Гикамтин®

МНН: Топотекан
Производитель: ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Topotecan
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№016187
Период регистрации: 23.10.2015 - 23.10.2020

Инструкция

Торговое название

Гикамтин®

Международное непатентованное название

Топотекан

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - топотекана гидрохлорид (в пересчете на топотекан-основание) 4 мг,

вспомогательные вещества: винная кислота, маннитол, хлороводородная кислота или натрия гидроксид.

Описание

Лиофилизированная масса в виде лепешки от светло-желтого до зеленоватого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибитор топоизомеразы-I.Топотекан.

Код АТХ L01XX17

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения топотекана в дозах 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение пяти дней плазменный клиренс составляет 64 л/час, что составляет 2/3 печеночного кровотока. Объем распределения топотекана составляет 132 л. Период полувыведения - 2-3 часа. Сравнение фармакокинетических параметров в динамике 5-дневного курса не выявляет каких-либо изменений. Площадь под кривой “концентрация-время” увеличивается пропорционально увеличению дозы. Связь топотекана с белками плазмы низкая, составляет 35 %, распределение между клетками крови и плазмой равномерное.

Топотекан метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется гидроксикарбоновая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4А, входящие в систему цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин или ксантиноксидазу.

20-60 % введенной дозы топотекана выводится с мочой в неизмененном виде или в форме метаболитов.

Плазменный клиренс топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) снижается приблизительно до 67 %. Объем распределения уменьшается незначительно и, таким образом, период полувыведения удлиняется только на 14 %.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается до 34 %. Объем распределения снижается приблизительно на 25 %, что приводит к увеличению периода полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часов.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс топотекана снижается до 67 % по сравнению с контрольной группой пациентов. Время полувыведения топотекана повышается на 30 %, однако, не происходит четкого изменения объема распределения. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью понижается только на 10 % по сравнению с контрольной группой.

Применение в педиатрии

При назначении топотекана в виде 24-часовой непрерывной инфузии в дозе от 2 до 7,5 мг/м2 и в виде непрерывной 72 - часовой инфузии в дозе от 0.75 до 1.95 мг/м2/сутки детям показала, что клиренс топотекана у них был подобен таковому у взрослых, получивших такие же дозы препарата.

Фармакодинамика

Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК (топоизомераза-I ослабляет торзионное напряжение, возникающее впереди перемещающегося репликационного разветвления). Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы-1 приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Показания к применению

Монотерапия:

- метастатический рак яичников, после безуспешной терапии первой линии или последующей терапии;

- рецидивы мелкоклеточного рака легких, у которых повторная терапия препаратами первой линии расценена как неадекватная.

Гикамтин® в сочетании с цисплатином показан у пациентов с рецидивом рака шейки матки после лучевой терапии и у пациентов с IVB стадией заболевания. Пациенты, ранее леченные цисплатином, требуют перерыва в поддерживающей терапии для оценки комбинированного лечения.

Способ применения и дозы

Применение Гикамтина® должно проводиться в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии и под контролем врача, имеющего опыт в проведении химиотерапии.

При совместном назначении с цисплатином необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата.

Перед введением Гикамтина® исходные гематологические показатели должны составлять:

- нейтрофильные гранулоциты – не менее 1,5 × 109/л

- тромбоциты не менее 100 × 109/л,

- уровень гемоглобина ≥9 г/дл (в т.ч. после проведения гемотрансфузии при необходимости).

Перед применением Гикамтин® должен быть восстановлен и разведен.

Рак яичников и мелкоклеточный рак легких

Начальная доза

Рекомендуемая доза топотекана 1.5 мг/м2 поверхности тела/сутки в виде внутривенных инфузий в течение 30 минут ежедневно 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели между началом каждого курса.

Последующие дозы

Последующие дозы Гикамтина® составляют 1,5 мг/м2/день в течение 5 последовательных дней с интервалом 3 недели. Гикамтин® нельзя назначать повторно до тех пор, пока гематологические показатели не составят:

- нейтрофильные гранулоциты - более 1,0 × 109/л

- тромбоциты - 100 × 109/л

- гемоглобин >9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).

С целью коррекции гематологических нарушений возможно назначение профилактического курса гранулоцитарного колониестимулирующиего фактора (G-CSF), начиная с 6-го дня курса (дня после завершения терапии Гикамтином®).

Снижение дозы Гикамтина® возможно до 1,25-1,0 мг/м2/сутки в случае, если:

- у пациентов имеет место выраженная нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 0,5 × 109/л) сохраняющаяся в течение 7 и более дней и(или) сопровождается лихорадкой или инфекцией,

- количество тромбоцитов менее 25 × 109/л,

- возможна отмена терапии в связи с нейтропенией.

Рак шейки матки

Начальная доза

Рекомендуемая доза Гикамтина® - 0.75 мг/м2/сутки в виде внутривенных инфузий по 30 минут ежедневно в течение трех дней. Цисплатин назначается в виде внутривенных инфузий в первый день терапии, в дозе 50 мг/м2/сутки вместе с Гикамтином®. Данная последовательность повторяется каждый 21 день, всего проводят 6 курсов терапии.

Последующие дозы

Гикамтин® нельзя назначать повторно до тех пор, пока гематологические показатели не составят:

- нейтрофильные гранулоциты – не менее 1,5×109/л,

- тромбоциты не менее 100×109/л,

- гемоглобин > 9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).

В стандартной онкологической практике для коррекции нейтропении Гикамтин® применяют одновременно с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), или снижают дозу для поддержания приемлемого числа нейтрофилов.

Если выбрано снижение дозы у пациентов с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5×109/л) в течение семи или более дней, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или у пациентов, лечение которых отложено по причине нейтропении, доза должна быть уменьшена на 20% до 0,60 мг/м2/сутки в течение последующих курсов (или в последующем снижена до 0,45 мг/м2/сутки при необходимости).

Дозы должны быть снижены аналогичным образом, при снижении числа тромбоцитов ниже 25×109/л.

Пациенты с нарушением функции почек

Монотерапия (рак яичников и мелкоклеточный рак легких)

Для пациентов с клиренсом креатинина  40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется.

Для пациентов с клиренсом креатинина от 20-39 мл/мин доза Гикамтина® составляет 0,75 мг/м2/сутки в течение пяти последовательных дней.

Для пациентов с клиренсом креатинина  20 мл/мин рекомендуемые дозы введения отсутствуют из-за недостаточного количества данных.

Комбинированная терапия (рак шейки матки)

Гикамтин® с цисплатином рекомендуется назначать при уровне креатинина в плазме не выше 1,5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1,5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. Данные, касающиеся продолжения монотерапии топотеканом у пациенток с раком шейки матки после отмены цисплатина, недостаточны.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени (общий билирубин от 1,5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

ДетиИспользование Гикамтина® для лечения детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей ограничен.

Приготовление раствора

Лиофилизированный порошок разводят в 4 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор содержит 1 мг топотекана в 1 мл воды. Полученный раствор необходимо разбавить 160 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для внутривенных инфузий для получения концентрации топотекана 25 мкг/мл или же 80 мл соответственно для получения концентрации 50 мкг/мл.

Необходимо строго соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами, а именно:

- персонал должен быть обучен разведению препарата

- беременные сотрудницы не должны допускаться к работе с препаратом

- персонал, проводящий разведение Гикамтина®, должен носить защитную одежду, включая маску, очки и перчатки.

Все предметы, используемые для приготовления раствора и его введения или при уборке, включая перчатки, должны быть помещены в одноразовые мешки для особо опасных отходов с последующей высокотемпературной обработкой. Пролитый раствор должен быть смыт большим количеством воды.

При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть обильным количеством воды.

Побочные действия

В исследованиях с подбором дозы с участием 523 пациенток с рецидивом рака яичников и 631 пациента с рецидивом мелкоклеточного рака легких было обнаружено, что дозолимитирующая токсичность монотерапии топотеканом определяется гематологической токсичностью. Токсичность была прогнозируемой и обратимой. Признаков кумулятивной гематологической или негематологической токсичности выявлено не было.

Профиль нежелательных явлений при терапии топотеканом в комбинации с цисплатином в клинических исследованиях с участием пациенток с раком шейки матки соответствовал профилю, наблюдаемому при монотерапии топотеканом. Общая гематологическая токсичность меньше у пациентов, получавших топотекан в комбинации с цисплатином по сравнению с монотерапией топотеканом, но выше, чем при монотерапии цисплатином.

Дополнительные нежелательные явления были отмечены при применении топотекана в комбинации с цисплатином, однако эти явления наблюдались при монотерапии цисплатином и не были связаны с топотеканом. Информация по применению цисплатина должна содержать полный перечень нежелательных явлений, связанных с применением цисплатина.

Объединенные данные по безопасности топотекана при применении в качестве монотерапии представлены ниже.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классами систем органов и частотой встречаемости (все зарегистрированные явления). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения и неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

- фебрильная нейтропения, нейтропения (см. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта), тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто

- панцитопения

Неизвестно

- тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопенией)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко

- интерстициальная легочная болезнь (описаны случаи со смертельным исходом)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

- тошнота, рвота и диарея (все могут быть тяжелыми)

- запор, боль в животе1

- воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит)

1 Были получены сообщения о развитии нейтропенического колита, включая случаи со смертельным исходом, как осложнения нейтропении, вызванной применением топотекана

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

- алопеция

Часто

- кожный зуд

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

- анорексия (которая может быть тяжелой)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

- инфекция

Часто

- сепсис2

2 Были получены сообщения о случаях сепсиса со смертельным исходом у пациентов, получавших терапию топотеканом

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

- гипертермия, астения, утомляемость

Часто

- недомогание

Очень редко

- экстравазация3

3Экстравазация описана очень редко. Реакции были слабо выраженными и не требовали специального лечения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь

Редко

- анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

- гипербилирубинемия

Частота развития перечисленных выше нежелательных явлений у пациентов с плохим общим состоянием может быть выше.

Частота встречаемости, относящаяся к гематологическим и негематологическим нежелательным явлениям, перечисленным ниже, отражает сообщения о нежелательных явлениях, которые были оценены как связанные/возможно связанные с терапией топотеканом.

Гематологические нежелательные явления

Нейтропения

Тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5x109/л) во время 1 курса была отмечена у 55% пациентов, и с продолжительностью ≥ 7 дней у 20%, а в целом у 77% пациентов (39% курсов). В сочетании с тяжелой нейтропенией, лихорадкой или инфекцией, нейтропения развивалась у 16% пациентов во время 1 курса и в целом у 23% пациентов (6% курсов). Медиана времени до развития тяжелой нейтропении составляла девять дней, а медиана продолжительности составляла семь дней. Тяжелая нейтропения продолжалась более семи дней в 11% курсов в общей сложности. Из всех пациентов, получавших терапию в клинических исследованиях (включая пациентов с тяжелой нейтропенией и пациентов, у которых не развилась тяжелая нейтропения), у 11% (4% курсов) развилась лихорадка, и у 26% (9% курсов) развилась инфекция. Кроме того, у 5% всех пациентов, получавших терапию (1% курсов), развился сепсис.

Тромбоцитопения

Тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 25 x 109/л) у 25% пациентов (8% курсов), умеренная (число тромбоцитов 25,0 - 50,0 x 109/л) у 25% пациентов (15% курсов). Медиана времени до развития тяжелой тромбоцитопении составляла 15 дней, и медиана продолжительности составляла пять дней. Трансфузия тромбоцитов была проведена в 4% курсов. Сообщения о значимых осложнениях, связанных с тромбоцитопенией, включая случаи со смертельных исходом вследствие кровотечения из опухоли, поступали нечасто.

Анемия

Умеренная и тяжелая анемия (Hb ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась у 37% пациентов (14% курсов). Трансфузия эритроцитов была проведена у 52% пациентов (21% курсов).

Негематологические нежелательные явления

Часто описываемые негематологические эффекты включали явления со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота (52%), рвота (32%) и диарея (18%), запор (9%) и воспаление слизистой оболочки полости рта (14%). Частота развития тяжелых (степень 3 или 4) тошноты, рвоты, диареи и воспаления слизистой оболочки полости рта составила 4, 3, 2 и 1%, соответственно.

Развитие легкой боли в животе было отмечено у 4% пациентов.

Во время терапии топотеканом утомляемость была отмечена у 25% пациентов, астения у 16% пациентов. Частота развития тяжелой (степень 3 или 4) утомляемости и астении составила 3 и 4%, соответственно.

Полная или выраженная алопеция была отмечена у 30% пациентов, частичная алопеция у 15% пациентов.

Другие тяжелые нежелательные явления, которые были зарегистрированы как связанные или возможно связанные с терапией топотеканом, включали анорексию (12%), чувство дискомфорта (3%) и гипербилирубинемию (1%).

О реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции, сообщали редко. В клинических исследованиях сыпь была отмечена у 4% пациентов, а зуд у 1,5% пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата является важным. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях в уполномоченную организацию на территории РК (см. в конце инструкции контактные данные организации, принимающей претензии от потребителей на территории Республики Казахстан).

Противопоказания

- повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата

- выраженное угнетение функции костного мозга до назначения первого курса (снижение числа нейтрофилов <1,5×109/л и/или снижение числа тромбоцитов  100 × 109/л).

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека и совместное назначение с гранисетроном, ондасетроном, морфином или кортикостероидами достоверно не показало влияния на фармакокинетику Гикамтина®.

Выраженность миелосупрессии может возрастать при комбинированном применении Гикамтина® с другими цитотоксическими веществами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы топотекана.

При сочетании топотекана с другими химиотерапевтическими препаратами для улучшения переносимости может потребоваться уменьшение дозы каждого лекарственного препарата. Однако при комбинации с препаратами платины существует определенное зависимое от последовательности взаимодействие, зависящее от того, применяли ли препарат платины в 1й или 5й день терапии топотеканом. Если цисплатин или карбоплатин вводят в 1й день терапии топотеканом, для улучшения переносимости следует применять более низкие дозы каждого препарата по сравнению с дозами каждого препарата, которые можно применять, если препарат платины вводят на 5й день терапии топотеканом.

При применении топотекана (0,75 мг/м2/сутки в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в день 1) у 13 пациенток с раком яичников в день 5 было отмечено небольшое повышение AUC (12%, n=9) и Cmax (23%, n=11). Маловероятно, что такое повышение является клинически значимым.

Особые указания

Гикамтин® должен назначаться врачом, имеющим опыт работы с цитотоксическими препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию Гикамтином® в качестве первой линии терапии.

Гематотоксичность Гикамтина® зависит от дозы, и развернутый анализ крови, включающий количество тромбоцитов, должен проводиться регулярно.

Как и другие цитотоксические препараты, Гикамтин® может вызывать тяжелую миелосупрессию, ведущая к сепсису и смертельным исходам в связи с сепсисом у пациентов.

Нейтропения вследствие терапии топотеканом может привести к развитию нейтропенического колита. Во время клинических исследований топотекана были зарегистрированы случаи смертельного исхода по причине нейтропенического колита. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией и соответствующим характером боли в животе следует рассмотреть вероятность нейтропенического колита.

Применение топотекана было связано с сообщениями о случаях интерстициальной легочной болезни (ИЛБ), в некоторых случаях со смертельным исходом.

К факторам риска относятся: наличие в анамнезе ИБЛ, фиброз легких, рак легких, радиационное облучение грудной клетки и применение пневмотоксичных препаратов и/или колониестимулирующих факторов. Пациенты должны контролироваться на предмет подозрительных легочных симптомов или интерстициальной болезни легких (кашель, лихорадка, диспноэ и/или гипоксия), и при подтверждении нового диагноза ИБЛ прием Гикамтина® необходимо отменить.

Гикамтин® в сочетании с цисплатином часто ассоциируются с тромбоцитопенией, что необходимо принимать во внимание в случае лечения пациентов с повышенным риском кровотечений.

Как ожидалось, ослабленные пациенты имеют более низкий уровень ответа и повышенную частоту осложнений в виде лихорадки, инфекции и сепсиса.

Недостаточно опыта по применению Гикамтина® у пациентов с выраженным снижением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) или снижением функции печени (сывороточный билирубин > 10 мг/дл). Применение Гикамтина® у данных групп пациентов не рекомендуется.

При сочетании Гикамтина® с другими цитотоксическими препаратами, необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии Гикамтином® следует использовать надежные способы контрацепции.

Беременность и лактация

Гикамтин® может оказывать эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Гикамтин® может причинить вред плоду при применении беременными женщинами, в связи с чем, необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если же беременность наступила, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Гикамтин® противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Учитывая побочные эффекты препарата (повышенная утомляемость и слабость), следует воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: первичными осложнениями могут быть супрессия костного мозга, мукозит, стоматит.

Лечение: антидот при передозировке Гикамтином® неизвестен. Лечение симптоматическое.

Форма выпуска и упаковка

По 4 мг топотекана гидрохлорида (в виде топотекан-основания) в стеклянный флакон объемом 17 мл, герметично укупоренные пробками бутиловыми каучуковыми серого цвета и обжатые алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками.

По 1 или 5 флаконов в пластиковом поддоне, вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте.

Препарат должен применяться незамедлительно после восстановления, так как он не содержит противомикробные защитные компоненты. При строгом соблюдении асептики во время восстановления и разведения (например, при ламинарном потоке воздуха), препарат может использоваться в течение 12 часов при хранении при комнатной температуре или 24 часа при хранении при температуре 2-8°С после первого прокола флакона.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не принимать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/упаковщик

ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А., Италия

(Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italy).

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителей по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Прикрепленные файлы

556265661477976369_ru.doc 103.5 кб
526472491477977565_kz.doc 138 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники