Герцептин (440 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Герцептин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Трастузумаб

Дәрілік түрі

Инфузиялық ерiтінді үшін концентрат дайындауға арналған лиофилизацияланған 440 мг ұнтақ еріткішімен жиынтықта

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат - 440 мг трастузумаб,

қосымша заттар: L-гистидин гидрохлориді, L-гистидин, α,α-трегалоза дигидраты, полисорбат 20.

Еріткіш

Бір құтының ішінде бензил спирті, инъекцияға арналған су бар.

Сипаттамасы

Ақтан бозғылт-сары түске дейінгі лиофилизацияланған масса.

Қалпына келтірілген ерітінді: түссізден бозғылт-сары түске дейінгі мөлдір немесе cәл бозаңданатын сұйықтық.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Моноклональді антиденелер. Трастузумаб

АТХ коды L01ХС03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Алғашқы инфузия кезінде трастузумаб дене салмағына 4 мг/кг, кейінгілерінде дене салмағына 2 мг/кг дозада аптасына 1 рет енгізілгенде трастузумаб клиренсі тәулігіне 0,23-0,24 л, таралу көлемі орташа 3,02 л; cоңғы жартылай шығарылу кезеңі 3 аптаға жуық құрайды. Герцептинмен емдеуді тоқтатудан кейін трастузумаб элиминациясы үшін дәл осынша уақыт кезеңі қажет болады.

Бір мезгілде цитостатиктер (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел немесе доцетаксел) мен анастрозол енгізу трастузумаб фармакокинетикасын өзгертпейді.

Егде жастағы пациенттерде немесе бүйрек әлде бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда арнайы фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеген. Егде жастағы тұлғаларда трастузумаб таралуы өзгермейді.

Фармакодинамикасы

Трастузумаб – ісікке қарсы дәрі, адамның 2 эпидермалық өсу факторы (HER2) рецепторының жасушадан тыс доменімен таңдамалы өзара әрекеттесетін қытай атжалманының аналық бездерінің жасушаларынан алынған рекомбинантты ДНҚ-туындылы гуманизделген моноклональді антиденелер түрінде болады. Антиденелер адам аймақтарынан (ауыр тізбекті константты бөліктер) тұратын IgG1 қосалқы класына жатады және HER2 р185 антиденесінің тышқан бөліктерінің HER2-ге комплементарлығын айқындайды. HER2 немесе c-erB2 протоонкогені құрылымы жағынан эпидермалық өсу факторы рецепторына ұқсас молекулалық салмағы 185 кДа болатын жарғақша аралық рецептор тәрізді дара ақуызды кодтайды. HER2 гиперэкспрессиясы 25-30% науқаста алғашқы сүт безі обырының тіндерінен табылады. Осы ісік жасушаларының беткейінде HER2 ақуызы экспрессиясының күшеюі HER2 гені амплификациясының салдары болып саналады, бұл HER2 рецепторының тұрақты белсенділенуіне әкеледі.

Зерттеулер ісік тіндерінде HER2 амплификациясы немесе гиперэкспрессиясы болатын сүт безі обырына шалдыққан пациенттердің, ісік тіндерінде HER2 амплификациясы немесе гиперэкспрессиясы болмайтын науқастармен салыстырғанда, аурудың белгілерінсіз аз тіршілік қабілетіне ие болады.

Трастузумаб HER2 гиперэкспрессиясы бар адамның ісік жасушаларының пролиферациясын in vivo және in vitro бөгейді. In vitro трастузумабтың антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылығы көбінесе HER2 гиперэкспрессиясы бар ісік жасушаларына бағытталған.

Иммуногенділік

Трастузумабқа антиденелер препаратты монотерапияда немесе химиялық еммен біріктіріп алған СБО бар 903 пациент әйелдің біреуінен табылған, осы орайда оның трастузумабқа аллергия құбылысы болмаған.

Асқазан обырын емдеуге трастузумаб қолдану кезіндегі иммуногенділігі жөнінде деректер жоқ.

Қолданылуы

HER2 ісік гиперэкспрессиясы бар метастаздық сүт безі обыры (МСБО):

• негізгі ауру себебімен бір немесе одан көп химиялық ем курстарынан кейін монотерапия түрінде. Ондай ем көрсетілмеген жағдайларды қоспағанда, алдыңғы химиялық ем курстары өзінде антрациклиндер мен таксандарды қамтуы тиіс. Герцептин, ондай ем көрсетілмеген жағдайлардан басқа, гормональді рецепторлары оң пациенттердегі сәтсіз гормональді емнен кейін көрсетілімді.

• негізгі ауру себебімен бұрын химиялық ем алмаған пациенттерді, сондай-ақ антрациклиндермен емдеу көрсетілмеген пациенттерді емдеу үшін паклитакселмен біріктірілімде

• негізгі ауру себебімен бұрын химиялық ем алмаған пациенттерді емдеу үшін доцетакселмен біріктірілімде

• бұрын трастузумабпен ем алмаған гормональді рецепторлары оң менопаузадан кейінгі пациенттерді емдеу үшін ароматаза тежегіштерімен біріктірілімде

HER2 ісік гиперэкспрессиясы бар сүт безінің обырының ерте сатылары (СБОЕ)

• хирургиялық операциядан, химиялық емнен (неоадъювантты немесе адъювантты) және сәулемен емдеуден (егер қолданылса) кейін

• доксорубицин мен циклофосфамид пайдаланылатын адъювантты химиялық емнен кейін доцетакселмен немесе паклитакселмен біріктірілімде

• доцетакселмен немесе карбоплатинмен біріктірілген адъювантты химиялық ем құрамында

• жергілікті жайылған (қабынған түрін қоса) сүт безінің обыры үшін немесе ісік көлемінің диаметрі 2 см-ден асып кететін жағдайларда соңынан Герцептинмен адъювантты монотерапия жүргізілетін неоадъювантты химиялық ем құрамында.

Герцептин валидацияланған диагностика әдісімен расталған HER2 ісік гиперэкспрессиясы немесе HER2 гені амплификациясы бар сүт безі обырының метастаздалатын немесе ерте сатыларындағы пациенттерге ғана тағайындалу керек.

HER2 ісік гиперэкспрессиясы бар пациенттердегі жайылған асқазан обыры

• бұрын негізгі ауруы себепті ісікке қарсы ем алмаған асқазанының немесе гастроэзофагеальді қосылысының жайылған обыры бар пациенттерді емдеу үшін капецитабинмен немесе 5-фторурацилмен және платина препараттарымен біріктірілімде. HER2 ісік гиперэкспрессиясы ИГХ 2+ иммуногистохимиялық зерттеу нәтижелерінің және FISH оң нәтижесінің негізінде немесе ИГХ 3+ иммуногистохимиялық зерттеу нәтижелерінің негізінде анықталуы тиіс.

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеуді бастар алдында ісіктің HER2-статусына міндетті түрде зерттеу жүргізу керек.

Препаратты тағайындау және енгізу реанимациялық шаралар үшін қажетті жағдайлардың толық көлемде жасалуымен білікті әрі тәжірибелі химиотерапевт-дәрігердің қадағалауымен жүргізілуі тиіс.

Герцептин тек көктамыр ішіне тамшылатып енгізіледі! Препаратты сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды!

Емдеу қателігіне жол бермеу мақсатында енгізуге арналған ерітіндіні дайындар алдында құтының заттаңбасын тексеріп, дайындалған және енгізілетін препараттың Герцептин препараты (трастузумаб) екеніне, бірақ Кадсила препараты (трастузумаб эмтанзин) емес екеніне көз жеткізу өте маңызды.

Пациент қалтырау және қызба сияқты инфузиялық асқынулардың туындауы тұрғысынан қадағаланады. Осы симптомдарды басу үшін инфузияны тоқтатуға болады. Симптомдардың жоғалуына қарай инфузияны жаңғыртуға болады.

Метастаздық сүт безі обыры

Үш апталық сызба

Ұсынылатын жүктеме доза дене салмағына 8 мг/кг құрайды. Ұсынылатын демеуші доза жүктеме дозасын енгізуден кейін басталып, 3 аптада бір рет аралықпен дене салмағына 6 мг/кг құрайды.

Апта сайынғы сызба

Ұсынылатын жүктеме доза дене салмағына 4 мг/кг құрайды. Ұсынылатын демеуші доза жүктеме дозасын енгізуден кейін басталып, аптасына бір рет аралықпен дене салмағына 2 мг/кг құрайды.

Паклитакселмен немесе доцетакселмен біріктіріп қолдану

Паклитаксел және доцетаксел Герцептиннің алғашқы инфузиясынан кейінгі келесі күні және алдыңғы инфузиялар жақсы көтерімді болған жағдайда Герцептиннің кейінгі инфузияларын енгізуден кейін бірден енгізіледі.

Ароматаза тежегіштерімен біріктіріп қолдану

Герцептин мен анастрозол емнің алғашқы күнінен бірге қолданылуы тұрғысынан шектеусіз тағайындалады.

Сүт безі обырының ерте сатылары

Үш апталық және апта сайынғы сызбалары

Жүктеме доза үш апталық ем сызбасында дене салмағына 8 мг/кг құрайды, артынан әр 3 апта сайын дене салмағына 6 мг/кг демеуші дозада Герцептин енгізуді қайталайды.

Ұсынылатын жүктеме доза дене салмағына 4 мг/кг құрайды. Ұсынылатын демеуші доза паклитакселмен бірге дене салмағына 2 мг/кг құрап, доксорубицинмен және циклофосфамидпен химиялық емге ұласады.

Жайылған асқазан обыры

Үш апталық сызба

Жүктеме доза дене салмағына 8 мг/кг құрайды, артынан әр 3 апта сайын дене салмағына 6 мг/кг демеуші дозада Герцептин енгізуді қайталайды.

Сүт безі обыры және асқазан обыры

Ем ұзақтығы

МСБО және жайылған асқазан обыры бар пациенттерді емдеуді негізгі ауру үдегенше жалғастырған жөн.

СБОЕ бар пациенттерді 1 жыл бойы немесе ертерек басталуына қарай негізгі ауру үдегенше жалғастырады. ҚСБО емін 1 жылдан артық ұзарту ұсынылмайды.

Дозаны азайту

Герцептин дозасын азайту ұсынылмайды. Химиялық емнен туындайтын қайтымды миелосупрессия пайда болған кезеңде нейтропениядан болған асқынуларды мұқият бақылап отыру шартымен химиялық ем дозасын азайтудан немесе оны уақытша тоқтатудан кейін Герцептинмен емдеу курсын жалғастыруға болады. Цитостатиктердің дозасын азайту бойынша нұсқауларды қадағалау қажет.

Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (СҚЛФ) бастапқысынан ≥10 тармақ төмендеген және 50% мәнінен төмен болған жағдайда емдеу тоқтатылуы тиіс. СҚЛФ қайта бағалау шамамен 3 аптадан соң өткізілуі тиіс. СҚЛФ көрсеткішінің жақсаруы болмағанда немесе ол әріқарай төмендегенде немесе созылмалы жүрек жеткіліксіздігінің (СЖЖ) симптомдары білінгенде, егер тек нақты бір пациент үшін пайдасы қауіптерден басым болмаса, Герцептин препаратымен емдеуді тоқтату мәселесін қарастыру қажет. Осы пациенттердің бәрі тексеруден өткізіліп, қадағалауда болу үшін кардиологқа жолдануы тиіс.

Өткізіп алған дозалар

Егер Герцептинді жоспарлы енгізуді 7 күн немесе одан аз өткізіп алса, келесі жоспарлы енгізуді күтпей-ақ препаратты демеуші дозада (апта сайынғы сызба: 2 мг/кг, үш апталық сызба: 6 мг/кг) мүмкіндігінше тезірек енгізу керек. Келесі демеуші дозалары, сызбаға қарай, тиісінше, 7 немесе 21 күннен соң енгізілуі тиіс.

Егер препаратты енгізудегі үзіліс 7 күннен көп болса, кемінде 90 минут ішінде қайталамалы жүктеме дозасын мүмкіндігінше тезірек енгізу қажет (апта сайынғы сызба: 4 мг/кг, үш апталық сызба: 8 мг/кг). Келесі демеуші дозалары, сызбаға қарай, тиісінше, 7 немесе 21 күннен соң енгізілуі тиіс.

Пациенттердің жекелеген топтары

Егде жастағы пациенттерде, сондай-ақ бүйрек және бауыр функциясы бұзылған пациенттерде препарат фармакокинетикасына арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Қауымдық фармакокинетикалық талдау жас шамасына және бүйрек функциясына қарай трастузумаб кинетикасында өзгерістер болмайтынын көрсетті.

Балалар

Препаратты балаларға қолдану көрсетілмеген.

Препаратты енгізу

Герцептиннің жүктеме дозасы 90-минуттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізіледі. Егер алдыңғы доза жақсы көтерімді болса, кейінгі инфузияларды 30 минут ішінде енгізуге болады.

Ерітіндіні дайындау

Препаратты енгізуге дайындық асептикалық жағдайларда жүргізілуі тиіс. 440 мг Герцептин бар бір құтының ішіндегісін препаратпен бірге жеткізілетін құрамында 1,1% бензил спирті бар инъекцияға арналған 20 мл бактериостатикалық суда сұйылтады. Нәтижесінде көп рет енгізуге жарамды құрамында 21 мг трастузумаб бар рН 6,0 1 мл ерітінді концентраты алынады. Басқа еріткіштерді қолданбау керек.

Концентрат дайындау жөніндегі нұсқаулық

Стерильді еккішпен инъекцияға арналған 20 мл бактериостатикалық суды 440 мг Герцептин препараты бар құтыға сұйықтық ағынын лиофилизатқа тіке бағыттап баяу енгізеді. Еріту үшін құтыны айналдыра ұқыпты шайқау керек. Сілкуге болмайды! Препаратты сұйылтқанда аракідік көбіктің аздаған мөлшері түзіледі. Көбіктің шектен тыс түзілуі құтыдан препараттың керек дозасын сорып алуды қиындатуы мүмкін. Оған жол бермеу үшін ерітіндіні 5 минутқа жуық қойып қою қажет. Дайындалған концентрат мөлдір және түссіз немесе бозғылт-сары түсті болуы тиіс. Инъекцияға арналған бактериостатикалық суда дайындалған Герцептин ерітіндісінің концентраты бар құты 2-8°С температурада 28 күн бойы тұрақты. 28 күннен соң ерітіндінің пайдаланылмаған қалдығын тастау керек. Дайындалған концентратты мұздатып қатыруға болмайды.

440 мг Герцептиннің еріткіші ретінде инъекцияға арналған стерильді суды (консервантсыз) пайдалануға рұқсат етіледі. Дайындау берілген нұсқауға ұқсас. Бұл жағдайда концентратты дайындағаннан кейін бірден пайдаланған дұрыс. Қажет болса, ерітіндіні 2–8°С температурада 24 сағаттан асырмай сақтауға болады. Дайындалған концентратты мұздатып қатыруға болмайды.

Препаратты әріқарай сұйылту жөніндегі нұсқаулық

– Герцептиннің дене салмағына 4 мг/кг тең жүктеме дозасын немесе 2 мг/кг тең демеуші дозасын енгізу үшін қажетті ерітіндінің көлемі келесі формула бойынша анықталады:

Көлемі (мл) = [дене салмағы (кг) х қажетті доза (4 мг/кг - жүктеме немесе 2 мг/кг - демеуші)] / [21 (мг/мл) (дайындалған ерітінді концентрациясы)]

– Герцептиннің дене салмағына 8 мг/кг тең жүктеме дозасын немесе 6 мг/кг тең демеуші дозасын енгізу үшін қажетті ерітіндінің көлемі келесі формула бойынша анықталады:

Көлемі (мл) = [дене салмағы (кг) х қажетті доза (8 мг/кг - жүктеме немесе 6 мг/кг - демеуші)] / [21 (мг/мл) (бұл дайындалған ерітіндінің концентрациясы)]

Дайындалған концентраты (концентрацияланған ерітіндісі) бар құтыдан тиісті көлемін сорып алып, оны 250 мл 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісі бар инфузиялық пакетке енгізу керек. Артынан ерітіндіні көпіршік түзілмейтіндей араластыру үшін инфузиялық пакетті абайлап аударған жөн. Ерітінді енгізер алдында механикалық қоспалардың болуы мен түсінің өзгеруі тұрғысынан алдын ала тексеру (көзбен қарау) керек. Инфузияға арналған ерітіндіні дайындалған соң бірден енгізген дұрыс. Егер сұйылту асептикалық жағдайларда жүргізілсе, инфузияға арналған ерітіндіні пакетте 2–8°С температурада 24 сағаттан асырмай сақтауға болады. Дайын ерітіндіні мұздатып қатыруға болмайды.

Жағымсыз әсерлері

Қазіргі уақытта Герцептин препаратын пайдалану кезінде хабарланған ең көп күрделі және/немесе жиі жағымсыз реакциялар: кардиоуыттылық, инфузиялық реакциялар, гематоуыттылық (атап айтқанда, нейтропения) және өкпе тарапынан бұзылулар.

Осы бөлімде жағымсыз реакциялар жиілігін сипаттау үшін мынадай жіктеу пайдаланылады: өте жиі ( 1/10), жиі ( 1/100, бірақ <1/10), жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100), сирек (≥1/10000, бірақ <1/1000), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде есептеп шығаруға келмейді). Әр топтың аясында жағымсыз реакциялар күрделілігінің төмендеуіне сәйкес берілген.

1 кестеде базалық клиникалық зерттеулерде және постмаркетингтік пайдалану кезінде Герцептин препаратын монотерапияда да, химиялық еммен біріктіріп те қолдану кезінде хабарланған жағымсыз құбылыстар (ЖҚ) берілген.

1 кесте. Базалық клиникалық зерттеулерде (N = 8386) және постмаркетингтік пайдалану кезінде Герцептин препаратын монотерапияда және химиялық еммен біріктіріп қолдану кезіндегі жағымсыз құбылыстар

+ хабарламаларда өліммен аяқталумен астасқан жағымсыз реакциялар.

1 негізінен инфузиялық реакциялармен астасып хабарланған жағымсыз реакциялар. Нақты пайыздық мөлшері анықталмаған.

* антрациклиндерден кейін біріктірілген емде және таксандармен біріктірілімде байқалған жағымсыз реакциялар.

Төменде жекелеген жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат берілген.

Кардиоуыттылық

NYHA бойынша II-IV функционалдық класына жататын кардиоуыттылық (іркілісті жүрек жеткіліксіздігі) Герцептин препаратын қолдану кезінде жиі болатын және өліммен аяқталумен астасқан жағымсыз реакция болып табылады. Герцептин алған пациенттерде жүрек функциясы бұзылуының келесі белгілері мен симптомдары: ентігу, ортопноэ, жөтелдің күшеюі, өкпенің ісінуі, «дүбірлі» ырғақ немесе сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендеуі байқалды.

Трастузумаб адъювантты химиялық еммен біріктіріп қолданылған 3 базалық клиникалық зерттеуде 3/4 дәрежелі жүрек дисфункциясының (симптоматикалық іркілісті жүрек жеткіліксіздігі) жиілігі тек химиялық ем (яғни, Герцептин препаратынсыз) алған пациент әйелдердегі және таксандар мен Герцептинді бірізді алған пациент әйелдердегі жиіліктен (0.3-0.4%) ерекшеленбеген. Жиілігі Герцептинді таксандармен бірге алған пациент әйелдерде көбірек (2.0%) болды. Герцептинді неоадъювантты емде антрациклиндердің төмен дозалық режимдерімен біріктіріп пайдалану тәжірибесі шектеулі.

Герцептин адъювантты химиялық ем аяқталған соң бір жыл бойы қолданылғанда NYHA бойынша III-IV функционалдық класына жататын жүрек жеткіліксіздігі 12 айлық бақылау медианасында пациенттердің 0.6%-да және 8 жыл бақылау медианасында пациенттердің 0.8%-да байқалды. Сол жақ қарыншаның жеңіл симптоматикалық және симптомсыз дисфункциясы 4.6% құрады.

Ауыр СЖЖ 71.4% жағдайда қайтымды болды (құбылыстан кейінгі қайтымдылығы СҚЛФ көрсеткішінің кем дегенде ≥50% бірізді екі жоғарылауы ретінде айқындалды). Сол жақ қарыншаның жеңіл симптоматикалық және симптомсыз дисфункциясы 79.5% жағдайда қайтымды болды. Жүрек дисфункциясымен байланысты шамамен 17% құбылыс Герцептинмен ем аяқталған соң туындады.

МСБО кезіндегі базалық клиникалық зерттеулерде жүрек дисфункциясының жиілігі Герцептинді паклитакселмен біріктіріп көктамыр ішіне енгізгенде, паклитакселмен монотерапияға тән 1%-4%-бен салыстырғанда, 9%-дан 12% дейін ауытқыды. Герцептинмен монотерапияға тән жиілік 6%-9% құрады. Герцептинді антрациклиндермен/циклофосфамидпен (27%) бір мезгілде алатын пациенттерде жүрек дисфункциясының ең үлкен жиілігі байқалды, бұл антрациклиндермен/циклофосфамидпен ем кезіндегіден (7%-10%) едәуір жоғары. Жүрек функциясына проспективті мониторинг жасалған зерттеуде симптоматикалық СЖЖ, доцетакселмен монотерапия алған пациенттердегі 0%-бен салыстырғанда, Герцептин мен доцетаксел алған пациенттерде 2.2% құрады. Жүрек дисфункциясы бар пациенттердің көпшілігінде (79%) СЖЖ стандартты емін алған соң жағдайдың жақсаруы байқалды.

Инфузиялық реакциялар, аллергия тәрізді реакциялар және аса жоғары сезімталдық реакциялары

Герцептин алатын пациенттердің 40% жуығы қандай да бір түрде инфузиялық реакциялар сезінеді деп есептеледі. Алайда инфузиялық реакциялардың көпшілігі ауырлық дәрежесі бойынша жеңіл және орташа болып келеді (NCI-CTC сай) және емдеудің басында, яғни 1, 2 және 3-ші инфузия кезінде пайда болу үрдісіне ие болып, кейінгі енгізулерде сирек туындайды. Реакциялар өзінде: қалтырау, қызба, ентігу, гипотензия, қырылдар, бронх түйілуі, тахикардия, гемоглобиннің оттегімен қанығуының төмендеуі, респираторлық дистресс, бөртпе, жүрек айну, құсу және бас ауыру симптомдарын қамтиды (бірақ осымен шектелмейді). Барлық ауырлық дәрежелеріндегі инфузиялық реакциялардың жиілігі өзгеріп отырады және көрсетіліміне, ақпарат жинау әдістемесіне, сондай-ақ Герцептиннің химиялық еммен бірге енгізілгеніне немесе монотерапияда қолданылғанына байланысты болады. Қосымша шұғыл медициналық араласуларды талап ететін ауыр анафилаксиялық реакциялар Герцептиннің бірінші немесе екінші инфузиясы кезінде бәрінен жиі пайда болуы мүмкін, ондай реакциялар өліммен аяқталумен астасқан.

Жекелеген жағдайларда анафилактоидтық реакциялар байқалған.

Гематологиялық уыттылық

Фебрильді нейтропения және лейкопения өте жиі пайда болды. Жиі туындайтын жағымсыз реакциялар өзінде анемия, лейкопения, тромбоцитопения және нейтропенияны қамтиды. Гипопротромбинемияның пайда болу жиілігі белгісіз. Антрациклиндік қатардағы препараттармен емнен кейін трастузумабты доцетакселмен біріктіріп қолданғанда нейтропения қаупі біршама жоғары болуы мүмкін.

Өкпе тарапынан бұзылулар

Өкпе тарапынан болатын ауыр жағымсыз құбылыстар (соның ішінде өліммен аяқталатын) Герцептин препаратын қолданумен астасады. Аталған реакциялар: өкпедегі инфильтраттар, жедел респираторлық дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевралық жалқық, жедел өкпе ісінуін және тыныс алу жеткіліксіздігін қамтиды (бірақ онымен шектелмейді).

Иммуногенділік

СБОЕ неоадъювант-адъювантты емінде к/і Герцептин алған пациенттердің 8,1%-да, антиденелердің бастапқыда болуына қарамастан, трастузумабқа антиденелер өндірілді. Трастузумабты бейтараптандырушы антиденелер к/і Герцептин алған 24 пациенттің 2-де анықталған.

Антиденелердің клиникалық мәні белгісіз, алайда, препараттың к/і енгізілуіне деген жағымсыз реакциялардың дамуына антиденелердің ықпал етуі қадағаланбайды.

Жайылған асқазан обырының емінде препараттың иммуногенділігі жөнінде деректер жоқ.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• трастузумабқа, тышқан ақуыздарына, препараттың қосымша ингредиенттеріне аса жоғары сезімталдық

• өкпе метастаздарынан туындайтын немесе оттегімен демеуші емді талап ететін тыныштықтағы ауыр ентігу

• жүктілік және лактация кезеңі

• балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Герцептиннің дәрілік өзара әрекеттесулеріне арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Қауымдық фармакокинетикалық талдау деректері негізінде басқа дәрілік заттармен клиникалық мәнді өзара әрекеттесулер байқалмаған.

Трастузумабтың ісікке қарсы басқа дәрілер фармакокинетикасына ықпалы

HER2-оң МСБО бар әйелдерде ВО15935 және М77004 зерттеулері барысында алынған фармакокинетикалық деректер трастузумаб (көктамыр ішіне 8 мг/кг немесе 4 мг/кг жүктеме дозасында, тиісінше, кейіннен дозаны 3 аптада 1 рет 6 мг/кг немесе аптасына 1 рет 2 мг/кг дейін өзгертумен) паклитаксел мен доксорубициннің таралуына ықпалын тигізбейді деп түйіндеуге мүмкіндік береді. Алайда трастузумаб доксорубицин метаболиттерінің бірінің (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D) жалпы таралу көлемін арттыруы мүмкін. D7D биологиялық белсенділігі және оның таралу көлемі өзгерісінің клиникалық мәні түсініксіз.

JP16003 зерттеуінің барысында алынған деректер (HER2-оң МСБО бар жапон әйелдерінде кейіннен аптасына 1 рет 2 мг/кг дозаға дейін өзгертілетін көктамыршілік трастузумабтың 4 мг/кг жүктеме дозасындағы және доцетакселдің 60 мг/м2 дозадағы салыстырмалы емес зерттеуі) трастузумабты бір мезгілде тағайындау доцетаксел фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді деп түйіндеуге мүмкіндік береді.

JP19959 зерттеуі жайылған асқазан обырына шалдыққан жапон ерлері мен әйелдерінде оқшау алынған немесе трастузумабпен біріктірілген капецитабин және цисплатин фармакокинетикасын зерттеу мақсатында жүргізілген ВО18255 (ToGA) зерттеуінің бір бөлігі болды. Осы шағын зерттеу нәтижелері цисплатинді немесе трастузумабпен біріктірілген цисплатинді бір мезгілде тағайындау капецитабиннің биологиялық белсенді метаболиттерінің таралу көлеміне әсер етпейді деп түйіндеуге мүмкіндік береді. Алайда трастузумабпен бір мезгілде тағайындалғанда капецитабиннің жоғарырақ концентрациялары және жартылай шығарылу кезеңінің ұзағырақ созылуы байқалады. Дәл осы деректер капецитабинді немесе трастузумабпен біріктірілген капецитабинді бір мезгілде тағайындау цисплатин фармакокинетикасына әсер етпейді деп қорытынды жасауға мүмкіндік береді.

Метастаздалатын немесе жергілікті таралған операция жасалмайтын HER2-оң обырына шалдыққан пациенттердегі H4613g/GO01305 зерттеуінен алынған фармакокинетикалық деректерде трастузумаб карбоплатин фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді деп жорамалданады.

Басқа да ісікке қарсы дәрілердің трастузумаб фармакокинетикасына ықпалы

Қан сарысуындағы трастузумаб концентрацияларын (4 мг/кг жүктеме дозадағы монотерапияда кейіннен дозаны көктамыр ішіне аптасына 1 рет 2 мг/кг дейін өзгертумен) және HER2-оң МСБО бар жапон әйелдеріндегі трастузумаб концентрацияларын (JP16003 зерттеуі) салыстырғанда доцетакселмен біріктірілім аясындағы трастузумаб фармакокинетикалық параметрлерінде өзгерістер болмаған.

Пациенттер Герцептинмен және паклитакселмен біріктірілген ем алған II фазадағы 2 зерттеудің (ВО15935 және М77004) және III фазадағы (H0648g) бір зерттеудің және HER2-оң МСБО бар әйелдер Герцептинді монотерапияда алған II фазадағы (W016229 және MO16982) 2 зерттеудің фармакокинетикалық параметрлерін салыстыру зерттеуге байланысты Герцептиннің жекеше және орташа концентрациялары ауытқиды деп түйіндеуге мүмкіндік береді, дегенмен бір мезгілде паклитаксел тағайындаудың трастузумаб фармакокинетикасына нақты ықпал етуі болмаған.

Монотерапиядағы немесе біріктірілген M77004, H0649g, H0648g зерттеулерінде трастузумабтың фармакокинетикалық параметрлерін салыстыру антрациклиндердің, циклофосфамид немесе паклитакселдің трастузумаб фармакокинетикасына ықпалын көрсетпеген.

Бір мезгілде карбоплатин (H4613g/GO01305) мен анастрозол тағайындау трастузумаб фармакокинетикасына әсер етпейді.

Циклофосфамид, доксорубицин және эпирубицин кардиоуытты әсерлердің даму қаупін арттырады.

Герцептин, ақуыз агрегациясының болуы мүмкін екеніне орай, 5% глюкоза ерітіндісімен үйлесімсіз. Герцептинді басқа дәрілік препараттармен бірге араластыруға болмайды.

Герцептин ерітіндісі поливинилхлорид, полиэтилен немесе полипропиленнен жасалған инфузиялық пакеттермен үйлесімді.

Айрықша нұсқаулар

Герцептинмен емдеуді онкологтың қадағалауымен ғана жүргізген жөн.

Герцептин енгізгенде ентігу, гипотензия, бронх түйілуі, суправентикулярлы тахикардия, оттегі сатурациясының төмендеуі, анафилаксия, респираторлық дистресс-синдром, есекжем, ангионевроздық ісіну сияқты ауыр инфузиялық жағымсыз реакциялар сирек туындайды. Ондай симптомдар пайда болғанда препаратты тоқтатып, осы симптомдар басылғанша пациентті мұқият қадағалау қажет. Ауыр инфузиялық жағымсыз реакцияларды тиімді емдеу оттегі ингаляциясын, бета-адреностимуляторлар, глюкокортикостероидтар қолданумен жүзеге асады. Ауыр және өмірге қатерлі инфузиялық реакциялар дамыған жағдайда Герцептин препаратымен әріқарай емдеуді тоқтату мәселесін қарастыру керек. Өкпе метастаздары немесе қатарлас аурулар туғызған тыныштықта ентігуі бар пациенттерде өлімге ұшырататын инфузиялық реакциялардың даму қаупі жоғары, сондықтан ондай пациенттерге препаратпен ем жүргізуге болмайды.

Бастапқы жақсарудан кейін жай-күйдің нашарлап кеткені байқалған жағдайлар, сондай-ақ ахуалдың кейіннен білінетін екпінді нашарлау жағдайлары хабарланған. Өліммен аяқталу инфузиядан кейін бір сағат немесе бір апта ішінде болды. Өте сирек жағдайларда пациенттерде инфузиялық реакциялар симптомдары немесе өкпе симптомдары (Герцептин препаратын енгізу басталғаннан кейін 6 сағаттан аса уақыт өткенде) білінді. Пациенттерге осы симптомдар дамуының кейіннен білінуі мүмкін екенін және олар пайда болған жағдайда емдеуші дәрігермен дереу хабарласу қажеттілігін ескерткен жөн.

Өкпе тарапынан болатын жайсыз, кейде өліммен аяқталатын ауыр жағымсыз реакциялар Герцептин тағайындалғанда сирек байқалған және инфузиялық реакциялар көріністері түрінде инфузия кезінде де, препаратты енгізуден кейін де туындаған. Өкпе инфильтраттарын, жедел респираторлық дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевралық жалқық, жедел өкпе ісінуі мен өкпе жеткіліксіздігін қоса, өкпенің интерстициальді ауруы жағдайлары (ӨИА) байқалды. ӨИА-мен астасқан қауіп факторлары: ӨИА-мен байланысты болғаны белгілі басқа антинеопластикалық препараттармен (таксандар, гемцитабин, винорельбин және сәулемен емдеу) бұрын немесе қатар жүргізілген емді қамтиды. Өкпе тарапынан болатын ауыр жағымсыз реакциялар қаупі тыныштықта ентігумен қатар жүретін қатарлас ауруларға шалдыққан өкпесінің метастазды зақымдануы бар пациенттерде жоғары. Сондықтан ондай пациенттер Герцептин препаратын алмауы тиіс. Пневмониттің дамуына орай, әсіресе, таксандармен қатарлас ем алатын пациенттерде сақтық шарасын қадағалау керек.

Герцептинмен монотерапия ретінде немесе паликсателмен әлде доцетакселмен біріктіріп емдеуден кейін, әсіресе, антрациклиндермен (доксорубицин немесе эпирубицин) химиялық емнен соң білінген жүрек жеткіліксіздігі (NYHA бойынша ІІ-IV функционалдық класы) орташа ауырлық дәрежесінде немесе ауыр ағымды болуы және бірқатар жағдайларда өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.

Артериялық гипертензиясы, ишемиялық жүрек ауыруы, сол жақ қарыншасының <55% лықсыту фракциясымен созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді, жасы үлкен пациенттерді емдеуде сақтық таныту керек.

Герцептин тағайындау жоспарланған, әсіресе, олардың ішінде бұрын антрациклиндік қатардағы препараттар мен циклофосфамид алған науқастар алдымен сыртартқы жинау, дене бойын тексеру және электрокардиография, эхокардиография, радиоизотопты вентрикулография немесе МРТ сияқты аспаптық тексеру әдістерінің біреуі немесе бірнешеуі қамтылатын тиянақты кардиологиялық тексеруден өтуі тиіс. Герцептинмен емдеу басталғанша оны тағайындаудың болжамды пайдасы мен қатерін мұқият салыстыру қажет.

Герцептин препаратының жартылай шығарылу кезеңі 28-38 күнге жуық созылатындықтан, препарат ем аяқталған cоң 27 аптаға дейін қанда болуы мүмкін. Герцептин препаратымен емдеу аяқталғаннан кейін антрациклиндер алатын пациенттерде кардиоуыттылық қаупі артуы мүмкін. Мүмкіндігінше, дәрігерлер Герцептин препаратымен емдеу аяқталған соң 27 апта ішінде антрациклиндер негізіндегі химиялық емді тағайындамауы тиіс. Антрациклиндік қатар препараттарын қолданғанда жүрек функциясына мұқият мониторинг жасаған жөн.

Емдеуді бастар алдындағы тексеру кезінде жүрек-қантамыр ауруларына күдіктері анықталатын пациент әйелдерде стандартты кардиологиялық тексеру жүргізу қажеттілігін бағалау керек.

Герцептинмен емделу барысында жүрек функциясын әр 3 ай сайын зерттеу қажет. Жүрек функциясының симптомсыз бұзылуында жағдайға жиірек (мысалы, әр 6-8 апта сайын) мониторинг жасау мақсатқа сай келеді. Тұрақты СҚЛФ төмендеуі болғанда, тіпті клиникалық симптомдары болмаса да, ол нақты пациент әйелде айқын клиникалық әсер бермейтін жағдайда Герцептинді тоқтатудың мақсатқа сай келуін қарастыру қажет.

СҚЛФ бастапқы мәнінен 10 тармаққа және/немесе 50% дейін және одан аз төмендесе, Герцептинмен емдеуді тоқтатып, 3 аптадан соң қайтадан СҚЛФ зерттеуін жүргізген жөн, егер СҚЛФ жақсармаса, егер оны нақты пациент әйелге қолданудың пайдасы қаупінен едәуір артық болса ғана, емді тоқтату керек.

Герцептинмен ем барысында жүрек жеткіліксіздігінің симптомдары білінсе, стандартты ем тағайындау қажет. Жүрек жеткіліксіздігінің клиникалық мәнді симптомдары бар науқастарда, егер оны нақты пациент әйелге қолданудың пайдасы қаупінен елеулі артық болса ғана, Герцептинмен емдеуді тоқтату қажет.

Базалық клиникалық зерттеулерде жүрек жеткіліксіздігі дамыған науқастардың көпшілігінің жай-күйі несеп айдағыш дәрілер, жүрек гликозидтері және/немесе ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері қамтылатын стандартты дәрі-дәрмектік ем жүргізгенде жақсарады. Герцептинмен емдеу тиімді болған кардиальді симптомдары бар пациент әйелдердің көпшілігі жүрек жағдайының нашарлауынсыз Герцептинмен емді жалғастырған.

Метастаздық сүт безі обыры

Метастаздық сүт безі обырын емдеу үшін Герцептин препаратын антрациклиндер біріктірілімімен бірге қолдану ұсынылмайды.

Метастаздық сүт безі обырына шалдыққан пациент әйелдерде кардиоуыттылықтың даму қаупі антрациклиндермен алдыңғы емдеу кезінде жоғарылаған, алайда ол антрациклиндер мен Герцептин препаратын бір мезгілде қолдану кезіндегісінен төмен.

Сүт безі обырының ерте сатылары

Сүт безі обырының ерте сатыларындағы пациент әйелдерге емдеуді бастар алдында, ем кезінде әр 3 ай сайын және ол аяқталған соң препараттың соңғы дозасын енгізген сәттен бастап 24 ай бойы әр 6 ай сайын кардиологиялық тексеруден өту керек. Антрациклиндермен біріктірілген Герцептин препаратымен емделуден соң Герцептин препаратының соңғы дозасын енгізген сәттен бастап немесе егер әріқарай СҚЛФ төмендеуінің ұзаққа созылуы байқалса, 5 жыл бойы жылына 1 рет тексерілу жиілігімен ұзақ уақыт мониторинг жасау ұсынылады.

Сыртартқысында миокард инфарктісі, медициналық жәрдем талап етілетін стенокардия, бұрыннан бар немесе сыртартқыдағы созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (NYHA II-IV), сол жақ қарыншаның ˂55% лықсыту фракциясы, басқа кардиомиопатия, емдеуді қажет ететін жүрек аритмиясы, жүрек клапандарының клиникалық мәнді аурулары, нашар бақыланатын гипертензия мен гемодинамикалық маңызды перикардиальді жалқық болған пациенттер сүт безі обырының ерте сатыларындағы Герцептиннің пилоттық зерттеулерінен шеттетілді, сондықтан да ондай пациенттерде Герцептинмен емдеуді ұсынуға болмайды.

Адъювантты ем

Герцептин препаратын адъювантты ем құрамындағы антрациклиндер біріктірілімімен бірге қолдану ұсынылмайды. СБО ерте сатыларында антрациклиндер негізіндегі химиялық емнен кейін Герцептин алған пациент әйелдерде, доцетакселмен және карбоплатинмен химиялық ем алған (құрамында антрациклин қатарының препараттары жоқ режимдер) осындайлармен салыстырғанда, жүрек тарапынан симптоматикалық және симптомсыз жағымсыз құбылыстар жиілігінің жоғарылауы байқалды. Бұл орайда Герцептин препараты мен таксандарды бірге қолданған жағдайларда бірізді қолдану кезіндегіден айырмашылық көбірек болды.

Пайдаланылған режимге байланыссыз, симптоматикалық кардиальді құбылыстардың көпшілігі емдеудің алғашқы 18 айында пайда болды. Жүргізілген 3 базалық зерттеудің біреуінде (кейіннен 5.5 жыл бақылау кезеңі медианасымен) симптоматикалық кардиальді құбылыстардың немесе СҚЛФ төмендеуімен байланысты құбылыстардың жинақталу жиілігінің ұзақ уақыт артуы байқалды: антрациклиндермен емнен кейін таксандармен бірге Герцептин алған пациент әйелдердің 2.37%-да салыстыру топтарындағы (антрациклиндермен және циклофосфамидпен, әріқарай таксандармен емдеу тобында және таксандармен, карбоплатинмен және Герцептин препаратымен емдеу тобында) пациент әйелдердің 1%-мен салыстырғанда.

Ауқымды адьюванттық төрт зерттеуде сәйкестендірілген жүрек тарапынан бұзылуларды дамытатын қауіп факторлары зерттеудің басында, паклитакселмен емдеу басталғанша немесе одан кейін жасы ұлғайған пациенттерді (˃50 жас), СҚЛФ төмендеуін (˂55%) және гипертензияға қарсы дәрілік заттарды пайдалануға дейін немесе бір мезгілде пайдаланғанда да сол жақ қарынша лықсыту фракциясының 10-15 тармаққа төмендеуін қамтыды. Адьювантты химиялық ем біткеннен кейін Герцептин алған пациенттерде жүрек дисфункциясы Герцептинмен ем басталғанша немесе емнің басында алынған антрациклиндердің жоғары жинақтаушы дозасымен және ˃25 кг/м2 дене салмағы индексімен (ДСИ) байланысты болды.

Неоадъювантты-адъювантты ем

Неоадъювантты-адъювантты ем тағайындауға болатын СБО ерте сатыларындағы пациент әйелдер үшін антрациклиндермен бірге Герцептин препаратын қолдану, егер олар бұрын химиялық ем алмаған жағдайда ғана және тек антрациклиндермен емдеудің төмен дозалық режимдері пайдаланылғанда (ең жоғары жиынтық доза - 180 мг/м2 доксорубицин немесе 360 мг/м2 эпирубицин) ұсынылған.

Неоадъювантты ем құрамында антрациклиндердің төмен дозалары мен Герцептин алған пациент әйелдерде хирургиялық араласу жасалған соң қосымша цитоуытты химиялық ем жүргізу ұсынылмайды. Басқа жағдайларда қосымша цитоуытты химиялық ем қажеттілігі жөніндегі шешім жекеше факторлар негізінде белгілі болады.

Трастузумабты антрациклиндермен емнің төмен дозалық режимдерімен бірге қолдану тәжірибесі шектеулі. Герцептин препаратын үшеуден төртеуге дейінгі антрациклин циклдарын қамтитын неоадъювантты химиялық еммен бірге қолданғанда (жиынтық дозасы - 180 мг/м2 доксорубицин немесе 300мг/м2 эпирубицин) жүрек функциясының симптоматикалық бұзылу жиілігі төмен (1.7%) болды.

Герцептин препаратымен неоадъювантты-адъювантты емдеу 65 жастан асқан пациент әйелдерге ұсынылмайды, өйткені ондай пациент әйелдердегі клиникалық тәжірибесі шектеулі.

Герцептин бензил спиртіне аса жоғары сезімталдығы бар пациентке тағайындалғанда препаратты инъекцияға арналған сумен сұйылту керек, бұл орайда әр көп дозалы құтыдан бір дозаны ғана сорып алуға болады. Қалған препаратты тастау керек.

Жүктілік және лактация

Бала туу жасындағы әйелдерге Герцептин препаратымен емделу кезінде және ем аяқталған соң, кем дегенде, 7 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдалану қажет.

Жүкті болып қалған жағдайда ұрыққа зиянды әсер болуы мүмкін екенін әйелге ескерту қажет. Егер жүкті әйел Герцептин препаратымен ем алуды жалғастыра берсе, онда ол әр алуан мамандықтағы дәрігерлердің мұқият қадағалауында болуы тиіс. Герцептиннің әйелдердегі ұрпақ өрбіту қабілеттілігіне ықпалы белгісіз. Постмаркетингтік кезеңде жүкті әйелдер Герцептин қолданғанда ұрықтың өсуі және/немесе су аздығымен біріккен бүйрек функциясы бұзылған жағдайлар тіркелген, олардың кейбірі ұрық өкпесінің өлімге ұшырататын гипоплазиясымен байланысты болды.

Герцептин препаратымен емделу кезінде және ем аяқталған соң, кем дегенде, 7 ай бойы емшек сүтімен қоректендіруге кеңес берілмейді.

Әр 440 мг көп дозалы құтыға қоса берілетін инъекцияға арналған бактериостатикалық су құрамында консервант ретінде болатын бензил спирті жаңа туған нәрестелерде және 3 жасқа дейінгі сәбилерде уытты әсерін көрсетеді.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Герцептиннің жағымсыз әсерлері болуын ескеріп, препарат инфузиясын алатын пациенттерге автокөлік басқарғанда және жоғары зейін шоғырландыру талап етілетін жұмыстарды атқарғанда сақтық шарасын қадағалау керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: уыттылығының, бірінші кезекте, кардиоуыттану құбылыстарының күшеюі.

Емі: симптоматикалық. Гемодиализ тиімділігі жөнінде деректер жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат және еріткіш резеңке тығынмен тығындалған және қақпақтары бар алюминий қалпақшалармен қаусырылған түссіз шыны құтыларға құйылады.

Препараты бар 1 құты және еріткіші бар 1 құты медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

2°С-ден 8°С-ге дейін температурада сақтау керек. Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

4 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Дженентек Инк, АҚШ

DNA Way 1, South San Francisco, СА 94080, USА

Тіркеу куәлігінің иесі

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

Қаптаушы

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан тауар сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және фармакологиялық қадағалануына жауапты ұйымның мекенжайы:

«Рош Қазақстан» ЖШС

050000, Алматы қ., Қонаев к-сі, 77,

«Park View Office Tower» бизнес орталығы, 15 қабат

Тел.: +7 (727) 321 24 24, факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com