Гливек® (400 мг)

МНН: Иматиниб
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Imatinib
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014234
Период регистрации: 23.04.2015 - 23.04.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Предельная цена закупа в РК: 25 584 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Гливек®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Иматиниб

Дәрілік түрі

Қабықпен қапталған 100 мг, 400 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат –119,50 мг немесе 478 мг иматиниб мезилаты (тиісінше 100 мг немесе 400 мг иматинибке баламалы),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, кросповидон, гипромеллоза, магний стеараты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы,

қабықтың құрамы: сары жабын үшін негізгі премикс*, қызыл жабын үшін негізгі премикс**

* гипромеллоза, темірдің (III) сары тотығы (E172), полиэтиленгликоль 4000/макрогол 4000, тальк

** гипромеллоза, темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), полиэтиленгликоль 4000/макрогол 4000, тальк

Сипаттамасы

Өте қою-сарыдан қоңыр-қызыл сары түске дейінгі, дөңгелек пішінді, екі жағы дөңес, жиегі кертілген және бір жақ бетінде «NVR» таңбасы, басқа жақ бетінде «SA» және әріптер арасында сызығы бар үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (100 мг доза үшін).

Өте қою-сарыдан қоңыр-қызыл сары түске дейінгі, сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, жиегі кертілген және бір жақ бетінде «NVR» таңбасы және басқа жақ бетінде «SL» таңбасы бар үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (400 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Иматиниб.

ATХ коды L01XЕ01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Бір реттік қолдануда Гливек® препаратының әсері 25 мг-нан 1000 мг-ға дейінгі доза диапазонында зерттелді. Фармакокинетикалық бейіндері 1-ші күні қолданғанда, сондай-ақ 7-ші және 28-ші күні, яғни қан плазмасында тепе-тең концентрацияға жеткен кезде зерттелді.

Сіңуі

Препараттың биожетімділігі орта есеппен 98% құрайды. "Концентрация-уақыт" қисығы астындағы аудан (AUC) көрсеткіші үшін өзгеру коэффициенті 40-60% құрайды. Препаратты, ашқарынға қабылдағанмен салыстырғанда, құрамында майы көп аспен бірге тағайындағанда сіңу дәрежесінің аздап төмендегені байқалды.

Таралуы

Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы 95%-ға жуықты құрайды (негізінен альбуминмен және қышқыл альфа-гликопротеиндермен, аздаған дәрежеде – липопротеиндермен).

Метаболизмі

Адамдардағы негізгі айналымдағы метаболит бастапқы препаратқа ұқсас in vitro белсенділік көрсететін, N-деметилденген пиперазинді туындылар (CGP71588) болып табылады. Бұл метаболиттің AUC плазмалық көрсеткіші иматинибтің AUC мәнінің тек 16% ғана құраған. N-деметилденген метаболиттің плазма ақуыздарымен байланысы бастапқы препараттың байланысына ұқсас.

Шығарылуы

Дозаның 25%-ға жуығы өзгермеген күйінде шығарылады (20%-ы нәжіспен бірге және 5%-ы несеппен бірге). Препараттың қалған мөлшері метаболиттер түрінде шығарылады.

Дені сау субъектілерде иматинибтің жартылай шығарылу кезеңі 18 сағатқа жуықты құрайды. 25 мг-нан 1000 мг-ға дейінгі доза диапазонда AUC мәні дозаның шамасына тікелей тәуелді болатыны білінді.

Пациенттердің ерекше тобы

Популяциялық фармакокинетиканы талдау негізінде иматинибтың таралу көлеміне жас шамасының елеусіз әсері болғаны анықталды (65 жастан асқан пациенттердегі 12% жоғарылауы). Бұл өзгерістер клиникалық елеулі ретінде қарастырылмайды. 50 кг салмақтағы пациенттер үшін иматиниб клиренсіне дене салмағының әсері орташа болжамды 8,5 л/сағ клиренспен көрсетіледі, ал 100 кг салмақтағы пациенттер үшін клиренс 11,8 л/сағ дейін жоғарылайды. Бұл өзгерістер доза түзету үшін қажетті дене салмағының әр келісіне есептеуге жеткіліксіз. Иматиниб фармакокинетикасына жынысының әсері анықталмаған. Алғашқы диагностикаланған СМЛ бар пациенттерде III фазаны зерттеу аясында популяциялық фармакокинетиканың одан әрі талдауы ковариаттардың және қатарлас препараттардың иматинибтың клиренсіне және таралу көлеміне әсері елеусіз екенін және доза түзету үшін қажетті жеткілікті айқындығы жоқтығын көрсетті.

Балалардағы фармакокинетикасы

I фазада және II фазада жүргізілген зерттеулерде балаларда, ересек пациенттердегі сияқты, ішке қабылдағанда иматинибтің тез сіңетіні көрсетілді. Балаларға 260 және 340 мг/м2 дозада қолданғанда препараттың қандағы концентрациясы ересек пациенттерде, тиісінше, 400 мг және 600 мг дозаларда қолданған кездегідей концентрацияға жетті. 340 мг/м2 дозаны қолданған кезде 8-ші тәуліктегі және 1-ші тәуліктегі AUC(0-24) көрсеткіштерін салыстыру көп рет күніне бір реттен қабылдаған жағдайда препараттың 1,7 есе жиналып қалатынын анықтады.

Гематологиялық бұзылулары бар (иматинибпен емдеуге жататын СМЛ, Ph+ЖЛЛ немесе басқа да гематологиялық бұзылулар) педиатриялық пациенттердегі популяциялық фармакокинетиканы бірлескен талдау негізінде дене беткейінің ауданы (ДБА) ұлғаюына қарай иматиниб клиренсінің жоғарылағаны анықталды. ДБА әсерін түзеткеннен кейін жасы, дене салмағы және дене салмағының индексі сияқты басқа демографиялық көрсеткіштер иматиниб экспозициясына клиникалық елеулі әсер етпеген. Талдау иматинибты 260 мг/м2 тәулігіне бір рет (дозаны тәулігіне бір рет 400 мг асырмай) немесе 340 мг/м2 тәулігіне бір рет (дозаны тәулігіне бір рет 600 мг асырмай) қабылдаған балалардағы экспозициясы иматинибты тәулігіне бір рет 400 мг немесе 600 мг қабылдаған ересек пациенттердегі экспозициясымен ұқсас болғанын анықтаған.

Ағзалар функциясы бұзылуы

Иматиниб және оның метаболиттері бүйрекпен елеулі дәрежеде шығарылмайды. Жеңіл және орташа дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттерде бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда плазмадағы иматиниб экспозициясы жоғарылау екені анықталған. Шамамен 1,5-2 бірлік еселікпен жоғарылауы плазмадағы иматиниб 1,5 есеге күшті байланысатын альфа-қышқылы гликопротеиннің (AGP) жоғарылауына сәйкес келеді. Бүйрекпен экскрециялануы иматиниб шығарылуының тек қосымша жолы ғана болғандықтан иматиниб үшін бос заттардың клиренсі бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер мен бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде ұқсас болуы ықтимал («Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакологиялық қасиеттері. Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

Пациенттер арасында елеулі ауытқулар бар екенін көрсеткен фармакокинетика талдауының нәтижелеріне қарамастан, бауыр функциясының ауытқымалы дәрежедегі бұзылуы бар пациенттердегі иматинибтың орташа экспозициясы бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда артпаған («Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар», «Жағымсыз әсерлері», «Фармакологиялық қасиеттері. Фармакодинамикасы және фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Иматиниб Абельсон нүктелік үзілісі (BCR-ABL) кластерлік аумағының тирозинкиназасына (ТК), сондай-ақ бірнеше рецепторлық ТК: KIT, KIT протоонкогенмен кодталатын діңдік жасуша факторы рецепторларына (SCF), дискоидинды доменді рецепторларына (DDR1 және DDR2), колония стимуляциялаушы фактор (CSF-1R) рецепторына, сондай-ақ тромбоциттердің өсу факторының альфа- және бета-рецепторларына (PDGFR-alpha және PDGFR-beta) күшті тежегіш әсер ететін протеин-тирозинкиназаның төмен молекулярлы тежегіші болып табылады.

Иматиниб сондай-ақ берілген рецепторлық киназалардың белсенділенуі арқылы жасушалық реакцияларды тежеуі мүмкін.

Иматиниб протеин-тирозинкиназаның тежегіші болып табылады, ол in vitro жағдайында жасушалық деңгейде және in vivo жағдайында Абельсонның нүктелік үзілуінің (Bcr-Abl) кластерлі аумағының тирозинкиназасын бөгейді.

Аталған зат пролиферацияны селективті түрде басады және Bcr-Abl-оң жасушалық желілерде, сондай-ақ филадельфиялық хромосомасы және жедел лимфобластты лейкозы бар созылмалы миелолейкоздан зардап шегіп жүрген пациенттерден алынған жаңа лейкемиялық жасушаларда апоптозды индукциялайды. Шеткергі қан ex vivo мен сүйек кемігі үлгілерін пайдалана отырып, колониялардың трансформациясына жүргізілген тесттерде иматиниб созылмалы миелейкозы бар пациенттерден алынған Bcr-Abl-оң жасушалық колонияларды селективті түрде тежейтін әсер берді.

Жануарлар үлгілеріне іn vivo жағдайында Bcr-Abl-оң ісік жасушаларын қолданғанда бұл препарат өздігінен ісікке қарсы белсенділік танытады.

Иматиниб сондай-ақ тромбоцитарлы өсу факторы (PDGFR) мен бағаналы жасушаның (SCF) өсу факторы, KIT рецепторлары тирозинкиназасының тежегіші болып табылады, және PDGFR мен SCF арқылы болатын жасушалық үдерістерді тежейді.

Іn vitro жағдайларында иматиниб пролиферацияны басады және белсенділенуші KIT мутациясын экспрессиялайтын асқазан-ішек жолының стромальді ісіктері (АІЖСІ) жасушаларының апоптозын индукциялайды.

Миелодисплазиялық/миелопролиферациялық ауруларының, гиперэозинофильді синдром, созылмалы эозинофильді лейкоз және бүртікті дерматофибросаркома патогенезінде, әртүрлі ақуыз-сыңарлармен қосылуы салдарынан немесе PDGFR реттелмейтін экспрессиясы салдарынан PDGFR немесе Abl протеинді тирозинкиназалардың реттелмейтін белсенділенуінің орны бар. Бұдан басқа, KIT немесе PDGFR реттелмейтін белсенділенуі жүйелік мастоцитоздың түзілуінде рөл атқарады. Иматиниб, PDGFR, KIT және Abl рецепторлары киназасы белсенділігінің бақылаудан шығып қалуынан туындаған жасушалардың пролиферациясын және белгі беру жолдарын бөгейді.

Қолданылуы

  • ересектердегі және балалардағы филадельфиялық хромосомасы (Ph+ СМЛ) бар, алғаш рет анықталған созылмалы миелоидты лейкозда (педиатрияда қолдану үшін «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімімен танысыңыз)

  • ересектердегі және балалардағы альфа интерферонмен емдеу нәтижесіз болғаннан кейінгі созылмалы фазасындағы немесе акселерация, немесе бластты криз фазасындағы Ph+ СМЛ-де (педиатрияда қолдану үшін «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімімен танысыңыз)

  • ересек пациенттердегі және балалардағы филадельфиялық хромосомасы (Ph+ ЖЛЛ) бар алғаш анықталған жедел лимфобластты лейкозда химиялық ем құрамында

  • ересек пациенттердегі қайталанатын немесе рефрактерлі Ph+ ЖЛЛ (монотерапия ретінде)

  • ересек пациенттердегі тромбоцитарлы өсу факторы рецепторының белсенділенуімен (PDGFR) байланысты миелодиспластикалық/ миелопролиферативті ауруларда

  • ересек пациенттердегі D816V c-Kit мутациясыз немесе c-Kit мутациясы статусы анықталмаған жүйелік мастоцитозда

  • ересек пациенттердегі гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда

  • ересек пациенттердегі асқазан-ішек жолының Kit+ (CD117) операция жасалмайтын және/немесе метастаздық қатерлі стромальді ісіктерінде

  • ересек пациенттерде АІЖ Kit-позитивті стромальді ісігі резекциясынан кейінгі адъювантты емдеуге

  • ересек пациенттерде операция жасалмайтын, рекуррентті және/немесе метастазданатын бүртікті дерматофибросаркомада (БДФС)

Қолдану тәсілі және дозалары

Гливек® препаратын онкологиялық гематологиялық аурулардан және тиісті жағдайларда қатерлі саркомалардан зардап шегіп жүрген пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана тағайындай алады.

Тағайындалған дозаны асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулардың пайда болу қаупін барынша азайту мақсатында, судың мол мөлшерін ішіп, тамақпен бірге қабылдаған жөн. 400 мг немесе 600 мг дозаларды тәулігіне бір рет қабылдаған жөн. Тәуліктік 800 мг дозаны екі қабылдауға (400 мг-нан), яғни таңертең және кешке бөлген жөн.

Таблетканы жұта алмайтын пациенттер (соның ішінде балалар) оны бір стакан суда немесе алма шырынында ерітуіне болады. Таблеткалардың қажетті мөлшерін сұйықтықтың тиісті көлемінде (100 мг таблетка үшін 50 мл-ге жуық және 400 мг таблетка үшін 200 мл-ге жуық) ерітіп, араластырады. Суспензия дайындалғаннан кейін бірден қабылдануы тиіс.

Емдеуді препарат жағымды әсер бергенше жалғастырған жөн.

Ph + СМЛ бар науқастарда Гливек® препаратымен емдеудің мониторингі тұрақты жүргізілуі тиіс және егер ем өзгерсе – онда оңтайлы болмаған емнің, емге жауап болмауының, пациенттің дозалау режимін нашар сақтауы немесе препараттардың өзара әрекеттесуінің ықтималдығы себебін анықтау керек. Мониторинг нәтижесін анықтағанда СМЛ тиісінше басқаруды басшылыққа алу керек.

Созылмалы миелолейкозда Гливек® препаратының ұсынылған дозасы ересек пациенттер үшін тәулігіне 400 мг құрайды, акселерация немесе бластты криз фазасындағы СМЛ бар пациенттер үшін доза тәулігіне 600 мг құрайды. Аурудың созылмалы сатысында зардап шегіп жүрген пациенттерде дозаны 400 мг-нан 600 мг-ға немесе 800 мг-ға дейін арттыруды, немесе дәрілік препаратқа ауыр жағымсыз реакциялар және лейкемиялық емес ауыр нейтропения немесе тромбоцитопения жоқ болатын келесі жағдайларда: ауру өршігенде (кез келген сатыда), емдеудің ең кемінде 3 айы ішінде қанағаттанарлық гематологиялық реакцияға қол жеткізу мүмкін болмағанда, емдеудің 12 айы ішінде цитогенетикалық жауап реакцияларына қол жеткізу мүмкін болмағанда, бұрын қол жеткізілген гематологиялық және/немесе цитогенетикалық жауап реакциясы жоғалғанда акселерация сатысындағы немесе бластты криз сатысындағы пациенттерде күніне 600 мг-нан 800 мг-ға дейін арттыруды қарастыруға болады.

Ph+ ЖЛЛ дозалануы

Ph+ ЖЛЛ зардап шегіп жүрген ересек пациенттер үшін Гливек® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 600 мг құрайды.

Миелодиспластикалық/миелопролиферативтік ауруларда дозалануы

Ересек пациенттер үшін Гливек® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Жүйелік мастоцитозда (ЖМ) дозалануы

D816V KIT мутациясыз жүйелік мастоцитоздан зардап шегіп жүрген, сондай-ақ осы мутация статусы анықталмаған жағдайда немесе басқа да емдік дәрілерді қолданғанда қанағаттанарлықтай жауапқа қол жеткізе алмаған ересек пациенттер үшін Гливек® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Эозинофилиямен астасқан жүйелік мастоцитозден зардап шегіп жүрген пациенттерді емдеу үшін, егер клональді гематологиялық патология FIP1L1-PDGFR-альфакиназа синтезімен байланысты болса, тәулігіне 100 мг бастапқы дозаны пайдалану керек. Егер баға беру нәтижелері бойынша емдеуге жауап реакциясы жеткіліксіз болса, мұндай пациенттерде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жоқ болған жағдайда дозаны 100 мг-нан 400 мг-ға дейін арттыруға болады.

Гиперэозинофильді синдромда және/немесе созылмалы эозинофильді лейкозда (ГЭС/СЭЛ) дозалануы

ГЭС/СЭЛ-ден зардап шегіп жүрген ересек пациенттер үшін Гливек® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

ГЭС/СЭЛ-ден зардап шегіп жүрген, пациенттер үшін FIP1L1-PDGFR-альфакиназа белсенділігінің деңгейі жоғары пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 100 мг құрайды. Егер баға беру нәтижелері бойынша емдеуге жауап реакциясы жеткіліксіз болса, мұндай пациенттерде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жоқ болған жағдайда, дозаны 100 мг-нан 400 мг-ға дейін арттыруға болады.

АІЖ стромальді ісіктерінде дозалануы

Гливек® препаратының операбельді емес және/немесе АІЖ метастаздық қатерлі стромальді ісігі бар пациенттерді емдеу үшін ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды.

Егер баға беру нәтижелері бойынша емдеуге жауап реакциясы жеткіліксіз болса, мұндай пациенттерде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар жоқ болған жағдайда дозаны 400 мг-нан 600 мг-ға немесе 800 мг-ға дейін арттыруға болады.

АІЖ стромальді ісігінің резекциясынан кейін ересек пациенттерде адъювантты ем жүргізу үшін Гливек® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 400 мг құрайды. Емнің тиісті ең төмен ұзақтығы 36 айды құрайды. Адъювантты ем жүргізгенде Гливек® препаратын тиімді қолданудың ұзақтығы жөнінде деректер алынған жоқ.

БДФС кезінде дозалануы

БДФС-тен зардан шегіп жүрген ересек пациенттер үшін Гливек® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 800 мг құрайды.

Дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар дамығанда дозаны түзету

Дәрілік препаратқа гематологиялық емес жағымсыз реакциялар

Ауыр гематологиялық емес жағымсыз реакциялар пайда болған жағдайда Гливек® препаратымен емдеуді науқастың жағдайы жақсарғанға дейін тоқтату қажет. Әрі қарай емдеу мұның алдындағы дозада байқалған жағымсыз әсерлердің ауырлығын ескере отырып, ұзартылуы мүмкін. Билирубин деңгейі норманың жоғарғы шегінен 3 есе жоғарыға артқанда немесе бауыр трансаминазалары деңгейі 5 еседен астамға артқанда билирубиннің концентрациялары норманың жоғарғы шегінен кем дегенде 1,5 еседен азға төмендегенге дейін, ал трансаминазаның — норманың жоғарғы шегінен кем дегенде 2,5 еседен азға төмендегенге дейін Гливекті® тоқтатқан жөн. Гливек® препаратымен емдеу төмендетілген тәуліктік дозаларда жалғастырылуы мүмкін. Ересектер үшін дозаны тәулігіне 400 мг-нан 300 мг-ға дейін немесе тәулігіне 600 мг-нан 400 мг-ға дейін, ал балалар үшін тәулігіне 340 мг-нан до 260 мг/м2-ге дейін төмендеткен жөн.

Дәрілік препаратқа гематологиялық жағымсыз реакциялар

Айқын нейтропения және тромбоцитопения пайда болған жағдайда препарат дозасын төмендету немесе емдеуді 1 кестеде көрсетілгендей етіп тоқтату керек.

1 кесте. Нейтропенияда және тромбоцитопенияда дозаларды түзету

Эозинофилиямен және FIP1L1-PDGFR-альфа киназа синтезімен ГЭС/СЭЛ астасқан ЖМ (бастапқы доза — 100 мг)

Нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) < 1,0x109/л және/немесе тромбоциттер < 50x109/л

1.

НАМ ≥1,5x109/л және тромбоциттер ≥75x109/л деңгейлеріне жеткен кезге дейін Гливек® препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек

2.

Гливек® препаратымен бұдан бұрынғы дозада емдеуді қайта бастау керек (яғни ауыр жағымсыз реакциялар пайда болғанға дейін қолданылған дозада).

Созылмалы сатыдағы СМЛ, МДА/МПА, ГЭС/СЭЛ және АІЖСІ (бастапқы доза — 400 мг)

Нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) < 1,0x109/л және/немесе тромбоциттер < 50x109/

1.

НАМ ≥1,5x109/л және тромбоциттер ≥75x109/л деңгейлеріне жеткен кезге дейін Гливек® препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек

2.

Гливек® препаратымен бұдан бұрынғы дозада емдеуді қайта бастау керек (яғни ауыр жағымсыз реакциялар пайда болғанға дейін қолданылған дозада).

3.

НАМ <1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер <50x109/л қайталанған жағдайда 1 қадамды қайталау және Гливек® препаратының төмендеу 300 мг дозасымен емдеуді қайта бастау керек.

Созылмалы сатыдағы СМЛ-ден зардап шегіп жүрген балалар (340 мг/м2 дозада)

Нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) < 1,0x109/л және/немесе тромбоциттер < 50x109/л

1.

НАМ ≥1,5x109/л және тромбоциттер ≥75x109/л деңгейлеріне жеткен кезге дейін Гливек® препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек

2.

Гливек® препаратымен бұдан бұрынғы дозада емдеуді қайта бастау керек (яғни ауыр жағымсыз реакциялар пайда болғанға дейін қолданылған дозада).

3.

НАМ <1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер <50x109/л қайталанған жағдайда 1 қадамды қайталау және Гливек® препаратының төмендеу 260 мг/м2 дозасымен емдеуді қайта бастау керек

СМЛ акселерация фазасында және бластты криз сатысында, Ph+ ЖЛЛ (бастапқы доза — 600 мгс ересектерде немесе балаларда 340 мг/м2)

aНейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) < 0,5x109/л және/немесе тромбоциттер < 10x109/л

1.

Цитопенияның лейкозбен байланысын тексеру керек (сүйек кемігіне пункция немесе биопсия).

2.

Егер цитопения лейкозбен байланысты болса, дозаны ересектерде 400 мгb-ға дейін немесе балаларда 260 мг/м2 дейін төмендеткен жөн.

3.

Цитопения 2 апта бойы сақталған жағдайда дозаны ересектерде 300 мгd-ға дейін немесе балаларда 200 мг/м2 дейін төмендету керек.

4.

Цитопения 4 апта бойы сақталған және әдеттегідей лейкозбен байланысты болмаған жағдайда, НАМ ≥1x109/л және тромбоциттер ≥20x109/л деңгейлеріне жеткен кезге дейін Гливек® препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек, содан кейін ересектерде 300 мгd немесе балаларда 200 мг/м2 дозада жалғастыру керек.

БДФС (бастапқы доза 800 мг)

Нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) < 1,0x109/л және/немесе тромбоциттер < 50x109/л

1.

НАМ ≥1,5x109/л және тромбоциттер ≥75x109/л деңгейлеріне жеткен кезге дейін Гливек® препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек

2.

600 мг доза Гливек® препаратымен емдеуді қайта жаңғырту керек

3.

НАМ <1,0 x109/л және/немесе тромбоциттер <50x109/л қайталанған жағдайда 1 қадамды қайталау және Гливек® препаратының төмендеу 400 мг дозасымен емдеуді қайта бастау керек.

НАМ = балаларда c 260 мг/м2 немесе балаларда d 340 мг/м2 немесе балаларда 200 мг/м2 емдеуді b бастағаннан кейін шамамен 1 айдан соң пайда болатын нейтрофилдердің абсолютті мөлшері a

Пациенттердің ерекше топтарында дозалануы:

Балалар

СМЛ-ден зардап шегіп жүрген 2 жасқа толмаған балаларда, және Ph+ ЖЛЛ- ден зардап шегіп жүрген 1 жасқа толмаған балаларда Гливек® препаратының қолданылуы жөнінде клиникалық тәжірибе жоқ. Гливек® препаратын басқа көрсетілімдері бар балаларды емдеу үшін қолдану тәжірибесі жоқ дерлік.

Балаларды емдеген кезде препарат дозасы дене бетінің ауданына (мг/м2) байланысты есептеледі. Созылмалы фазасындағы немесе кешеуілдеген фазасындағы СМЛ-ден зардап шегіп жүрген балаларды емдеу үшін, сондай-ақ Ph+ ЖЛЛ- ден зардап шегіп жүрген балаларды емдеу үшін тәуліктік 340 мг/м2 дозаны пайдалану ұсынылады (мұндайда тәулігіне жиынтық 600 мг дозадан арттырмау керек). Препаратты СМЛ-да және Ph+ ЖЛЛ жағдайында тәулігіне бір рет қолдануға болады. СМЛ жағдайында баламалы қолдану үшін тәуліктік дозаны екі қабылдауға бөліп – бірін таңертең және бірін кешке қолдануға болады.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Иматиниб негізінен бауырда метаболизденетін болғандықтан, бауыр функциясының аздаған, орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттерге тәулігіне ұсынылатын ең төмен 400 мг дозаны тағайындаған жөн. Жақпаған жағдайда дозаны төмендетуге болады («Айрықша нұсқаулар» тарауын қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Иматиниб және оның метаболиттері бүйрек арқылы айтарлықтай шығарылмайды. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге немесе диализдегі пациенттерге препаратты ең төмен бастапқы 400 мг дозада тағайындайды. Дегенмен пациенттердің осы категорияларын емдеген кезде сақ болған жөн. Жағымсыз болғанда препарат дозасын төмендетуге болады. Жағымдылығы жақсы болғанда және тиімділігі жеткіліксіз болғанда дозаны арттыруға болады («Айрықша нұсқаулар» тарауын қараңыз).

Егде жастағы пациенттер

65 жастағы және одан үлкен пациенттердің 20%-ы қамтылған ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде препараттың фармакокинетикасында жасқа байланысты ерекшеліктер байқалған жоқ. Егде жастағы пациенттер үшін дозалау бойынша арнайы нұсқаулар қажет емес.

Жағымсыз әсерлері

Гливек® препараты қауіпсіздігінің жалпы бейіні оны клиникада адамды емдеу үшін 12 жылдан астам қолдану тәжірибесінде жақсы зерттелді. Препаратты клиникалық қолдану барысында белгілі бір уақытта пациенттердің көбінде дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар пайда болды. Өте жиі байқалатындар (>10%) нейтропения, тромбоцитопения, анемия, бас ауыру, диспепсия, ісінулер, дене салмағының артуы, жүректің айнуы, құсу, бұлшықет құрысулары, қаңқа-бұлшықет ауыруы, диарея, бөртпе, қатты қажу және іштің ауыруы болды. Құбылыстар ауырлығы бойынша жеңіл және орташа болды, және тек пациенттердің 2 - 5 %-ы ғана, препаратты қолданумен байланысты құбылыстардың пайда болуы себепті, осы препаратпен емдеуден толық бас тартты.

Ph+ лейкозы бар ересектердегі және педиатриялық пациенттердегі Гливек® препаратының қауіпсіздігін зерттеу нәтижесі ұқсас.

Ph+ лейкозы бар пациенттерде және ауқымды ісіктері бар пациенттерде препарат қауіпсіздігінің бейіні Ph+ лейкоздарда миелосупрессияның өте жоғары жиілігімен және ауырлығымен, және АІЖ стромальді ісіктері бар пациенттерде асқазан-ішектік және ісікішілік қан кетудің пайда болуымен ерекшеленеді, бұл негізгі аурумен байланысты факторлармен жүзеге асуы мүмкін. Пациенттердің осы екі популяциясында миелосупрессия, АІЖ тарапынан жағымсыз құбылыстар, ісінулер және бөртпе жиі пайда болады. АІЖ тарапынан, асқазан-ішек жолының обструкциясы, перфорациясы және ойық жаралануы сияқты басқа да құбылыстар негізгі аурудың нәтижесі болып табылады. Гливек® препаратын қолданудан кейін байқалатын, және осы препаратпен себептік байланысы болуы мүмкін басқа да маңызды жағымсыз құбылыстар гепатоуыттылығымен, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігімен, гипофосфатемиямен, ауыр респираторлы жағымсыз реакциялармен, ісіктердің лизис синдромымен және балаларда өсудің кідіруімен білінген.

Пайда болған құбылыстардың ауырлығына байланысты препарат дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Препаратқа жағымсыз реакциялардың пайда болуына байланысты препаратты тоқтату өте сирек жағдайларда ғана қажет етіледі.

Өте жиі (≥ 1/10)

  • нейтропения, тромбоцитопения, анемия

  • бас ауыру 2

  • жүректің айнуы, диарея, құсу, диспепсия, іштің ауыруы 6

  • периорбитальді ісіну, дерматит/экзема/бөртпе

  • бұлшықет түйілулері және құрысулар, бұлшықеттер мен сүйектердің ауыруы, соның ішінде миалгия, артралгия, сүйектердің ауыруы 8

  • сұйықтықтың іркілуі және ісінулер, қатты қажығыштық

  • дене салмағының артуы

Жиі (≥ 1/100, < 1/10)

  • панцитопения, фебрильді нейтропения

  • анорексия

  • ұйқысыздық

  • бас айналу, парестезиялар, дәм сезімінің бұзылуы, гипестезия

  • қабақтың ісінуі, көзден жас ағудың ұлғаюы, конъюнктиваға қан құйылу, конъюнктивит, көздің шырышты қабығының құрғауы, көрудің көмескіленуі

  • ысынулар, қан кетулер

  • ентігу, мұрыннан қан кету, жөтел

  • метеоризм, іштің желденуі, гастроэзофагеальді рефлюкс, іштің қатуы, ауыз ішінің құрғауы, гастрит

  • бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы

  • қышыну, беттің ісінуі, терінің құрғауы, эритема, алопеция, түнгі тершеңдік, фотосезімталдық реакциясы

  • буындардың ісінушілігі

  • әлсіздік, қызба, анасарка, қалтырау, тремор

  • дене салмағының кемуі

Жиі емес (≥ 1/1000, < 1/100)

  • белдеулі герпес, қарапайым герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, тұмау, несеп шығару жолдарының инфекциялары, гастроэнтерит, сепсис

  • тромбоцитемия, лимфопения, сүйек кемігі функциясының тежелуі, эозинофилия, лимфаденопатия

  • гипокалиемия, тәбеттің жоғарылауы, гипофосфатемия, тәбеттің төмендеуі, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

  • депрессия, либидоның төмендеуі, үрейлену

  • бас сақинасы, ұйқышылдық, естен тану, шеткергі нейропатия, жадының нашарлауы, бел-құйымшақ радикулиті, «мазасыз аяқ» синдромы, тремор, геморрагиялық инсульт, мидың ісінуі*

  • көздің тітіркенуі, көздің ауыруы, орбитальді ісіну, ақ қабыққа қан құйылу, торқабыққа қан құйылу, блефарит, макуланың ісінуі

  • вестибулярлы бас айналу, құлақтың шыңылдауы, естімей қалу

  • жүрек қағуының күшеюі, тахикардия, жүректің іркілген жеткіліксіздігі3, өкпе ісінуі

  • гипертензия, гематома, субдуральді гематома, аяқ-қолдардың салқындауы, гипотензия, Рейно синдромы, тромбоз/эмболия*

  • плевральды жалқық5, фаринголарингеальді ауыру, фарингит, жедел респираторлық жеткіліксіздік10*, өкпенің интерстициальді аурулары*

  • стоматит, ауыз қуысының ойық жарасы, асқазан-ішектік қан кету7, кекіру, мелена, эзофагит, асцит, асқазанның ойық жарасы, қан аралас құсу, хейлит, дисфагия, панкреатит, ішек бітелісі/ішектің обструкциясы*, ісіктен қан кету/ісік некрозы*, асқазан-ішек жолының тесілуі11*

  • гипербилирубинемия, гепатит, сарғаю

  • пустулездік бөртпе, жабық жарақат, күшті тершеңдік, уртикарлы бөртпелер, экхимоз, қанталаулардың пайда болуына қатты бейімділік, гипотрихоз, тері гипопигментациясы, эксфолиативті дерматит, тырнақтардың сынғыштығы, фолликулит, петехия, псориаз, пурпура, терінің гиперпигментациясы, буллезді бөртпе, алақан-табан эритродизэстезиясы* синдромы

  • буындардың және бұлшықеттердің қимылсыздығы

  • бүйрек тұсының ауыруы, гематурия, бүйректің жедел жеткіліксіздігі, несеп шығару жиілігінің жоғарылауы

  • гинекомастия, эректильді дисфункциясы, меноррагия, етеккір ораламының бұзылуы, жыныстық дисфункция, емшек ұштарының ауыруы, сүт безінің ұлғаюы, ұманың ісінуі

  • көкірек тұсының ауыруы, дімкәстік

  • қан креатинині деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатазаның жоғарылауы

Сирек (≥ 1/10 000, < 1/1000)

  • зеңді инфекция

  • гемолитикалық анемия

  • гиперкалиемия, гипомагниемия

  • сананың шатасу жағдайы

  • бассүйекішілік қысымның жоғарылауы, құрысулар, көру жүйкесінің невриті

  • катаракта, глаукома, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, шыны тәрізді денеге* қан құйылу

  • аритмия, жүрекшелердің фибрилляциясы, жүректің тоқтап қалуы, миокард инфарктісі, стенокардия, перикардиальді жалқық, жүрек тампонадасы*

  • көкірек тұсындағы плевралық ауыру, өкпе фиброзы, өкпелік гипертензия, өкпеден қан кету,

  • колит, ішек бітелісі, ішекте қабыну үдерісі, дивертикулит*, асқазанның антральді бөлігінің тамырлық эктазиясы (GAVE)*

  • бауыр жеткіліксіздігі9, бауыр некрозы9

  • жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз (Свит синдромы), тырнақ түсінің өзгеруі, ангионевротикалық ісіну, везикулярлы бөртпе, мультиформалы эритема, лейкоцитокластикалық васкулит, Стивенс-Джонсон синдромы, денеге жайылған жедел экзантематозды пустулезді бөртпе (ЖЖЭПБ), лихеноидты кератоз*, қызыл жалпақ теміреткі*

  • бұлшықет әлсіздігі, артрит, асептикалық некроз/ұршық буынының остеонекрозы*, рабдомиолиз/миопатия*

  • қан амилазасы деңгейінің жоғарылауы

  • ісіктің лизис синдромы*

Өте сирек (<1/10 000)

  • анафилаксиялық шок*

  • уытты эпидермальді некролиз*

  • геморрагиялық сары дене/аналық бездің геморрагиялық кистасы*

Жиілігі белгісіз

  • эозинофилиямен және жүйелік білінулермен қатарлас жүретін дәрілік тері реакциясы*

  • балалар өсуінің кідіруі*

  • В гепатиті вирусының реактивациясы

1 Пневмонияның пайда болуы жөнінде көбіне трансформацияланған СМЛ бар пациенттерде және асқазан-ішек жолының стромальді ісіктері (АІЖСІ) бар пациенттерде мәлімделді

2 Бас ауыру АІЖ стромальді ісіктерінен зардап шегіп жүрген пациенттерде өте жиі байқалды

3 Пациенттің жасының негізінде жүрек тарапынан аурулар, соның ішінде жүректің іркілісті жеткіліксіздігі, СМЛ созылмалы сатысындағы пациенттерге қарағанда, трансформацияланған СМЛ бар пациенттерде көбірек байқалды.

4 Қан тебу сезімі көбіне АІЖ стромальді ісіктері бар пациенттерде байқалды; қан кету (гематомалар, геморрагиялар) — көбіне АІЖСІ бар және трансформацияланған СМЛ бар (СМЛ-AP және СМЛ-BC) пациенттерде.

5 СМЛ созылмалы сатыда болатын пациенттерге қарағанда, плевралық жалқық жөнінде АІЖ стромальді ісіктері бар пациенттерде және трансформацияланған СМЛ бар (СМЛ-AP және СМЛ-BC) пациенттерде жиі мәлімделді

6 / 7 Іштің ауыруы және асқазан-ішектен қан кету көбіне АІЖСІ бар пациенттерде байқалды

8 Бұлшықеттердің және сүйектердің ауыруы және осыған ұқсас реакциялар, АІЖСІ бар пациенттерге қарағанда, СМЛ бар пациенттерде жиі байқалды

9 Бауыр функциясының жеткіліксіздігінің және өліммен аяқталған бауыр некрозының бірнеше жағдайлары жөнінде мәлімделді.

10 Өліммен аяқталу жөнінде аурудың терминальді сатысындағы, ауыр инфекциялары, айқын нейтропениясы және басқа да қатарласқан күрделі аурулары бар пациенттерде мәлімделді

11 АІЖ перфорациясы пайда болғанда өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар мәлімделді

* постмаркетингтік бақылауларда және Гливек® препаратына қосымша клиникалық зерттеулер жүргізгенде байқалған дәрілік препаратқа жағымсыз реакциялар

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді затына немесе кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Қан плазмасында иматинибтің концентрациясын арттыра алатын белсенді заттар

Р450 цитохромының CYP3A4 изоферментін тежейтін заттар (мысалы, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) иматинибтің метаболизмін баяулатуы және оның қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Иматинибті кетоконазолдың (CYP3A4 тежегіші) бір реттік дозасымен бір мезгілде қабылдағанда дені сау еріктілерде иматинибтің экспозициясы едәуір артты (иматинибтің орташа Cmax және AUC, тиісінше, 26%-ға және 40%-ға артты). Гливек® препаратын– CYP3A4 изоферменттерінің тежегіштерімен – препараттарымен біріктіріп қолданғанда сақ болу қажет.

Қан плазмасында иматинибтің концентрациясын төмендете алатын белсенді заттар

CYP3A4 изоферментінің индукторлары болып табылатын заттар (мысалы, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе шайқурай ретінде де белгілі Hypericum perforatum) Гливек® препаратының экспозициясын едәуір төмендетіп, емнің жағымсыз аяқталу қаупін потенциалды арттыруы мүмкін. 600 мг рифампициннің бірнеше дозасын алдын ала қабылдау, кейін оны Гливек® препаратының бір реттік 400 мг дозасына ұластыру Cmax және AUC(0-∞) мәндерінің, рифампицинді алдын ала қабылдаусыз алынған тиісті мәндеріне сәйкес, 54%-ға және 74%-ға төмендеуіне әкелді. Осыған ұқсас нәтижелер ферменттерді индукциялайтын эпилепсияға қарсы препараттарды (ФИЭҚП), мысалы, карбамазепин, окскарбазепин және фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал және примидон сияқтыларды қабылдау кезінде Гливек® қабылдап жүрген қатерлі глиомалары бар пациенттерде байқалды. Плазмадағы иматинибтің AUC мәні ФИЭҚП қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда 73%-ға төмендеді. Рифампицинді немесе басқа да CYP3A4 күшті индукторларын иматинибпен қатарластыра қабылдауға болмайды.

Қан плазмасындағы концентрациясы Гливек® препаратының әсер етуімен өзгеруі мүмкін белсенді заттар

Иматинибті және симвастатинді (CYP3A4 изоферментінің субстраты) бір мезгілде қолданғанда симвастатиннің Cmax және AUC мәндері, тиісінше, 2 және 3,5 есе артқаны білінеді, бұл CYP3A4 изоферментінің иматинибпен тежелуінің салдары болып табылады. Гливек® препаратын және CYP3A4 изоферментінің субстраттары болып табылатын және емдік концентрациялары тар диапазонды препараттарды (мысалы, циклоспорин, пимозид) бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек. Гливек® препараты қан плазмасында CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін басқа да препараттардың (мысалы, триазолобензодиазепиндер, дигидропиридин, кальций өзекшелерінің бөгегіштері, ГМГ-КоА-редуктазаның бірқатар тежегіштері, соның ішінде статиндер және т.б.) концентрацияларын арттыра алады.

In vitro Гливек® препараты сондай-ақ CYP2C9 және CYP2C19 изоферментін тежейді. Варфаринмен біріктіріліп қолданудан кейін протромбиндік уақыттың ұзарғаны анықталды. Сондықтан кумариндерді тағайындағанда Гливек® препаратымен емнің басында және аяғында, және сондай-ақ доза өзгергенде протромбиндік уақытқа қысқа мерзімдік мониторинг керек. Альтернатива ретінде төмен молекулярлық гепарин қолдануды қарастыруға болады.

In vitro Гливек® препараты P450 цитохромының CYP2D6 изоферментін CYP3A4 белсенділігіне ықпалын тигізетіндерге ұқсас концентрацияларда тежейді. Иматинибті 400 мг дозада тәулігіне екі рет қолданғанда метопрололдың CYP2D6 арқылы жүретін метаболизміне тежегіш әсері және метопрололдың Cmax және AUC мәндерінің шамамен 23%-ға артқаны білінеді. Иматинибты метопролол сияқты CYP2D6 субстраттарымен бір мезгілде қабылдағанда шамасы дәрілік өзара әрекеттесудің қауіп факторы болмайды және дозалау режимін өзгерту талап етілмейді.

In vitro Гливек® препараты Ki мәні 58,5 мкмоль/л болатын парацетамолдың О-глюкуронизациясын тежейді. Осылай in vivo тежеу 400 мг Гливек® препаратын және 1000 мг парацетамолды қабылдағаннан кейін байқалған жоқ. Парацетамолды және Гливек® препаратын жоғары дозаларда қабылдау зерттелген жоқ.

Гливек® препаратын жоғары дозаларын парацетамолмен бірге тағайындағанда сақ болған жөн.

Тиреоидэктомияны бастан өткерген және левотироксин қабылдап жүрген пациенттерде левотироксиннің қан плазмасындағы мөлшері Гливек® препаратын бір мезгілде қабылдағанда төмендеуі мүмкін, осыған байланысты сақ болу керек. Алайда бақыланатын өзара әрекеттесу механизміне қазіргі таңда зерттеу жүргізілген жоқ.

Ph+ ЖЛЛ бар пациенттерде химиялық емдеумен бірге біріктіріп қолданудың клиникалық тәжірибесі бар, алайда иматиниб пен химиялық емдеудің дәрілік өзара әрекеттесуі жақсы зерттелген жоқ. Иматинибтің жағымсыз әсерлері, соның ішінде гепатоуыттылығы, миелосупрессия және т.б. күшеюі мүмкін. L-аспарагиназамен бір мезгілде қабылдау гепатоуыттылықты арттыруы мүмкін екендігі мәлімделді. Сонымен, Гливек® препаратын біріктіріп қолдану арнайы сақтық шараларын қажет етеді.

Айрықша нұсқаулар

Гливек® препаратын басқа препараттармен біріктіріп қолданғанда дәрілік өзара әрекеттесулердің потенциалы бар. Гливек® препаратын рифампицинмен немесе басқа да CYP3A4 күшті индукторларымен, кетоконазолмен, басқа да CYP3A4 күшті индукторларымен, емдік концентрациясы тар диапазондағы CYP3A4 субстраттарымен (мысалы, циклоспорин немесе пимозид) немесе емдік концентрациясы тар диапазондағы CYP2C9 субстраттарымен (мысалы, варфарин және басқа да кумарин туындылары) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз») сақтықпен қолдану керек.

Гипотиреоз

Бұрын тиреоидэктомия өткерген және левотироксинмен орын басатын ем қабылдап жүрген пациенттерде Гливек® препаратын қолдану аясында гипотиреоздың пайда болуы жөнінде мәлімдемелер бар болғандықтан, пациенттердің осы тобында тиреотропты гормон (ТТГ) деңгейін мұқият тексеру қажет.

Гепатоуыттылық

Бауыр функциясы бұзылған (жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі) пациенттерде шеткергі қан талдауын және бауыр ферменттерінің деңгейлерін жүйелі бақылап отырған жөн.

Гливек® препаратын жоғары дозалардағы химиялық препараттармен біріктіріп жүрген пациенттерде бауыр функциясының транзиторлы бұзылуы трансаминаза деңгейінің және гипербилирубинемияның жоғарылауы түрінде байқалды. Бұдан басқа, бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігі пайда болу жағдайлары жөнінде сирек мәлімдемелер болды. Гливек® препаратын басқа химиялық емдеу режимімен, сондай-ақ бауыр функциясын бұзуға қабілетті препараттармен біріктіріп қолданған жағдайда бауыр функциясын ұдайы бақылап отыру керек.

Сұйықтықтың іркілуі

Сұйықтықтың ауыр дәрежедегі іркілу (плевральді жалқық, ісіну, өкпенің ісінуі, периотонеальді жалқық, шеткергі ісіну) жағдайлары Гливек® препаратын қабылдап жүрген, СМЛ алғаш байқалған пациенттердің шамамен 2,5%-да білінді.  Сондықтан пациенттің дене салмағын жүйелі түрде бақылап отыру керек. Салмақ күтпеген жерден тез артқан жағдайда науқасқа тексеру жүргізген және қажет болған жағдайда тиісті демеуші шараларды қолданған жөн. Клиникалық зерттеулер барысында сұйықтықтың іркілуінің өте үлкен жиілігі егде жастағы пациенттерде және сыртартқысында жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерде байқалады.

Жүрек аурулары және бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Жүрек аурулары, жүрек жеткіліксіздігінің пайда болу факторлары, немесе сыртартқысында бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді мұқият бақылауға алған жөн; жүрек немесе бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері немесе симптомдары бар пациенттерді тексеру және ем тағайындау керек.

Гиперэозинофилия синдромы (ГЭС) бар және миокардтағы жасушалардың жасырын ГЭС бар пациенттерде кардиогендік шоктың/сол жақ қарынша функциясы бұзылуының жекелеген жағдайлары Гливек® препаратымен емдеудің басталуымен байланысты болды. Жүйелік стероидтарды тағайындағанда, қан айналымын демеу жүйесін пайдаланғанда және Гливек® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатқанда мұндай жағдайлар қайтымды сипатта болды.

Миелодисплазиялық/миелопролиферациялық аурулар және жүйелік мастоцитоз эозинофилдер деңгейінің жоғарылауымен қатарласа жүруі мүмкін. Сондықтан ГЭС/СЭЛ-ден зардап шегіп жүрген пациенттерде, сондай-ақ эозинофилдері деңгейінің жоғарылауымен астасқан МДА/МПА немесе ЖМ-нен зардап шегіп жүрген пациенттерде ЭКГ-ні бақылаған және қан сарысуында тропонин деңгейін анықтаған жөн. Егер емдеудің бастапқы кезеңі сатысында патологиялық өзгерулер білінсе, Гливек® препаратымен қатарласқан ем ретінде 1–2 апта бойы жүйелік стероидтарды (1–2 мг/кг) профилактикалық қолдану мүмкіндігін қарастырған жөн.

Асқазан-ішектік қан кетулер

Операбельді емес және/немесе метастаздық қатерлі АІЖСІ бар пациенттерді АІЖСІ зерттеулерінде III фазасында 211 пациентте (12,9%) кез келген орналасудағы қан кетудің 3/4 дәрежесі туралы хабарланған. Операбельді емес және/немесе метастаздық қатерлі АІЖСІ бар пациенттерді АІЖСІ зерттеулерінде II фазасында (B2222 зерттеулері) 8 пациентте (5,4%) асқазан-ішектік қан кетулер және 4 емделушіде (2,7%) ісік ошақтарынан қан кету жөнінде мәлімделді. Ісіктен қан кетулер ісік ошақтарының анатомиялық орналасуына қарай құрсақішілік немесе бауырішілік сипатта болды. Аталған популяция пациенттерінің арасында ісіктердің асқазан-ішек жолдары шегінде орналасуы асқазан-ішектік қан кетулер туралы хабарламалар болуына ықпал етті. Бұдан басқа, СМЛ, ЖЛЛ және басқа да аурулары бар пациенттердегі постмаркетингтік тәжірибеде асқазанның антральді бөлігінің тамырлық эктазиясы (GAVE) туралы, асқазан-ішек қан кетулерінің сирек кездесетін себептері туралы хабарланған. Тиісінше Гливек® препаратымен емнің басында және ем уақытында пациенттерді асқазан-ішектік симптомдардың болуына бақылау керек. Қажет болғанда Гливек® препаратымен ем тоқтатылуы мүмкін («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Ісіктің лизис синдромы

Ісіктердің лизис синдромының пайда болуы мүмкіндігіне байланысты, Гливек® препаратымен емдеуді бастағанға дейін клиникалық тұрғыдан маңызды сусыздануды және несеп қышқылының жоғары деңгейін түзету керек («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

B гепатиті вирусының реактивациясы

В гепатиті вирусының тасымалдаушысы болып табылатын пациенттерде иматиниб сияқты тирозинкиназа тежегіштері BCR-ABL препараттарымен емдеуден кейін осы вирустың реактивациясы болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда бұл кластың препараттарын қолданғанда бауыр трансплантациясына немесе өліммен аяқталуға әкелетін жедел бауыр жеткіліксіздігі немесе фульминантты гепатит дамығаны анықталған. Препаратпен емді бастар алдында барлық пациенттерді В гепатиті вирусының болуына зерттеу керек. Сондай-ақ препаратпен қазір ем алып жүрген пациенттерді осы қоздырғыштың тасымалдаушысын анықтау мақсатында В гепатиті вирусын жұқтырғанына тексеру керек.

Препаратпен емді бастар алдындағы жағдайдағы сияқты, сондай-ақ препаратпен қазір ем алып жүрген пациенттердің де, серологиялық тестілеудің оң нәтижесін алған жағдайда (оның ішінде белсенді инфекциялық үдерісте) пациент гепатологтың және инфекциялық В гепатитін емдеу бойынша маманының кеңесін алуы керек.

Препаратпен ем қажет болғанда В гепатиті вирусының тасымалдаушысы болып табылатын пациенттердің жай-күйін препаратпен емдеу кезінде, сондай-ақ ол аяқталғаннан кейін бірнеше ай бойы белсенді инфекциялық үдерістің белгілері және симптомдары дамуы болуына мұқият бақылау керек.

Зертханалық тесттер

Гливек® препаратымен емделу кезінде қанға толық талдауды жүйелі жүргізіп отыру қажет. СМЛ бар пациенттерді Гливек® препаратымен емдеу нейтропениямен немесе тромбоцитопениямен қатарласа жүреді. Алайда цитопенияның пайда болуы, бар мүмкіндігінше, ем жүргізіліп жатқан аурудың фазасымен байланысты, және олар СМЛ созылмалы фазасындағы пациенттермен салыстырғанда акселерация, немесе бластты криз фазасындағы СМЛ бар пациенттерде жиі байқалады. «Қолдану тәсілі және дозалары» бөліміндегі нұсқауларға сай, Гливек® препаратымен емдеуді тоқтатуға немесе дозасын төмендетуге болады.

Гливек® препаратын қабылдап жүрген пациенттерде бауыр функциясын (трансаминазаларды, билирубинді, сілтілік фосфатазаны) жүйелі бақылап отыру қажет.

«Қолдану тәсілі және дозалары, гематологиялық емес жағымсыз реакциялар туралы» бөліміндегі нұсқауларға сай зертханалық көрсеткіштердің нормадан бұлай ауытқуы емді тоқтату және/немесе Гливек® препараты дозасын төмендету арқылы түзетілуі керек.

Гливек® препараты және оның метаболиттері бүйрекпен елеулі дәрежеде шығарылмайды. Креатинин клиренсінің жастың ұлғаюына қарай төмендейтіні белгілі, бұл арада жас шамасы Гливек® препаратының фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде иматинибтің плазмадағы экспозициясы бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда өте жоғары екендігі байқалады, бұл плазмада α-гликопротеиндер (иматинибпен байланысатын плазманың негізгі ақуыздары) концентрациясының жоғарылауына байланысты болуы мүмкін.

Креатинин клиренсі деңгейі бойынша жіктелген бүйрек функциясының жеңіл (креатинин клиренсі: 40-59мл/мин) және ауыр (креатинин клиренсі: <20мл/мин) жеткіліксіздігі бар пациенттерде иматиниб экспозициясы мен бүйрек жеткіліксіздігі дәрежесі арасында өзара байланыс жоқ. Алайда, «Қолдану тәсілі және дозалары» бөліміндегі ұсыныстарға сәйкес, Гливек® препараты жақпаған жағдайда препараттың дозасы төмендетілуі мүмкін.

Бала жастағы пациенттер

Иматиниб қабылдаған балаларда және жасы кіші жасөспірімдерде өсудің кідіру жағдайлары жөнінде мәлімдемелер бар. Иматинибпен ұзақ уақыт емдеудің балалардың өсуі үшін кейіннен болатын зардаптары белгісіз. Сондықтан иматиниб қабылдаған балалардың өсуін мұқият бақылау керек.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер, жүктілік, лактация кезеңі және фертильділігі

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер Гливек® препаратымен емдеу уақытында контрацепцияның тиімді тәсілдерін қолдану керек.

Жүктілік

Қазіргі таңда Гливек® препаратын жүкті әйелдерге қолдану жөнінде деректер жоқ. Гливек® препаратын қабылдаған әйелдерде өздігінен түсік және әйелдерден туған нәрестелерде іштен туа біткен кемістіктердің болғаны жөнінде мәлімделді. Гливек® препаратын жүктілік кезеңінде, егер күтілетін пайдасы ұрық үшін қаупінен басым болса ғана, тағайындаған жөн. Мұндай жағдайларда шарана үшін потенциалды қауіптің бар екендігін пациенттерге ескерткен жөн.

Лактация кезеңі

Иматиниб және оның белсенді метаболиті ана сүтіне өтеді. Метаболиттің сүтке көп дәрежеде бөлінуін көрсете отырып, иматиниб үшін сүт-плазма арақатынасы 0,5 және метаболит үшін 0,9 құрады. Иматиниб пен метаболиттің жалпы концентрациясын, сондай-ақ жаңа туған нәрестелердің тұтынатын тәуліктік ең жоғары көлемін ескере отырып, жиынтық экспозициясы төмен болуы күтіледі (емдік дозаның ~10%). Алайда, жаңа туған нәрестелерге иматинибтің төмен дозалы экспозициясының әсері белгісіз болғандықтан, Гливек® препаратын қабылдайтын әйелдерге бала емізуден бас тарту керек.

Дәрілік заттың көлікті немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Пациенттер Гливек® препаратымен емделу кезінде бас айналуы, көрудің көмескіленуі немесе ұйқышылдық түріндегі жағымсыз реакциялар пайда болуы мүмкін екендігінен хабардар болуы тиіс. Сондықтан автокөлікті немесе басқа да механизмдерді басқарғанда сақ болу керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: 1200 мг-нан 1600 мг-ға дейінгі дозаны 10 күн бойы қабылдаған науқаста жүректің айнуы, құсу, диарея, бөртпе, эритема, ісіну, ісінушілік, бұлшықет түйілулері, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальді ауыру, бас ауыру, тәбеттің төмендеуі байқалды. 1800 мг-нан 3200 мг-ға дейінгі дозаны 6 күн бойы қолданғанда әлсіздік, миалгия, креатинин деңгейінің жоғарылауы, билирубин көрсеткішінің артуы, АІЖ ауыруы байқалды. 6400 мг-ды (бір реттік доза) қолданған кезде жүректің айнуы, құсу, абдоминальді ауыру, қызба, беттің ісінуі, нейтрофилдер санының азаюы, бауыр трансаминазаларының жоғарылауы байқалды. 8 г-нан 10 г-ға дейін (бір реттік доза) қолданғанда құсу, АІЖ ауыруы байқалды.

3 жастағы нәрестеде артық дозалану жағдайы (бір реттік доза 400 мг) жөнінде мәлімделді, онда құсу, диарея және анорексия байқалды және басқа 3 жасар нәресте 980 мг қабылдаған, бұл ақ қан түйіршіктері санының азаюына және диареяға әкелді.

Емдеу: симптоматикалық ем жүргізу.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті немесе поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиден- хлоридті үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан салынған.

Пішінді 6 қаптама (100 мг доза үшін) немесе пішінді 3 қаптама (400 мг доза үшін) медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Ылғалдан қорғауға арналған түпнұсқалық қаптамасында, 300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші/Қаптаушы

Қабықпен қапталған 100 мг таблеткалар

Новартис Фарма Продакшнс ГмбХ

Офлингер штрассе 44, 79664 Вехр, Германия

Қабықпен қапталған 400 мг таблеткалар

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе

4332 Штейн, Швейцария

Тіркеу куәлігінің иесі

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және аумағында дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

Новартис Фарма Сервисэз АГ Қазақстандағы филиалы

050051 Алматы қ., Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

 

 

2015-PSB/GLC-0789-s от 23.03.2016, SMPC updated 11.05.2016

Прикрепленные файлы

788403291477976545_ru.doc 170.5 кб
951982051477977719_kz.doc 192.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники