Вориол (200 мг)

МНН: Вориконазол
Производитель: МСН Лабораториез Прайвэт Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Voriconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121694
Период регистрации: 07.10.2015 - 07.10.2020

Инструкция

Торговое название

Вориол

Международное непатентованное название

Вориконазол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 200 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – вориконазола 50.00 мг или 200.00 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Лактохем), крахмал прежелатинизированный (Крахмал 1500), натрия кроскармеллоза (Aсдисоль), повидон (Пласдон К29/32), магния стеарат,

состав оболочки: Опадри белый YS-1-7027: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин.

Описание

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "50" на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой стороне (для дозировки 50 мг).

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "200" на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой стороне (для дозировки 200 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Вориконазол.

Код АТХ J02АС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При пероральном применении ударных доз концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1 – 2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости.

Вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного внутривенного и перорального применения меченного вориконазола примерно 80% и 83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и внутривенного применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыве-дения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Пациенты детского возраста

Действие вориконазола у большинства больных подростков было сравнимо с действием вориконазола у взрослых, получающих такие же схемы приема лекарства. Однако сниженное действие вориконазола наблюдалось у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела, по сравнению со взрослыми. Возможно, у этих субъектов путь метаболизма вориконазола более сходен с путем метаболизма у детей, чем у взрослых. На основе популяционного фармакокинетического анализа 12-14-летние подростки с массой тела менее 50 кг должны принимать детские дозы препарата.

Почечная недостаточность

В исследовании с однократной пероральной дозой (200 мг) субъекты с нормальной почечной функцией и с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин), показано, что на фармакокинетику вориконазола почечная недостаточность повлияла незначительно.

Связывание вориконазола с белками плазмы крови было сопоставимо у пациентов с разной степенью нарушения функции почек.

Печеночная недостаточность

После приема однократной пероральной дозы вориконазола (200 мг) у субъектов с циррозом печени от легкой до средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC был на 233% выше по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. На связь вориконазола с белками плазмы не повлияла печеночная недостаточность.

При длительном применении вориконазола AUCt, был одинаков у субъектов со средней степенью тяжести цирроза печени (Класс В по Чайлд-Пью) принимающих вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг дважды в день и у субъектов с нормальной функцией печени, которые получали вориконазол по 200 мг дважды в день. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой степенью цирроза печени (Класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Фармакодинамика

Вориол – это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия Вориола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Вориол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность Вориола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Вориола от 0,05 до 2 мкг/мл.

Выявлена активность Вориола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Показания к применению

Вориконазол применяется у взрослых и детей старше 12 лет.

- лечение инвазивного аспергиллеза

- лечение кандидемии у пациентов без нейтропении

- лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C.krusei)

- лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium

Вориол следует применять, главным образом, у пациентов с прогрессирующими и потенциально жизнеугрожающими инфекциями.

Способ применения и дозы

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Вориол следует принимать внутрь по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Вориол назначается взрослым и подросткам в возрасте старше 12 лет.

Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

 

Внутривенно

Внутрь

Пациенты с массой тела 40 кг и более

Пациенты с массой тела менее 40 кг*

Насыщающая доза – все показания (первые 24 часа)

6 мг/кг каждые 12 часов

400 мг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

Поддерживающая

доза (после первых 24 часов)

4 мг/кг каждые 12 часов

200 мг каждые 12 часов

100 мг каждые 12 часов

*Относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше.

Коррекция дозы

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 часов внутрь.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 часов внутрь (или 100 мг каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг перорально каждые 12 часов (со 100 до 200 мг перорально каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе.

Подростки от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг

Рекомендуемый режим дозирования следующий:

 

внутривенно

перорально

Насыщающая доза

(первые 24 часа)

9 мг/кг каждые 12 часов

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

(через 24 часа после начала лечения)

8 мг/кг 2 раза в сутки

9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)

Примечание. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 лет не были установлены.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата. Возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в 2 раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Коррекция дозы

При недостаточном ответе пациента на лечение доза может быть увеличена с шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы 350 мг. При непереносимости пациентами лечения дозу следует уменьшать с шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы 350 мг.

Длительность лечения

Лечение должно быть максимально коротким с учетом клинического ответа пациентов и результатов микологического исследования.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Вориола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Вориола для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы.

Применение у больных с нарушением функции печени

У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу Вориола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Вориол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Данные по безопасности Вориола пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или общий билирубин > 5 раз выше верхней границы нормы) представлены в ограниченном объеме.

Применение Вориола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей младше 12-ти лет

Безопасность и эффективность Вориола у детей младше 12 лет не установлена.

Побочные действия

Очень часто

- нарушения зрения (включая измененное/усиленное зрительное

восприятие, расплывчатое зрение, изменение цветового восприятия,

фотофобия)

- лихорадка

- острый респираторный дистресс-синдром (включая одышку, в том числе при напряжении)

- кожная сыпь

- тошнота, рвота, диарея, боль в животе

- головная боль

- периферические отеки

- повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную

фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин

Часто

- синусит

- миелосупрессия, агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), тромбоцитопения (включая имvунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, геморрагическая сыпь, панцитопения

- головокружение, обморок, тремор, судороги, парестезии, гипертония (включая регидность затылочных мышц)

- гипокалиемия

- гипогликемия

- галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, тревога,

страх

- отек легких

- снижение артериального давления (АД)

- аритмия

- суправентрикулярная тахикардия, брадикардия

- тромбофлебит, флебит

- дыхательная недостаточность

- хейлит, гастроэнтерит

- зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности,

алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица (включая периорбитальную отечность, отек губ)

- боль в спине

- озноб, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром

- желтуха (включая холестатическую), гепатит включая медикаментозные поражения печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения и гепатотоксичность

- острая почечная недостаточность, гематурия, повышение креатинина

Нечасто

- лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения

- аллергические реакции, анафилактоидные реакции, гиперчувствительность

- недостаточность коры надпочечников

- гиперхолестеринемия

- гипонатриемия

- атаксия, отек головного мозга, вертиго, гипестезия, нистагм, обморок, энцефалопатия, нейролептические экстрапирамидные расстройства (включая акатизию и паркинсонизм)

- нарушение вкусового восприятия

- блефарит, расстройства зрительного нерва (неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва), склерит, диплопия, окулогирный кризис

- тугоухость

- предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия,

наджелудочковая/желудочковая тахикардия (включая мерцание желудочков), удлинение интервала QT, обморок

- дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек горла, припухлость языка, перитонит, диспепсия, запор, дисгевзия

- холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность

- экзема, псориаз, аллергический дерматит, фоточувствительность, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротический отек, лекарственная гиперчувствительность

- артрит

- флебит

- тромбофлебит, лимфангит

- повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия

- повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит

Редко

- гипертиреоз, гипотиреоз

- синдром Гийенна-Барре, экстрапирамидный синдром

- бессонница, энцефалопатия

- периферическая нейропатия

- кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, движение глазных яблок, нистагм, помутнение роговицы

- снижение слуха, звон в ушах

- актинический кератоз,

- полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт»

- гипертония

- дисгевзия

- лимфангиит

- псевдомембранозный колит

- повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную

фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, холестаз

- почечный тубулярный некроз

- печеночная энцефалопатия, кома

- токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, дискоидная красная волчанка, псевдопорфирия

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Неизвестно

- плоскоклеточный рак кожи

- кожная красная волчанка, появление веснушек, лентиго

- периостит

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

- совместное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc, и в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт»

- совместное применение с рифабутином, рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут существенно уменьшить концентрации вориконазола в плазме крови

- совместное применение с высокими дозами эфавиренза (400 мг и более 1 раз/сут), поскольку эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых испытуемых

- совместное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более два раза в сутки), поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых испытуемых

- совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющимися субстратами цитохрома CYP3A4, поскольку увеличение концентраций этих веществ в плазме крови может привести к эрготизму

- совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличивать концентрации сиролимуса в плазме крови

- совместное применение с препаратами зверобоя

- беременность и период лактации

- детский возраст до 12 лет

Лекарственные взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику Вориола

Вориол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций Вориола в плазме.

Уровни Вориола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами:

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUC Вориола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение Вориола и рифампицина противопоказано.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации Вориола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение Вориола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: циметидин, ранитидин, антибиотики группы макролидов (эритромицин и азитромицин).

Действие Вориола на другие препараты

Вориол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим Вориол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Взаимодействие с Вориолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, Вориол повышает Cmax и AUC циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. При назначении Вориола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксич-ностью. После отмены Вориола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): Вориол повышает Cmax и AUC (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Вориола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксич-ностью. После отмены Вориола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Метадон (субстрат CYP3A4): повторный прием Вориола внутрь (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) повышал Cmax и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% (90% ДИ: 22%, 40%) и 47% (90% ДИ: 38%, 57%), соответственно, у лиц, получающих поддерживающую дозу метадона (30-100 мг однократно в сутки).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4): одновременное применение Вориола и альфетанила повышало AUC однократно введенного альфетанила в 6 раз. При одновременном назначении с Вориолом необходимо решить вопрос о снижении дозы альфетанила и других опиатов короткого действия со сходным с альфетанилом строением и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанил).

Фентанил (субстрат CYP3A4): одновременное применение Вориола (400 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг каждые 12 часов на 2-й день) с внутривенным фентанилом (5 µг/кг) приводило к повышению средней AUC0-∞ фентанила в 1.4 раза (в пределах 1.12-1.60 раз). При одновременном назначении Вориола и фентанила рекомендуется расширенный и частый контроль пациентов на предмет подавления дыхательной функции и других побочных эффектов, связанных с фентанилом, при необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон (субстрат CYP3A4): одновременное назначение нескольких доз Вориола внутрь (400 мг каждые 12 часов на 1 день с последующими пятью приемами 200 мг каждые 12 часов на 2-4 дни) с однократным приемом 10 мг орального оксикодона на 3 день приводило к повышению средней Cmax и AUC0–∞ оксикодона в 1.7 раз (в пределах 1.4- 2.2 раз) и в 3.6 раза (в пределах 2.7- 5.6 раза), соответственно. Средний период полувыведения оксикодона также повышался в 2 раза (в пределах 1.4-2.5 раза). Снижение дозы оксикодона может потребоваться при терапии Вориолом во избежание побочных эффектов, связанных с опиоидами. Рекомендуется расширенный и частый контроль на предмет побочных эффектов, связанных с оксикодоном и другими опиатами длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4.

Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение Вориола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и Вориола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вориол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают Вориол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вориол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Статины (субстраты CYP3A4): Вориол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим Вориол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, Вориол ингибирует метаболизм мидазолама (микросомы печени человека). В связи с этим Вориол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта.

При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вориол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Вориол повышал Cmax и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно. Вориол повышал Cmax и AUC диклофенака (50 мг однократно) на 114% и 78%, соответственно.

Рекомендуется частый контроль на побочные явления и токсичность, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Одновременное применение Вориола со следующими препаратами противопоказано: одновременное применение Вориола с субстратами CYP3A4: терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

Сиролимус (субстрат CYP3A4): Вориол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 % соответственно. Одновременное применение Вориола и сиролимуса противопоказано.

Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): Вориол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с Вориолом противопоказано.

При одновременном применении Вориола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется.

Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вориол повышает Cmax и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вориол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина (0,25 мг один раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вориол не оказывает влияния на Cmax и AUC микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]): стандартные дозы Вориола и стандартные дозы эфавиренза не должны назначаться одновременно. У здоровых лиц эфавиренз (400 мг орально однократно в сутки) снижал стабильные Cmax и AUC Вориола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориол в стабильном состоянии (400 мг орально каждые 12 часов 1 день, затем 200 мг орально каждые 12 часов в течение 8 дней) снижал стабильные Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно у тех же лиц.

Прием Вориола в дозе 300 мг дважды в сутки в сочетании с низкой дозой эфавиренза (300 мг однократно в сутки) не приводил к достаточному воздействию Вориола.

Использование стандартных доз вориконазола с дозами эфавиренза 400 мг или выше 1 раз в день противопоказано. После одновременного назначения Вориола 400 мг дважды в сутки с эфавирензом 300 мг орально однократно в сутки у здоровых лиц AUC Вориола снижалась на 7 % и Cmax повышалась на 23 %, по сравнению с монотерапией Вориолом 200 мг дважды в сутки. AUC эфавиренза повышалась на 17 % и Cmax была эквивалентна при сравнении с монотерапией эфавирензом 600 мг однократно в сутки. Эти различия не считаются клинически значимыми.

При одновременном назначении Вориола с эфавирензом поддерживающая доза Вориола должна быть повышена до 400 мг дважды в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена на 50%, например, до 300 мг однократно в сутки. При прекращении лечения Вориолом необходимо вернуться к исходной дозе эфавиренза.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения Вориола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC Вориола на 49% и 69% соответственно. Вориол (400 мг два раза в сутки) повышает Cmax и AUCτ фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с Вориолом рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с Вориолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmaxи AUCτ Вориола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Cmax и AUCτ Вориола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении Вориола по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении Вориола в дозе 400 мг два раза в сутки Cmax и AUCτ, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии Вориола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUCτ рифабутина на 195% и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Вориолом. В этом случае поддерживающую дозу Вориола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 мг до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и Вориолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Cmaxи AUCτ Вориола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы Вориола не рекомендуется. Вориол повышает Cmax и AUCτ омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении Вориола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Взаимодействия вориконазола и флуконазола не установлены. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с Вориолом, если вориконазол используется постепенно после флуконазола.

Оральные контрацептивы (субстраты CYP3A4): одновременное назначение Вориола и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола однократно в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36% и 61% соответственно) и норэтистерона (15% и 53% соответственно). Cmax и AUC Вориола повыша-лась на 14% и 46% соответственно. Другие дозы оральных контрацептивов, нежели 1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола, не изучены. Так как соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается аналогичным при взаимодействии с Вориолом, их контрацептивная активность возможно не меняется. Рекомендуется контроль побочных явлений, связанных с оральными контрацептивами при одновременном назначении.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ Вориола. Препарат существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Вориол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм Вориола. В случае одновременного применения Вориола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (субстраты, ингибиторы CYP3A4 или CYP450): метаболизм Вориола может ингибироваться делавирдином. Метаболизм Вориола может индуцироваться невипарином. Вориол может также ингибировать метаболизм НИОТ. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет токсичности препаратов при одновременном назначении Вориола и НИОТ.

Особые указания

Гиперчувствительность

Вориол с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувстви-тельностью к другим азольным препаратам.

Сердечно-сосудистые нарушения

Применение Вориола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями аритмий, мерцания-трепетания желудочков, у пациентов, получающих терапию Вориолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями Вориол должен назначаться с осторожностью:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

- кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

- существующие аритмии с клиническими симптомами;

- одновременное применение лекарственных средств с установленной способностью удлинять интервал QT. При необходимости и до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Гепатотоксичность

При лечении Вориолом наблюдаются нечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными основными заболеваниями (главным образом, злокачественными заболеваниями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени

Во время лечения Вориолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с Вориолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелых больных, получающих Вориол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности.

Мониторирование функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина.

Нежелательные явления со стороны зрения

Имеются сведения о побочных явлениях со стороны зрения, включая неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва. Эти явления возникали, прежде всего, у пациентов с тяжелыми заболеваниями с подлежащими состояниями и/или одновременно назначенными препаратами, которые могут вызвать или участвовать в возникновении этих явлений.

Контроль функции поджелудочной железы

У взрослых и детей с наличием факторов риска по развитию острого панкреатита (например, недавно полученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на фоне лечения Вориолом необходим контроль на предмет развития панкреатита.

Нежелательные явления со стороны кожи

У пациентов на фоне лечения Вориолом редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При развитии у пациента эксфолиативной кожной реакции лечение Вориолом должно быть прекращено. Кроме того, лечение Вориолом было связано с кожными реакциями фоточувствительности. Рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия солнечных лучей на фоне терапии Вориолом.

При возникновении фототоксических реакций следует обратиться за консультацией к различным специалистам и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены.

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска на фоне длительной терапии наблюдалось развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы. Если у пациента развиваются кожные повреждения, характерные для плоскоклеточного рака или меланомы, необходимо решение вопроса об отмене препарата.

Реакции фоточувствительности чаще наблюдаются в педиатрической практике.

Длительное лечение

При длительном лечении Вориолом сообщалось о развитии тяжелых нежелательных явлений, поэтому врачам следует учитывать необходимость ограничения продолжительного применения препарата.

Нежелательные явления со стороны скелета

Сообщалось о периостите у пациентов с трансплантатами во время долгосрочной терапии Вориолом. Если у больного возникла скелетная боль и результаты рентгенологического обследования схожи с периоститом необходимо прервать прием вориконазола.

Совместный прием с другими препаратами

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина): совместный прием вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как вориконазол по ожиданиям значительно повышает концентрации эверолимуса. В данный момент недостаточно данных, для вынесения рекомендаций по дозированию в данной ситуации.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): совместное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению Cmax и AUCt вориконазола у здоровых субъектов. Какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению этого эффекта, не было установлено. Мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных явлений рекомендуется осуществлять, если вориконазол используется после флуконазола.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4): когда вориконазол принимается вместе с эфавирензой следует повысить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450): рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина, когда фенитоин принимается вместе с вориконазолом. Совместное использование вориконазола и фенитоина нужно избегать, если только польза не превышает риск.

Ритонавир (сильный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): нужно избегать совместного приема вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг дважды в день) только, если оценка пользы-риска оправдывает использование вориконазола.

Метадон (субстрат CYP3A4): повышенные концентрации метадона в плазме связаны с токсичностью, включая продление интервала QT. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанный с метадоном во время совместного применения. Может быть необходимо снижение дозы метадона.

Краткодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): следует рассмотреть снижение дозы алфентанила, фентанила и других краткодействующих опиатов схожих по структуре с алфентанилом и метаболизируемых с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) при совместном приеме с вориконазолом, так как период полувыведения алфентанила продлен в 4 раза при совместном приеме алфентанила с вориконазолом и совместное использование вориконазола с фентанилом привело к повышению средних значений AUC0-∞ фентанила 1.4 раза. Может быть необходим частый мониторинг нежелательных явлений, связанных с опиатами (включая длительный период обследования дыхательной системы).

Долгодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): следует рассмотреть снижение дозы оксикодона и других долгодействующих опиатов метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например, гидрокодон) при совместном приеме с вориконазолом. Частый мониторинг нежелательных явлений связанных с опиатами может быть необходим.

Таблетки Вориола содержат лактозу и не должны назначаться пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Применение у детей

Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлена. Вориол показан у детей в возрасте 12 лет и старше. Как у детей, так и у взрослых, должны контролироваться функции печени.

У детей с 12 лет может быть ограничена оральная биодоступность вориконазола при наличии нарушенного всасывания и очень низкой массы тела по возрасту.

Беременность

Достоверной информации о применении Вориола у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Если этот препарат используется во время беременности, пациенты должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Вориол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных действий.

Лечение: антидот не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия. Возможное проведение промывания желудка.

Вориол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сульфобутило-вый эфир бета-циклодекстрина (SBECD) также диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению Вориола и SBECD из организма.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 200 мг.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 3 контурной упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

MSN Laboratories Private Limited

Plot No 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram,

Medak District - 502 325. A. P., Индия.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

MSN Laboratories Private Limited, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Казахстан, г. Алматы, ул. Джангильдина, 31, оф. 205, тел. +7 747 8163142

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Казахстан, г. Алматы, ул. Джангильдина, 31, оф. 205

Тел. 8 701 880 1967, 8 777 081 9393, e-mail: ms.ascarova@mail.ru

Прикрепленные файлы

681717341477976396_ru.doc 161 кб
275343131477977600_kz.doc 183.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники