Герзума (440 мг, СЕЛЛТРИОН, Инк.)

Герзума®

Трастузумаб

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг в комплекте с растворителем.

Один флакон содержит:

активное вещество - трастузумаб - 440 мг,

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Растворитель для 440 мг (бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащая 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта): бензиловый спирт, вода для инъекций.

Лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Растворитель прозрачная, бесцветная жидкость.

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Код АТХ L01ХС03

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба воспроизводима в рамках зарегистрированного диапазона доз, с предсказуемыми концентрациями в плазме, особенно при длительном лечении. Среднее вычисленное значение AUC составляет 1677 мг день/л при еженедельном дозировании и 1793 мг день/л при введении 1 раз в 3 недели.

Средние примерные пиковые концентрации - 104 мг/л и 189 мг/л, уровни остаточных концентраций - 64,9 мг/л и 47,3 мг/л, соответственно.

У пациентов с раком молочной железы стационарное состояние достигается обычно приблизительно через 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).

Средние значения Сmax после введения начальной дозы 8 мг/кг (1 раз в 3 недели) или дозы 4 мг/кг (еженедельно) составляли 176 и 88,5 мкг/мл (популяционная фармакокинетика) соответственно. Оценочные значения Сmax в стационарном состоянии составляли 184 и 113 мкг/мл, соответственно, а Cmin - 52,9 и 69,6 мкг/мл соответственно. Оцененные средние значения AUC в стационарном состоянии по истечении 3-х недель составляли 1822 и 1912 мкг день/мл при введении 1 раз в 3 недели и еженедельно, соответственно.

У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального перехода оценочные средние значения AUC в стационарном состоянии - 1213 мг день/л, Сmax - 128 мг/л и Сmin - 27,6 мг/л.

Распределение

У пациентов с раком молочной железы объем распределения центральной (Vс) и периферической (Vр) камер составил 3,02 л и 2,68 л соответственно.

У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального перехода объем распределения в центральной камере обычно составлял 3,91 л

Выведение

Трастузумаб расщепляется в печени и других тканях (например, кожа и мышцы). Период полувыведения трастузумаба при раке молочной железы составляет 28-38 дней. Средний период полувыведения при раке желудка - 26 дней.

Циркулирующий «слущенный» антиген

Рак молочной железы: Измеримые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER2 («слущенного антигена») были обнаружены в сыворотке 64% пациентов раком молочной железы с НЕR2-гиперэкспрессией (до 1880 нг/мл; среднее значение - 11 нг/мл). Пациенты с более высокими исходными уровнями «слущенного» антигена с большей вероятностью могли иметь меньшую остаточную концентрацию трастузумаба. При еженедельной схеме дозирования большинство пациентов с повышенными уровнями «слущенного антигена» достигли целевой сывороточной концентрации трастузумаба к 6 неделе. Никакой значимой взаимосвязи между исходным «слущенным» антигеном и клиническим ответом отмечено не было.

Данных об уровне «слущенного» антигена у пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального перехода нет.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не было проведено детальных фармакокинетических исследований у пожилых пациентов или пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Такие факторы, как возраст пациента и уровень сывороточного креатинина, не оказывали влияния на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакодинамика

Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (IgG1 каппа), получаемое из клеток яичника китайского хомячка, содержащее мышиные гипервариабельные участки вариабельной области. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2).

Протоонкоген HER2 (или с-erbВ2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок массой 185 кДа, структурно подобный рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15-20% случаев первичного рака молочной железы, у пациентов с распространенным раком желудка наблюдается большой разброс. Общая доля НЕR2-позитивности рака желудка на поздних стадиях, составляет 15 %. При использовании более широкого определения, при котором для HER2-позитивности достаточно ИГХЗ+ или FISH+, эта доля составляет 22,1 %. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на поверхности данных опухолевых клеток и, соответственно, к постоянной активации HER2.

Пациенты с раком молочной железы, у которых отмечена гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с пациентками без гиперэкспрессии HER2.

Как in vitro, так и на животных, трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). In vitro было продемонстрировано, что опосредованная трастузумабом АЗКЦ преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Трастузумаб следует применять для только лечения пациентов с выявленной гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2. Гиперэкспрессия HER2 должна быть диагностирована с помощью оценки фиксированных опухолевых блоков методом иммуногистохимии (ИГХ). Амплификация гена HER2 определяется с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) в фиксированных блоках опухолевой ткани. Показанием для назначения препарата трастузумаба является выраженная гиперэкспрессия HER2 по результату ИГХ3+ или положительный результат FISH или CISH.

Для достижения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно быть выполнено в специализированных лабораториях, которые в состоянии обеспечить валидность процедуры тестирования.

Для оценки окрашивания ИГХ рекомендована следующая бальная система:

В целом, FISH считается положительным, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2, или, если присутствует более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если не применяется проверка хромосомы 17.

В целом, результат тестирования CISH считается положительным, если присутствует более 5 копий гена HER2 в ядре в более чем 50% опухолевых клеток.

За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH.

Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при метастатическом раке желудка или раке гастроэзофагеального перехода.

Для определения гиперэкспрессии HER2 или аплификации гена HER2 должны использоваться только достоверные и валидированные методики. В качестве первого метода тестирования рекомендуется ИГХ. В случае необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2, должна быть использована усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) либо технология FISH. Для достижения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно выполняться в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH.

Положительный эффект применения препарата был отмечен только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оцененном как ИГX3+ или как ИГХ2+ и положительный результат FISH.

Наблюдался высокий уровень соответствия (95%) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.

Трастузумаб следует применять только у пациентов с выраженной гиперэкспрессией HER2, т.е. ИГХЗ+ или ИГХ2+ и положительным результатом FISH или SISH.

Амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизации in situ, например, FISH или SISH фиксированных опухолевых блоков.

Рекомендуемая бальная система оценки типа окрашивания ИГХ представлена далее:

В целом, результаты методик FISH или SISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Экспрессия HER2 выявляется, в основном, при кишечном гистологическом подтипе. В отличие от рака молочной железы метод иммуногистохимического окрашивания при раке желудка, в основном, несостоятелен.

HER2 может быть обнаружен как свободная молекула в плазме (слущивание). Тем не менее, уровень экспрессии HER2 в плазме крови не соотносится с клиническим течением заболевания. Доступных данных о процессе слущивания при раке желудка нет.

Рак молочной железы

Перед началом лечения препаратом Герзума® необходимо установить наличие гиперэкспрессии HER2 опухолевой ткани пациента с помощью метода иммуногистохимии (уровень 3+) или молекулярной биологии (определение амплификации гена HER2 с использованием флуоресцентной гибридизаций in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Метастатический рак молочной железы

Герзума® показана для лечения метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

Доступных данных о пациентах, получавших адъювантное лечение раннего рака молочной железы препаратом Герзума®, нет.

Ранний рак молочной железы

Герзума® показана для лечения пациентов с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы

• После проведения хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если применимо) лучевой терапии,

• После проведения адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом,

• в комбинации с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином,

• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной терапией препаратом Герзума® при местнораспространенном (в том числе воспалительном) раке молочной железы или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Метастатический рак желудка или рак пищеводно-желудочного соединения

Герзума® в комбинации с капецитабином или внутривенной формой 5-фторурацила и цисплатином показана для лечения НЕR2-позитивной метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соединения, не получавших химиотерапии метастатической болезни. Герзума® должна применяться только у пациентов с метастатическим раком желудка с установленной опухолевой гиперэкспрессией HER2 ИГХ3+ либо ИГХ2+, подтвержденным положительным результатом FISH+ или усиленной серебром in situ гибридизации (SISH).

Способ применения и дозировка

Важно, чтобы лечение препаратом Герзума® было начато под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения онкологических пациентов.

Перед началом терапии обязательно исследование HER2 статуса.

Во избежание ошибок в применении назначенных лекарственных средств необходимо обязательно проверять этикетки на инъекционных флаконах, чтобы удостовериться в том, что приготовленный и вводимый препарат - это именно Герзума® (трастузумаб), а не трастузумаб эмтанзин.

Метастатический рак молочной железы – еженедельная схема

Герзума® должна применяться в качестве внутривенной инфузии. Не следует использовать внутривенное болюсное введение.

Ниже указаны рекомендуемые начальные и поддерживающие дозы как для режима монотерапии, так и для комбинации с химиотерапией:

Монотерапия

Нагрузочная доза

Рекомендуемая нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 4 мг/кг массы тела, с введением ее в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии.

Поддерживающие дозы

Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза препарата Герзума® составляет 2 мг/кг массы тела с допустимой продолжительностью инфузии 30 минут в случае хорошей переносимости начальной дозы.

Комбинированная терапия с патитакселом или доцетакселом

Дозы препарата Герзума® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. Введение паклитаксела или доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы препарата Герзума®. В последующем введение паклитаксела или доцетаксела может осуществляться с 3-недельными интервалами непосредственно после введения поддерживающих доз препарата Герзума®, если предыдущие введения препарата хорошо переносились.

Информацию о дозах паклитаксела или доцетаксела смотрите в соответствующих инструкциях по применению.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

Дозы препарата Герзума® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. Введение препаратов Герзума® и анастрозол осуществлялось в день 1. Ограничений по интервалам между введениями данных средств установлено не было. Информацию о дозах анастрозола смотрите в соответствующей инструкции по применению. В том случае, если пациент получал тамоксифен, его применение необходимо прервать по крайней мере за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы-3-недельная схема

В качестве альтернативы еженедельному применению также рекомендована следующая 3-недельная схема как при монотерапии, так и в комбинации с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы.

Нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение последующих поддерживающих доз препарата Герзума® 6 мг/кг массы тела проводится с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, приблизительно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.

Ранний рак молочной железы

Следующие схемы лечения препаратом Герзума® применяются до появления рецидива или суммарно в течение 52 недель (1 год).

Еженедельное введение

При еженедельном схеме лечения нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела с последующим еженедельным введением доз 2 мг/кг массы тела.

Трехнедельное введение

При 3-недельной схеме лечения рекомендуемая нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Герзума® с 3-недельными интервалами составляет 6 мг/кг массы тела, с началом через 3 недели после введения начальной дозы.

В случае продолжения монотерапии препаратом Герзума® после комбинации с химиотерапией, назначается доза 6 мг/кг с 3-недельными интервалами.

Распространенный рак желудка или рак пишеводно-желудочного соединения - 3-недельная схема

Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение поддерживающих доз препарата Герзума®, составляющих 6 мг/кг массы тела, повторяют с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, приблизительно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.

Рак молочной железы (ранний или метастатический), метастатический рак желѵдка или рак пищеводно-желудочного соединения

Длительность применения

Пациентов с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка и раком пищеводно-желудочного соединения следует лечить препаратом Герзума® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранним раком молочной железы должны получать лечение в течение 1 года или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Не рекомендуется продолжать лечение раннего рака молочной железы более 1 года.

Пропуск дозы

В том случае, пропуск в плановом введения препарата Герзума® составляет 1 неделю и менее как можно скорее следует ввести стандартную поддерживающую дозу (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела), не дожидаясь следующего запланированного цикла. Введение поддерживающих доз препарата Герзума® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить согласно исходной схеме.

В том случае, если пациент пропускает введение препарата Герзума® в течение промежутка времени более, чем 1 неделя, нагрузочная доза должна быть введена повторно примерно в течение 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг массы тела; 3- недельная схема: 8 мг/кг массы тела). Введение последующих поддерживающих доз препарата Герзума® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) должно осуществляться согласно исходной схеме.

Уменьшение дозы

Лечение препаратом Герзума® может быть продолжено в фазах обратимой, индуцированной химиотерапией миелосуппрессии, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в данный период во избежание осложнений нейтропении. По поводу информации об уменьшении дозы или продлении интервалов при проведении химиотерапии следует обращаться к специальным инструкциям.

Пожилые пациенты

Согласно имеющимся данным, биодоступность препарата Герзума® не зависит от возраста.

Применение у детей и подростков

Применение и безопасность препарата Герзума® у детей и подростков не изучались.

Герзума® противопоказана пациентам с установленной гиперчувствительностью к трастузумабу, белкам клеток яичника китайского хомячка (СНО), любому веществу или вспомогательному компоненту растворителя.

При метастатическом раке молочной железы или адъювантном лечении не следует применять Герзума® и антрациклины одновременно. В случае неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герзума® и антрациклинов должно проводиться с осторожностью и только у пациентов, не получавших химиотерапии. Герзума® противопоказана пациентам с одышкой в состоянии покоя вследствие распространенности онкологического процесса или сопутствующих заболеваний. Герзума® противопоказана во время беременности и в период лактации. Герзума® противопоказана детям и подросткам до 18 лет.

Побочное действие

Наиболее серьезными и/или частыми нежелательными эффектами, возникающими во время лечения препаратом трастузумаба, являются кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематологическая токсичность (особенно нейтропения), инфекции и нежелательные реакции со стороны легких.

Кардиотоксичность ІІ-ІV ФК по классификации NYHA (сердечная недостаточность) является частым нежелательным явлением во время лечения препаратом трастузумаба и, в некоторых случаях, может привести к летальному исходу.

У приблизительно 40% пациентов, проходящих лечение препаратом трастузумаба, проявляются инфузионные реакции разного рода. Тем не менее, большинство инфузионных нежелательных эффектов протекают в легкой и средней степени тяжести (в соответствии с критериями NCI-CTC) и проявляются, главным образом, при первом введении, особенно во время первых трех инфузий и с уменьшающейся частотой при последующих инфузиях. Реакции включают в себя, кроме прочего, озноб, лихорадку, тошноту, крапивницу, сыпь, одышку, бронхоспазм, тахикардию и гипотензию.

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко, обычно при проведении первой или второй инфузии препарата трастузумаба.

Очень часто наблюдаются лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения. К частым побочным эффектам относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные нежелательные эффекты со стороны легких при лечении препаратом трастузумаба возникают редко, однако в некоторых случаях они ассоциировались с летальным исходом. К ним относятся инфильтраты легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легкого и дыхательная недостаточность.

Перечень нежелательных эффектов

Категории частотности перечислены согласно конвенции частоты побочных эффектов MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10,000), неизвестно (частота не подлежит оценке на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: ринофарингит (>10%), инфекции.

Часто: цистит, опоясывающий лишай, герпесная инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит.

Частота неизвестна: целлюлит, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования, доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна: прогрессирующее злокачественное новообразование, прогрессирующее новообразование.

Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы

Очень часто: анемия (>10%), тромбоцитопения (>10%), фебрильная нейтропения (>10%), лейкопения.

Часто: нейтропения.

Частота неизвестна: гипопротромбинемия, лейкоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность.

Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактический шок.

Нарушения обмена веществ и пищеварения

Очень часто: увеличение массы тела (>10%), потеря веса (>10%), уменьшение аппетита (>10%).

Часто: анорексия.

Частота неизвестна: гиперкалиемия.

Психические расстройства

Очень часто: бессонница (>10%).

Часто: тревожность, депрессия, нарушение процессов мышления.

Частота неизвестна: летаргия, паранеопластическая мозжечковая дегенерация.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: тремор (>10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезия (>10%), гипостезия (>10%), извращение вкуса (>10%).

Часто: извращение вкуса, гипертензия, периферическая невропатия, головокружение, сонливость.

Частота неизвестна: парез, атаксия, отек головного мозга, летаргия, кома, цереброваскулярные заболевания.

Заболевания глаз

Очень часто: повышенная слезоточивость (>10%), конъюнктивит (>10%).

Часто: сухость глаз.

Частота неизвестна: отёк зрительного нерва, ретинальное кровоизлияние, выпадение бровей и ресниц.

Нарушения со стороны уха и внутреннего уха

Нечасто: глухота.

Нарушения со стороны сердца*

Очень часто: трепетание предсердий (>10%), нерегулярное сердцебиение (>10%), уменьшение фракции выброса.

Часто: застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, сердцебиение

Частота неизвестна: кардиогенный шок, экссудативный перикардит, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые нарушения

Очень часто: лимфостаз (>10%), приливы (>10%).

Часто: гипотензия, гипертензия, вазодилатация.

Органы дыхания (нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения)

Очень часто: свистящее дыхание (>10%), одышка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), кровотечение из носа (>10%), боль в глотке (>10%).

Часто: астма, нарушения со стороны легких, экссудативный плеврит, пневмония.

Нечасто: пневмонит.

Частота неизвестна: (постмаркетинговые данные): интерстициальное заболевание легких, включая инфильтраты легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневномия, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, одышка в положении лежа, пневмонит, одышка при физической нагрузке, икота, острый респираторный дистесс-синдром, респираторный дистресс-синдром, пониженная сатурация кислородом, дыхание Чейна- Стокса.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: боль в животе (16%), диарея (43%), отек губ (>10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%).

Часто: сухость во рту, геморрой.

Нечасто: панкреатит.

Частота неизвестна: гастрит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярные повреждения.

Редко: желтуха.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (>10%), алопеция (>10%), ладонно-подошвенная дизестезия (>10%), изменения роста ногтей (>10%), поражение ногтей.

Часто: акне, сухость кожи, подкожное кровоизлияние, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит.

Нечасто: крапивница.

Частота неизвестна: ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса- Джонсона.

Костно-мышечная система (нарушения со стороны опорно-двигательной системы, соединительной и костной ткани)

Очень часто: артралгия (27%), мышечная скованность (>10%), миалгия (27%).

Часто: артрит, боли в спине, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях, костно-мышечные боли.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: заболевание почек.

Частота неизвестна: мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: мастит, масталгия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Очень часто: астения (45%), боль в груди (11%), озноб (15%), слабость (35%), гриппоподобный синдром (12%), инфузионные реакции (40%), боли (12%), лихорадка (12%), периферический отек (>10%), воспаление слизистых оболочек (>10%).

Часто: недомогание, отек.

Иммуногенность

При неоадъювантном-адъювантном применении у 7,1 % пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу (вне зависимости от исходных показателей антител к трастузумабу). Клиническое значение этих антител не известно. Однако эти антитела к трастузумабу не оказали явного негативного воздействия на фармакокинетику и эффективность (определенные по полному морфологическому ответу (cPR)) или безопасность (определенную по частоте инфузионных реакций) трастузумаба.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие

Формального изучения взаимодействия препарата трастузумаба с другими лекарственными средствами на людях не проводилось. Трастузумаб вводился в терапевтических дозах в сочетании с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетика ни этих лекарственных средств, ни препарата трастузумаба не изменялась.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидрокси-паклитаксела (РОН) и доксорубицинола (DOL)) в присутствии трастузумаба не изменялись. В то же время трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина [7-деокси-13-дигидро-доксорубицинона (D7D)]. Биологическая активность D7D и клинический эффект от повышения этого метаболита не выяснены. В присутствии паклитаксела и доксорубицина никаких изменений концентрации трастузумаба не наблюдалось.

Экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина [(напр., 5-фторурацила (5-FU)] при одновременном применении цисплатина или цисплатина с трастузумабом не изменялась. В то же время были отмечены более высокие концентрации и более продолжительный период полураспада самого капецитабина в сочетании с трастузумабом. Данные свидетельствуют также о том, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в сочетании с трастузумабом.

В целях улучшения возможности отслеживания биологических препаратов торговое название препарата Герзума® должно быть четко записано в карте пациента. Замена на другое биологическое лекарственное средство требует согласия врача, назначающего препарат. Сведения в данной инструкции по применению касаются исключительно препарата Герзума®.

Герзума® для многократного применения (бензиловый спирт)

Бензиловый спирт (консервант в поставляемой бактериостатической воде для инъекций) вызывал токсические реакции у новорожденных и детей до 3 лет.

Стерильная вода для инъекций, используемая для восстановления раствора одноразовых флаконов 150 мг не содержит бензилового спирта.

Инфузионные реакции

Во время лечения препаратом трастузумаба наблюдались инфузионные реакции, в отдельных случаях тяжёлые (типичные симптомы: одышка, гипотония, тошнота, высокая температура, бронхоспазм, тахикардия, крапивница, кожная сыпь и другие). Эти нежелательные явления могут появляться как в рамках реакции, обусловленной инфузиями, так и в виде отсроченных реакций. Для снижения риска появления инфузионных реакций может быть назначена премедикация.

Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития инфузионных реакций. Прерывание инфузии может поспособствовать ослаблению подобных симптомов. Инфузия может быть продолжена после их затихания. Данные симптомы могут быть купированы анальгетиками/антипиретиками, такими как петидин или парацетамол, или антигистаминными средствами, такими как дифенгидрамин. Тяжелые реакции успешно поддавались контролю симптоматической терапией, например, кислородом, бета-агонистами и кортикостероидами. В редких случаях данные реакции сопряжены с возможным летальным клиническим исходом. Пациенты с одышкой в состоянии покоя вследствие распространенности онкологического процесса или сопутствующих заболеваний подвержены большему риску фатальных инфузионных реакций. Следовательно, данная категория пациентов не должна получать лечение препаратом трастузумаба.

Клинически инфузионные реакции могут быть отдифференцированы от реакций гиперчувствительности лишь с большим трудом.

Кардиотоксичность

Общие факторы, которые необходимо учитывать

У пациентов, получающих лечение препаратом трастузумаба, существует повышенный риск развития приобретенной сердечной недостаточности функциональных классов II-IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA) либо бессимптомных нарушений функции сердца. Данный факт имел место при проведении монотерапии препаратом трастузумаба или в комбинации с таксанами, после терапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Степень тяжести сердечной недостаточности может варьировать от умеренной до тяжелой и привести к летальному исходу. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском (например, с гипертензией, установленной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцей, у пациентов пожилого возраста).

Не следует применять трастузумаба и антрациклины одновременно при метастатическом раке молочной железы или при адъювантной схеме лечения. При неоадъювантной схеме лечения одновременное применение препарата трастузумаба и антрациклинов должно проводиться с осторожностью и только у пациентов, не получавших ранее химиотерапии. Максимальная кумулятивная доза в случае низкодозовой терапии антрациклинами не должна превышать 180 мг/м2 (доксорубицин) или 360 мг/м2 (эпирубицин). В том случае, если пациенты получали лечение одновременно низкодозовыми антрациклинами и препаратом трастузумаба по неоадъювантной схеме, в послеоперационном периоде дополнительная цитотоксическая терапия применяться не должна. Клинический опыт применения неоадъювантной-адъювантной схемы лечения ограничен в отношении пациентов старше 65 лет.

Большинство кардиальных симптомов в виде побочных эффектов проявилось в течение первых 18 месяцев, вне зависимости от применяемой схемы лечения. В целом, их частота не возросла по прошествии 3 лет. В большинстве случаев дисфункции левого желудочка улучшение наступило после прерывания терапии препаратом трастузумаба и/или начала лечения заболевания сердца.

Так как период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 28-38 дней, он может циркулировать в сосудистом русле до 27 недель после прекращения лечения. Пациенты, получающие антрациклины после окончания лечения препаратом трастузумаба, также, возможно, находятся в группе риска проявления кардиотоксичности.

Если это возможно, следует избегать назначения антрациклин-содержащей терапии в течение до 27 недель после прекращения лечения препаратом трастузумаба.

До начала лечения препаратом трастузумаба, особенно в случае предшествующего лечения антрациклинами, пациенты подлежат оценке функции сердца, в том числе физическому осмотру и сбору анамнеза, ЭКГ, эхокардиограмме и/или мультигейтированной радионуклидной ангиографии (MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов с дисфункцией сердца должен выполняться в виде оценки исходного состояния сердца, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения, до 24 месяцев после последнего введения препарата трастузумаба. Пациентам, получающим антрациклин-содержащую химиотерапию, рекомендован дальнейший ежегодный мониторинг, до 5 лет с момента последнего введения препарата трастузумаба или дольше, в случае, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Если ФВЛЖ падает на 10 % или более в сравнении с исходным уровнем и ниже 50%, лечение препаратом трастузумаба следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ не позднее, чем приблизительно через 3 недели. Если за время лечения фракция выброса левого желудочка не улучшилась или она продолжает снижаться, либо если развилась клинически значимая сердечная недостаточность, следует незамедлительно отменить трастузумаба, за исключением отдельных случаев, когда польза от его применения превышает связанные с этим риски. Пациенты с бессимптомной дисфункцией сердца подлежат более частой оценке (например, каждые 6-8 недель). Если наблюдается постоянное снижение функции левого желудочка, однако остается бессимптомным, врачу следует рассмотреть возможность прекращения лечения, если клиническая польза от применения препарата трастузумаба не является очевидной.

Безопасность возобновления или продолжения лечения препаратом трастузумаба у пациентов с дисфункцией сердца проспективно изучена не была. Если на фоне терапии препаратом трастузумаба развиваются симптомы сердечной недостаточности, ее лечение следует проводить стандартными препаратами. Следует серьезным образом рассмотреть необходимость прекращения введения препарата трастузумаба у пациентов с клинически значимой сердечной недостаточностью, если только польза для пациента не превышает риски.

Адъювантное и неоадъюбантное лечение

У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось увеличение частоты симптомов кардиологических событий и их бессимптомных форм при введении препарата трастузумаба, которому предшествовала антрациклин-содержащая терапия, в сравнении с не-антрациклиновой схемой лечения, доцетакселом или карбоплатином. Частота была выше при одновременном применении препарата трастузумаба с таксанами, в сравнении с их последовательным применением. Вне зависимости от применяемой схемы лечения, большинство симптомов кардиологических событий было отмечено в первые 18 месяцев.

Факторами риска возникновения кардиологических событий были пожилой возраст (>50 лет), низкий исходный уровень и уменьшение ФВЛЖ (<55%), низкие показатели ФВЛЖ до или после начала лечения паклитакселом, препаратом трастузумаба, и предшествующее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших трастузумаба по завершении адъювантной химиотерапии, риск дисфункции сердца был сопряжен с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, введенной до начала лечения препаратом трастузумаба, и высоким индексом массы тела (ИМТ>25кг/м2).

Реакции со стороны легких

Тяжелые побочные эффекты со стороны легких были зарегистрированы при использовании препарата трастузумаба на постмаркетинговом этапе. Данные события иногда приводили к летальному исходу и могут являться симптомами как инфузионной реакции, так и реакции замедленного типа. Кроме того, были зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких, а также инфильтратов легких, острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, пневмонита, плеврального выпота, респираторного дистресса, острого отека легких и дыхательной недостаточности.

Факторы риска, ассоциированные с интерстициальной болезнью легких, включают предшествующее или одновременное применение противоопухолевой терапии, ассоциированной с интерстициальной болезнью легких, например, терапии таксанами, гемцитабином, винорелбином и лучевой терапии. Пациенты с одышкой в состоянии покоя по причине осложнений вследствие прогрессирования онкологического процесса и сопутствующих заболеваний, могут находиться в группе повышенного риска возникновения легочных событий. Следовательно, таким пациентам не следует назначать препарат трастузумаба.

Беременность и кормление грудью

Трастузумабне следует применять во время беременности, если только возможная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

В постмаркетинговый период у беременных женщин, получающих трастузумаба, были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода (например, гипоплазия почек) и/или функции в сочетании с олигогидрамнионом, некоторые из них были сопряжены с летальной легочной гипоплазией у плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата трастузумаба и в течение, по меньшей мере, 7 месяцев после завершения лечения. Беременные должны быть проинформированы о возможном вреде для плода. Если беременная женщина получает лечение препаратом трастузумаба, рекомендовано тщательное наблюдение.

Неизвестно, может ли трастузумаба нарушить репродуктивную функцию при применении у беременных женщин.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли трастузумаб с молоком человека. Тем не менее, так как человеческий IgG попадает из сыворотки в грудное молоко, а потенциальный вред неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии препаратом трастузумаба.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Соответствующих исследований проведено не было.

Неизвестно, влияет ли трастузумаб на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами, однако, данные о фармакологической активности и имеющиеся на данный момент сообщения о нежелательных явлениях показывают, что это маловероятно.

Пациентам с симптомами инфузиошю реакции следует порекомендовать не управлять автотранспортом или не использовать механизмы до полного исчезновения симптомов.

Дополнительная информация

Несовместимость

Не было отмечено несовместимости препарата Герзума® и пакетов из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.

Не следует применять раствор глюкозы (5%) в связи с агрегацией белка.

Герзуму нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворять в них.

Указания по использованию и приготовлению

Инструкции по приготовлению препарата Герзума® 440 мг для многократного введения.

Подготовка к введению

Должен быть использован соответствующий асептический метод. Флакон препарата Герзума® восстанавливают с помощью 20 мл прилагаемой бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта. В результате получается раствор для многодозового применения, содержащий 21 мг/мл трастузумаба с pH около 6,0. Следует избегать использования других растворителей.

Для приготовления одной дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту можно использовать также воду для инъекций (нет в комплекте). Подобные растворы должны быть использованы незамедлительно, оставшуюся часть вещества утилизируют.

С целью предотвращения выпадения в осадок и, следовательно, уменьшения количества растворенного препарата Герзума®, следует избегать встряхивания и избыточного пенообразования во время восстановления препарата Герзума® и приготовления разведенных растворов для инфузии. Следует избегать также быстрого введения с помощью шприца.

Инструкции по восстановлению

Небольшое образование пены в процессе является нормальным. После восстановления необходимо дать раствору постоять около 5 минут. После растворения во флаконе не должно быть видимых частиц.

Цвет приготовленного раствора - от прозрачного до бледно-желтого.

Инструкции по обращению с однодозовыми и много дозовыми флаконами препарата Герзума®

Разведение восстановленного раствора

Объем восстановленного раствора, необходимого для лечения каждого отдельного пациента, рассчитывается следующим образом:

• на основе начальной дозы 4 мг/кг массы тела трастузумаба или еженедельных доз 2 мг/кг массы тела трастузумаба:

Объем (мл) = масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная доза или 2 мг/кг для поддерживающих доз)

21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)

• на основе начальной дозы 8 мг/кг массы тела трастузумаба или поддерживающих доз, вводимых 1 раз в три недели 6 мг/кг массы тела трастузумаба:

Объем (мл) = масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная доза или 6 мг/кг для поддерживающих доз)

21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)

Необходимое количество восстановленного раствора должно быть извлечено из флакона (150 мг в случае однократного или 440 мг в случае многократного флакона) и добавлено в пакет для инфузии, содержащий 250 мл 0,9% хлорида натрия. Не использовать раствор глюкозы (5%). Пакет мягко вращают для перемешивания раствора, избегая образования пены. Лекарственные средства для парентерального применения перед введением необходимо осматривать на предмет наличия частиц и обесцвечивания.

Раствор для инфузии должен быть использован непосредственно после приготовления. Если раствор был разведен в асептических условиях, он может храниться в течение 24 часов в холодильник при температуре 2-8°С.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор и раствор препарата Герзума для инфузий должны использоваться сразу после приготовления. Препарат не предназначен для хранения после восстановления и растворения, за исключением случаев, когда хранение выполняется при соблюдении контролируемых и валидированных асептических условий. Если восстановленный препарат не использовали сразу же, пользователь отвечал за соблюдение сроков и условий хранения до использования.

Случаев передозировки выявлено не было. Отдельные случаи превышения дозы 10 мг/кг массы тела не изучались.

Симптомы: усиление токсичности, в первую очередь явлений кардиокотоксичности.

Лечение: симптоматическое. Данных об эффективности гемодиализа не существует.

По 440 мг трастузумаба во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком типа «flip-off».

По 20 мл растворителя во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком типа «flip-off».

По 1 флакону с препаратом и по 1 флакону с растворителем вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Срок годности восстановленного концентрата (растворитель – бактериостатическая вода для инъекций) – 28 дней при температуре хранения от 2 °С до 8 °С.

Срок годности восстановленного и разбавленного раствора – 48 часов при температуре хранения не выше 30 °С.

По рецепту.

СЕЛЛТРИОН, Инк., 20, Академи-ро 51 бон-гил, Енсу-гу, Инчхон, Республика Корея.

Держатель регистрационного удостоверения

Селлтрион Хэлскеа Ко., Лтд., 19 Академи-ро 51бон-гил, Ёнсу-гу, Инчхон, Республика Корея.

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей, претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей; ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41, 

e-mail: egis@egis.kz