел.: 0214/30 51 348

факс: 0214/30 51 603

е-mail: medical-information@bayer.com

Держатель регистрационного удостоверения

Байер АГ, Леверкузен, Германия

тел.: 0214/30 51 348

факс: 0214/30 51 603

е-mail: medical-information@bayer.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, павильон 15, офис 301

050057 Алматы, Республика Казахстан,

тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39,

e-mail: kz.claims@bayer.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева 42, павильон 15, офис 301

050057, Алматы,  Республика Казахстан

тел: +7 701 715 78 46 (круглосуточно)

тел:+7 727 258 80 40, вн. 106  (в рабочие часы)

факс: +7 727 2588 039

e-mail: pv.centralasia@bayer.com